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ResumenEn los últimos años las gestaciones posibilitadas por técnicas de reproducción asistida han

aumentado considerablemente. Con el aumento de parejas que se benefician de estas técnicashan surgido dudas acerca del efecto que podrían tener en la salud infantil y se han realizado di-versos estudios para evaluar su seguridad y las posibles consecuencias a corto y largo plazo enlos niños nacidos tras estos tratamientos. Con el aumento del desarrollo y la aplicación de estosprocedimientos, el pediatra de Atención Primaria debe estar familiarizado con la terminología,indicaciones y técnicas que se realizan para facilitar la concepción, así como con los posiblesriesgos y el impacto de las mismas en la salud pediátrica. En este artículo se revisarán en pro-fundidad todos estos aspectos.

Palabras clave: Reproducción asistida. Fecundación in vitro. Malformaciones congénitas.Prematuridad. Gestación múltiple.

Assisted reproductive techniques and child health

AbstractIn recent years pregnancies due assisted reproductive techniques have increased signifi-

cantly. With the increase in couples who benefit from these techniques, there have been doubtsabout the effect they may have on children’s health and several studies have been made to eva-luate its safety and possible short-and long-term outcomes in children born after these treat-ments. With the increasing development and application of these procedures, the primary carepediatrician should be accostumed with the terminology, indications and techniques being ma-de to facilitate the pregnancy and the potential risks and their impact on pediatric’s health. Inthis article we reviewed in detail all these aspects.

Key words: Assisted reproductive techniques. In vitro fertilization. Congenital Abnormali-ties. Prematurity. Multiple Pregnancy.

Reproducción asistida y salud infantil R. Ortiz Movillaa, B. Acevedo Martínb

aServicio de Pediatría. Hospital Universitario de Getafe. Getafe, Madrid. España. bClínica FIVMadrid. Madrid. España.

Roberto Ortiz Movilla, [email protected] autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

IntroducciónDesde que en 1978 naciera en el Rei-

no Unido el primer niño concebido por

fecundación in vitro (FIV), las técnicasde reproducción asistida (TRA) posibili-tan el nacimiento de unos 100 000 ni-

Revisiones

Fecha de publicación en Internet: 12 de noviembre de 2010

651Revista Pediatría de Atención Primaria • Vol. XII. N.º 48. Octubre/diciembre 2010

Rev Pediatr Aten Primaria. 2010;12:651-71



Ortiz Movilla R, y cols. Reproducción asistida y salud infantil

ños al año en todo el mundo. Se estimaque entre un 1% y un 4% de los niñosnacidos anualmente en Estados Unidosy Europa son resultado de aplicar estostratamientos1,2. En España, donde el pri-mer nacimiento tras FIV tuvo lugar en1984, el impacto de las TRA ha llevadoa nuestro país a convertirse en el tercerode Europa con más procedimientos deeste tipo, por detrás de Alemania yFrancia. Con el extraordinario avance deestos tratamientos han surgido dudas encuanto al impacto de las TRA en la saludinfantil, no solo por el incremento de lastasas de gestaciones múltiples y de pre-maturidad que la aplicación de estastécnicas conlleva, sino porque se hangenerado incertidumbres acerca de po-sibles alteraciones genéticas, en el neu-rodesarrollo y en el pronóstico a largoplazo de los niños nacidos tras la aplica-ción de estos procedimientos3. No es in-frecuente que en nuestra práctica diarianos encontremos con pacientes nacidostras TRA, o que sean los futuros padreslos que nos consulten sobre el impactode estos tratamientos en la salud de suhijo, por lo que los pediatras debemosestar familiarizados con la terminología,indicaciones y técnicas que se realizanpara facilitar la gestación, así como consu influencia en la salud infantil a corto ylargo plazo.

Estudio de la pareja estéril. Causas de infertilidad. Definiciones

La esterilidad se define como la inca-pacidad de uno o ambos miembros de lapareja para la concepción natural en unplazo razonable. En general, la especiehumana posee una baja tasa de fecundi-dad, no superior al 30% mensual enuna pareja menor de 30 años. Se asumeque del total de la población en edadfértil, un 80% logrará la gestación en elplazo de los primeros 12 meses, y cercade un 85% en 18 meses. Por ello, y engeneral, se puede afirmar que la imposi-bilidad de concebir tras un año de rela-ciones sexuales sin protección debe sermotivo para iniciar un estudio4,5. Este es-tudio está siendo continuamente some-tido a revisión, ya que los avances quese producen en este tema han puesto enevidencia muchos de los procedimientosdiagnósticos clásicamente utilizados. Noes infrecuente que durante el mismo sedescubran otras patologías de las que laesterilidad es sólo una de sus manifesta-ciones clínicas (endocrinopatías, malfor-maciones del aparato genital, tumores,endometriosis, cromosomopatías...). Entérminos generales, una vez confirmadala existencia de ovulación, la buena per-meabilidad tubárica, y la presencia deuna proporción suficiente de esperma-tozoides morfológica y funcionalmente




normales, se podrá clasificar el problemade la pareja estudiada como esterilidadprimaria (mujeres que nunca han tenidouna gestación) o esterilidad secundaria,reservándose los términos de infertili-dad (incapacidad para lograr un reciénnacido viable tras haber logrado al me-nos dos embarazos consecutivos) o sub-fertilidad (incapacidad de conseguir unagestación espontánea en un periodo detiempo superior al de la media de la po-blación), como conceptos más amplios,menos restrictivos y más abiertos que elde esterilidad4. Además, se estableceráun diagnóstico etiológico de la esterili-dad, que puede tener múltiples oríge-nes, desde alteraciones anatómicas has-ta endocrinológicas pasando por otrosproblemas más complejos (inmunitarios,moleculares...). Por otro lado, y dejandode lado la posible existencia de algúnproblema anatómico o funcional, se sa-be que, en la mujer, la edad condicionade forma evidente su capacidad de re-producción, observándose claramenteuna disminución de esta a partir de los35 años, que se acentúa más a partir delos 40 años. A esas edades, tanto la cali-dad ovocitaria como la capacidad delútero para llevar un embarazo a términose ven afectadas4,5. En la actualidad exis-ten diferentes condicionantes sociales,culturales y laborales que han propicia-

do un acceso más tardío de la mujer a lamaternidad, causa fundamental del au-mento del número de tratamientos vivi-do en los últimos años.

Definiremos por tanto las técnicas dereproducción asistida como todos aque-llos procedimientos destinados a auxi-liar, transformar o sustituir procesos quede forma natural ocurren espontánea-mente en el aparato genital femeninopor medio de una manipulación médi-ca, para permitir la concepción y el nor-mal desarrollo de la gestación en pare-jas con problemas de fertilidad. Incluyetodas las técnicas que requieran mani-pulación de óvulos o semen fuera delcuerpo humano6. Aunque las TRA fue-ron inicialmente desarrolladas para eltratamiento de enfermedades tubáricas,hoy en día se utilizan para tratar unagran variedad de causas de infertilidad(tabla 1). Una vez que se inicia el trata-miento de la pareja estéril se llevará acabo alguno de los procedimientos quepasamos a describir a continuación.

Técnicas de reproducción asistida. Tipos

Inseminación artificialLa inseminación artificial (IA) se define

como la introducción de espermatozoi-des de manera no natural en el aparato

Factor masculino• Anomalías anatómicas• Disfunción eréctil• Azoospermia• Oligozoospermia• Teratozoospermia• Astenozoospermia

Factor tubáricoFactor uterino

• Anormalidades anatómicas• Mala historia obstétrica• Antes de histerectomía• Adherencias intrauterinas...

Disfunción ovulatoria• Síndrome de ovario poliquístico• Hipogonadismo hipogonadotropo

EndometriosisDisminución de la reserva ováricaAntes de radiación o quimioterapiaEnfermedades transmitidas genéticamente

Tabla 1. Indicaciones de técnicas de reproducción asistida




reproductor femenino con el objetivo delograr una gestación. En un principio,esta técnica se utilizó en situaciones dealteración anatómica del aparato repro-ductor masculino o en casos de disfun-ción eréctil, en los que el varón no eracapaz de eyacular dentro de la vaginade su pareja. Posteriormente se utilizótambién en casos de infertilidad masculi-na –oligozoospermia (recuento total deespermatozoides inferior a 40 millones),astenozoospermia (menos de la mitadde los espermatozoides con movilidad omenos del 25% con buena progresiónrectilínea)–, ya que al concentrar los es-permatozoides se consigue que un ma-

yor número de ellos alcance la periferiadel ovocito. Hoy en día también se utili-za en casos de disfunción ovulatoria fe-menina, cuando existe factor cervical(alteraciones en la funcionalidad del cér-vix, o presencia de anticuerpos anti-es-permatozoides en el moco cervical quepueden ejercer una barrera para el pasode los espermatozoides), o en casos deendometriosis leve cuando aún está in-tacta la anatomía pélvica1,7.

Dependiendo del origen del semen, laIA puede ser homóloga o conyugal ocon semen de donante, en los casos deinfertilidad masculina grave, enferme-dades genéticas en el varón o en muje-

Figura 1. Embrión de cuatro células.




res sin pareja. Aunque en mujeres conovulación normal se podría hacer IA sinnecesidad de tratamiento hormonal queestimule la ovulación, esta estimulaciónovárica mejora francamente las posibili-dades de gestación, ya que permitecontrolar mejor el ciclo, hace que el en-dometrio sea más receptivo y, al habermás óvulos, logra que existan más posi-bilidades de que alguno de ellos sea fe-cundado por algún espermatozoide.Por otro lado, el semen masculino sesomete a un proceso de capacitaciónartificial, que además de eliminar elplasma seminal, que podría producir re-

acciones alérgicas en caso de introducir-se en el útero, realiza una incubación enmedios específicos y en condiciones mi-croambientales perfectas para mejorarla movilidad y poder separar y seleccio-nar los mejores espermatozoides delresto. Tras esta preparación seminal, yuna vez decidido el momento óptimopara realizar la técnica, se introducemediante una cánula fina una pequeñacantidad de semen dentro del útero.

Fecundación in vitroLa fecundación in vitro (FIV) es uno

de los tratamientos de más amplia apli-

Figura 2. Mórula compacta.




cación dentro de las técnicas de repro-ducción asistida y constituye, junto conla microinyección espermática (ICSI),una de las técnicas de uso rutinario en eltratamiento de la infertilidad8. Este pro-cedimiento consiste en la aspiracióntransvaginal de ovocitos para inseminar-se con espermatozoides previamentepreparados, proporcionar condicionesóptimas para la fertilización en el labora-torio, evaluar la división celular de losembriones y transferirlos en el momentooportuno por vía transcervical a la cavi-dad endometrial. Estos ovocitos fecun-dados en laboratorio iniciarán por tanto

la división celular, exactamente igualque lo harían en el interior del tracto ge-nital femenino, transformándose en em-briones, los cuales serán finalmentetransferidos al útero materno. La fertili-zación puede ser confirmada mediantela visualización de dos pronúcleos y doscuerpos polares al día siguiente de lafertilización. Dos días después de esta, elembrión posee de dos a cuatro células(figura 1) alcanzando las ocho el tercerdía. En el estadio de 16 células el em-brión es una masa sólida llamada mórula(figura 2) en la que no se pueden distin-guir las células individualmente. Al quin-

Figura 3. Blastocisto. Obsérvese la masa celular que forma el embrioblasto (flechas continuas) y la capa de células del trofoblasto (flechas discontinuas).




to día se alcaza el estadio de blastocisto(figura 3), que contiene una cavidad re-llena de líquido, una masa de células in-ternas que darán origen al embrión (em-brioblasto) y una capa fina de célulasexternas, denominadas trofoblasto, quedará lugar posteriormente a la placenta.La transferencia embrionaria se realizatípicamente en el estadio de ocho célu-las o de blastocisto, también mediante lainserción de un catéter a través del cér-vix y hasta el útero4,6.

En un principio, la FIV también surgiócomo tratamiento de la infertilidad debi-

da a patología tubárica bilateral, es decir,cuando la mujer tiene las dos trompas deFalopio obstruidas y por tanto es imposi-ble que de forma natural se pongan encontacto óvulos y espermatozoides. Hoyen día tiene otras muchas indicaciones,entre las que se incluyen la esterilidadpor factor masculino (la FIV permite con-centrar los espermatozoides, seleccionar-los y ponerlos en contacto directo con elóvulo), la disfunción ovárica (se seleccio-nan en el laboratorio los embriones conmayor potencial de desarrollo), la endo-metriosis, la presencia de anticuerpos an-

Figura 4. Microinyección espermática.




ti-espermatozoides en la mujer o en elhombre, o los fallos de la inseminaciónartificial (cuando no se consigue gesta-ción tras 4-6 ciclos).

Microinyección espermáticaLa microinyección espermática intra-

citoplasmática (intracitoplasmic sperminjection-ICSI) es una de las técnicasmás novedosas y que mayor repercu-sión han tenido en el tratamiento de lainfertilidad. Aunque se venía investi-gando desde la aparición de las prime-ras técnicas de reproducción asistida, elprimer embarazo conseguido mediante

esta técnica data de 1992. Hoy en díaya se cuentan por miles los niños y ni-ñas nacidas gracias al ICSI. Su incorpo-ración al laboratorio de FIV como méto-do de rutina está avalada tanto por losresultados obtenidos como por las nue-vas perspectivas de tratamiento queofrece a parejas con infertilidad debidaa factor masculino severo y que veíananteriormente limitadas sus posibilida-des de procreación mediante la fecun-dación in vitro convencional1,9.

Básicamente, la técnica consiste en lainyección de un solo espermatozoidedentro del ovocito (figura 4). El razona-




miento para llevar a cabo esta técnicaes que sabemos que de forma natural,para que un óvulo pueda ser fecundadopor un espermatozoide, una gran canti-dad de éstos deben adherirse a la mem-brana que rodea al óvulo (zona pelúci-da). Al unirse a ella, por medio de unosreceptores específicos situados tanto enla zona pelúcida como en la cabeza delespermatozoide, este libera unas sus-tancias que alteran la zona permitiendoque uno de ellos penetre hasta el inte-rior del ovocito. Si no se adhiere sufi-ciente cantidad de espermatozoides,ninguno de ellos podrá fecundar. Estafalta de adhesión podrá deberse, portanto, a la presencia de un número muyescaso de espermatozoides (insuficientepara alterar la zona), a la ausencia dereceptores (hay numerosos espermato-zoides pero no se adhieren a la zona) osencillamente a una incapacidad de fe-cundar por parte de los espermatozoi-des (porque no pueden atravesar las cé-lulas de la granulosa que rodean al óvu-lo y alcanzar la zona pelúcida o porqueuna vez alcanzada esta, son incapacesde atravesarla).

Aunque el desarrollo de esta técnicaestuvo encaminado a poder tratar espe-cíficamente la infertilidad masculina, ac-tualmente también puede aplicarse entodos aquellos casos en los que pueda

haber un fallo de fecundación tras reali-zar una FIV. Las actuales indicacionespara la ICSI incluyen por tanto a aquellospacientes que, debido a una alteraciónen su función testicular o a la obstruc-ción de los conductos excretores, cuen-tan con un bajo número, morfologíaanormal y/o falta de movilidad en los es-permatozoides del eyaculado. Incluso enel caso de que el paciente haya sidodiagnosticado de azoospermia (ausenciaabsoluta de espermatozoides en el eya-culado) o de que todos los espermato-zoides que se encuentren en el semenestén inmóviles, es posible utilizar esper-matozoides obtenidos directamente deltestículo o del epidídimo para realizar lamicroinyección. En ocasiones, cuando nose recuperan espermatozoides madurosdel eyaculado o de la biopsia testicular,se ha recurrido a microinyectar espermá-tides (formas inmaduras) y se han publi-cado embarazos tras su utiliza ción, aun-que con baja tasa de éxito9.

Otras indicaciones serían todos aque-llos casos en los que por la presencia oausencia de determinados factores (co-nocidos o no) que afectan directamenteal proceso de fecundación (como unaalta tasa de anticuerpos anti-esperma-tozoides o la ausencia de receptores enla zona pelúcida o en los mismos esper-matozoides que permitan la adhesión




de estos al ovocito), no es posible lograrembriones en un número adecuadomediante técnicas de FIV convencional.

Donación de óvulos. Donación de semen

Todas las técnicas anteriormente descritas pueden llevarse a cabo con es-permatozoides y óvulos que no perte-nezcan a la pareja con problemas defertilidad. La inseminación artificial consemen de donante es un tratamiento dereproducción asistida que se lleva a ca-bo cuando no se pueden utilizar esper-matozoides de la pareja para conseguirel embarazo. En la actualidad, los avan-ces en el diagnóstico del factor masculi-no, en su tratamiento y sobre todo enlas técnicas de fecundación asistida, co-mo la microinyección espermática intra-citoplasmática hacen que cada vez setenga que recurrir con menos frecuen-cia a la utilización de semen de donan-te. Sin embargo, hay ocasiones en lasque es imposible conseguir espermato-zoides, ni siquiera tras un tratamientomédico del varón o, como se ha comen-tado anteriormente, incluso tras realizaruna biopsia testicular para obtener es-permatozoides. Son casos en los que,de nacimiento, no se generan las célulasque dan lugar a los espermatozoides obien estas funcionan incorrectamente y

no llegan a producir espermatozoides(bloqueo madurativo de la espermato-génesis). En otras ocasiones sí hay al-gún espermatozoide, pero o bien estántodos muertos (necrozoospermia) oninguno de ellos presenta una correctamorfología (teratozoospermia). Existen,por último, pacientes en los que sí hayespermatozoides, e incluso con movili-dad y en mayor o menor cantidad, perotodos ellos, o en gran mayoría, podríantransmitir algún tipo de enfermedad,malformación o alteración genética alfeto en el caso de que se produjera unembarazo (se incluyen en este apartadolas enfermedades de transmisión se-xual, y la incompatibilidad Rh con isoin-munización previa). Ante todas estascircunstancias, así como en aquellas enlas que el número de espermatozoidesmóviles sea muy bajo y no se utilicentécnicas de ICSI, o en algunos casos enlos que a consecuencia de alteracionesen el semen la calidad embrionaria seamuy baja, es posible recurrir a esperma-tozoides de un donante para conseguirel embarazo. Además, nuestra legisla-ción permite la utilización de semen dedonante en mujeres sin pareja masculi-na que solicitan el uso de estos trata-mientos7.

La donación de ovocitos se ha defini-do clásicamente como la técnica de re-




producción asistida en la cual el gametofemenino es aportado por una mujerdistinta a la que recibirá este o el em-brión resultante. Los excelentes resulta-dos de esta técnica han llevado a unageneralización de sus indicaciones. Engeneral, la FIV con donación de óvulosse realiza en aquellos casos en los quesea imposible la obtención de ovocitosen la paciente, como en el caso de unamenopausia o de fallo ovárico precoz,cuando estos ovocitos puedan transmi-tir algún tipo de enfermedad, o comoconsecuencia de una calidad embriona-ria baja tras repetidos intentos de fe-cundación con los propios óvulos de lapaciente sin conseguir gestación. Tam-bién se utilizan en caso de pérdidas ges-tacionales repetidas e inexplicables, oante una mala calidad ovocitaria10.

Diagnóstico genético preimplantacional

La capacidad de biopsiar embriones ylos avances en la genética molecularhan permitido realizar análisis preim-plantacionales de los embriones crea-dos a través de la fertilización in vitroen un proceso denominado diagnósticogenético preimplantacional (DGP). Estatécnica permite reducir el riesgo deconcepción de un niño con una ano-malía genética, siempre y cuando esta

anomalía haya sido identificada y pue-da ser analizada en una única célula.Una de las ventajas principales de estatécnica, sobre el diagnóstico prenatalconvencional, es que permite detectartempranamente los embriones afecta-dos antes de su transferencia, redu-ciendo el riesgo de tener que terminarla gestación posteriormente1,11,12. Aun-que existen varios métodos de biopsiarlos embriones para realizar el DGP, elmás comúnmente usado consiste enanalizar genéticamente una o dos célu-las de un embrión en estadio de ochocélulas. Este análisis genético se realizausando tanto hibridación fluorescentein situ (FISH) como la reacción en ca-dena de la polimerasa (PCR).

Las técnicas de DGP están limitadaspor varios factores que incluyen el cortoespacio de tiempo disponible para larea lización de los análisis antes de quelos embriones puedan ser transferidos,el limitado material genético disponiblepara su amplificación, y los resultadosfalsos positivos y falsos negativos debi-do a mosaicismo genético. Para evitar elriesgo de errores diagnósticos, se reco-mienda la realización de una biopsia devellosidades coriónicas o una amnio-centesis durante la gestación.

Las primeras técnicas de DGP se usa-ron para la selección sexual y para pre-




venir la transmisión de enfermedades li-gadas al cromosoma X en embrionesmasculinos. Hoy en día se realiza elDGP para múltiples anomalías genéti-cas, que incluyen enfermedades heredi-tarias transmitidas por un gen único (re-cesivas como fibrosis quística, beta-ta-lasemia, anemia de células falciformes odominantes como hemofilia o distrofiamiotónica), anomalías cromosómicasestructurales (translocaciones, inversio-nes o deleciones), detección de suscep-tibilidad de enfermedades genéticas depresentación tardía (Huntington, Alz-heimer) y tipificación de HLA para esta-blecer la potencialidad de donación deun embrión en casos de anemia de Fan-coni o leucemia13-19.

Impacto de las técnicas de reproducción asistida en la salud infantil

Desde sus inicios, ha existido una granpreocupación sobre la posibilidad de quelas TRA pudieran tener efectos adversostanto sobre el desarrollo embriofetal co-mo a largo plazo. De hecho, aunque lautilización clínica de las TRA no sobrepa-se las tres décadas, la literatura científicaexistente sobre este tema es amplísima.Además, al revisar esta literatura resultafácil detectar diferentes posicionamien-tos frente a los efectos de la TRA, no so-

lo en los distintos grupos, sino tambiénlas distintas áreas profesionales desde lasque se estudian estos procesos (investi-gación básica, obstetricia, pediatría, re-producción…), lo que en ocasiones llevaa confusión sobre la interpretación de losresultados de diferentes estudios. Estostrabajos, en general, son de corta dura-ción, poco controlados y con tasas de se-guimiento pobres. Faltan estudiosprospectivos de gran tamaño y amplioalcance con casos-controles adecuadosque puedan responder a muchas de lasdudas que nos planteamos en el mo-mento actual.

Todas las gestaciones producidas porTRA tienen que considerarse gesta -ciones de alto riesgo debido a varias ra-zones. En primer lugar, la enfermedadinherente a las parejas que se han reali-zado TRA, que puede llevar a complica-ciones obstétricas, como hipertensiónarterial y diabetes gestacional, y que es-tán relacionadas más con la infertilidadque con la técnica utilizada. Por otro la-do, las mujeres que se realizan TRA tie-nen probabilidad de tener un parto pre-maturo y un niño de bajo peso al nacer.Varias publicaciones han demostradoque la infertilidad por sí misma tambiénestá asociada a una disminución de pe-so de los recién nacidos, incluso cuandolos embarazos son espontáneos. Ade-




más, los problemas médicos relaciona-dos con las gestaciones por TRA pue-den deberse a que estas técnicas y eluso de fármacos inductores de la ovula-ción condicionan embarazos múltiplesque se asocian a más complicacionesobstétricas y neonatales. Mientras quealgunos estudios han detectado un ma-yor número de malformaciones congé-nitas presentes al nacimiento tras TRA,otros estudios no hallan diferencias.También están por resolver las incerti-dumbres generadas en cuanto al pro-nóstico neurológico y las posibles alte-raciones en el neurodesarrollo a largoplazo de los niños nacidos tras estos tra-tamientos.

Gestaciones múltiplesLas gestaciones múltiples espontá -

neas ocurren en 1 de cada 90 embara-zos. La era de las TRA ha incrementadoel número de partos múltiples y, así, laincidencia de gemelos es actualmentede uno por cada 45 partos en los Esta-dos Unidos. En este país, donde lasTRA son responsables de aproximada-mente un 1% de todos los nacimien-tos, se estima que son causa de un18% de los nacimientos múltiples4,20.Aunque la mayoría de estas gestacio-nes son gemelares y dicigóticas, estostratamientos aumentan el riesgo de

partos triples o cuádruples y de gesta-ciones monocigotas.

Las principales complicaciones fetalesy neonatales de estos embarazos múlti-ples son bien conocidas: un mayor índi-ce de mortalidad perinatal, parto pre-término, cesárea, bajo peso al naci-miento, preeclampsia, diabetes gesta-cional, desprendimiento de placenta,placenta previa y hemorragia posparto.En los embarazos multifetales, la dura-ción media del embarazo es menor y seacorta a medida que aumenta el núme-ro de fetos (36 semanas en gemelos, 32en trillizos y 31 en cuatrillizos). Alrede-dor de un 10% de los trillizos nace an-tes de las 28 semanas de embarazo. Porotro lado, la probabilidad de un peso alnacer inferior a 1500 g es 8 y 33 vecesmayor en embarazos gemelares y detrillizos o embarazos múltiples de mayororden21. Las causas de estos nacimien-tos prematuros son múltiples (roturaprematura de membrana o induccióndel parto debido a indicaciones mater-nas y fetales, como la preeclampsia, elsufrimiento fetal, la restricción del creci-miento o la muerte de un feto). La res-tricción del crecimiento y la discordan-cia del peso ocurren fundamentalmentea partir de las 30 semanas de gestación,después de lo cual el crecimiento de losembarazos múltiples disminuye gra-




dualmente comparado con el de losmonofetales. Probablemente, el meca-nismo es la mayor ocupación uterina yla limitación de la perfusión placen -taria21.

Por otro lado, las malformaciones con-génitas ocurren en alrededor del 6% delos embarazos gemelares, riesgo que es2,5 veces mayor en gestaciones monoci-góticas que en dicigóticas. Estas anoma-lías fetales pueden ser anomalías cromo-sómicas, defectos de gen único o defec-tos estructurales precoces. También es-tán aumentadas las anomalías vascularesplacentarias (síndrome de transfusión fe-to-fetal, inserción velamentosa de cor-dón y vasa previa, interrupción del flujosanguíneo del cordón…) que puedenafectar gravemente a uno o ambos ge-melos21.

Cada vez existe una mayor concien-ciación sobre los riesgos de las gestacio-nes múltiples, y actualmente ha dismi-nuido la tasa de embarazos múltiples dealto grado por la mejora en las técnicasy el control de la estimulación ovárica, yla limitación en el número de embrionestrasferidos, evitando transferenciasmúltiples en mujeres con buen pronós-tico (edad menor de 35 años, buena ca-lidad embrionaria, primer ciclo de FIV)22.Incluso, en los últimos años se está abo-gando por la transferencia de un solo

embrión, de gran calidad, en parejas debuen pronóstico. Distintos estudios handemostrado que con este procedimien-to la tasa de gestaciones es similar acuando se transfieren dos embriones,reduciendo drásticamente el número degestaciones múltiples. Además, me-diante la transferencia de un solo em-brión también se evitarían los riesgosderivados de los fenómenos de embrio-rreducción o evanescencia embrionariade las gestaciones múltiples, y que su-ponen un 10% de las gestaciones úni-cas obtenidas por TRA23,24.

Parto pretérmino. Retraso de crecimiento intrauterinoLas TRA aumentan la tasa de naci-

mientos pretérmino y de bajo peso, aunen caso de gestaciones únicas. En Esta-dos Unidos, este aumento se ha estima-do en 2,6 veces superior que en lasconcepciones naturales, con las impor-tantes implicaciones médicas, sociales yde gasto sanitario que este problemaconlleva1-3. Diversos estudios y metaa-nálisis han mostrado que el riesgo deprematuridad se duplica cuando se utili-zan estos tratamientos, y también se in-crementa el riesgo de muy bajo peso ybajo peso para la edad gestacional25-31.La etiología de este fenómeno es incier-ta, aunque se ha tratado de explicar ba-




sándose en la edad materna, la posibleinfluencia de las medicaciones aplicadasen estas técnicas, la diferencia en el ma-nejo obstétrico en este grupo de ma-dres, o incluso una alteración en los ni-veles de proteínas ováricas o uterinascirculantes en las gestaciones produci-das tras TRA.

Ingreso en Unidades de CuidadosIntensivos Pediátricos. MortalidadperinatalLos resultados de los distintos estu-

dios son coincidentes con lo halladopara el retraso de crecimiento intraute-rino y la prematuridad. Así, se ha ob-servado un aumento de ingreso enUnidades de Cuidados Intensivos Pe-diátricos (UCIN) de casi un 30% en lasgestaciones únicas obtenidas porTRA24. Sin embargo, existe una grandiscrepancia de resultados en las gesta-ciones gemelares. Algunos autores noencuentran un incremento de riesgorespecto a las gestaciones gemelaresespontáneas y otros observan hasta eldoble de riesgo, debido al aumento delas tasas de prematuridad en las mis-mas31. Con respecto a la mortalidad pe-rinatal, algunos estudios sugieren quepuede existir hasta un 70% de incre-mento de riesgo de mortalidad perina-tal en las gestaciones únicas obtenidas

por FIV24. Los resultados de mortalidaden embarazos gemelares tras TRA sonsimilares cuando se comparan con ges-taciones gemelares espontáneas31.

Malformaciones congénitas. Cromosomopatías. Enfermedades genéticasAunque los estudios iniciales no mos-

traron un incremento en el riesgo demalformaciones congénitas en los niñosnacidos tras FIV, otros trabajos más re-cientes ponen en duda esta afirma-ción32-34. Tanto la edad avanzada de al-gún miembro de la pareja como la cau-sa subyacente de la infertilidad jueganun papel importante en el riesgo demalformaciones mayores. Sin embargo,la mayoría de los estudios publicadossobre el tema son observacionales, ycon una muestra de tamaño insuficienteque no permite evaluar con fiabilidadposibles diferencias en la aparición deanomalías congénitas de muy baja pre-valencia en la población general35.

Recientemente, se ha estimado queharía falta un estudio colaborativo inter-nacional con un tamaño muestral deembarazos post-TRA entre 10 000 y84 000 o más para poder responder concerteza absoluta a esta cuestión36. Porotro lado, es difícil la comparación entrediversos estudios, en tanto que todos los




centros no realizan el mismo protocolode despistaje de anomalías congénitas nitienen el mismo registro de malforma-ciones congénitas. Es más, tampoco hayacuerdo unánime para su clasificación.También tenemos que estar seguros deque los embarazos post-TRA no recibenuna mayor atención y vigilancia pre ypostnatal en comparación con los em-barazos naturales. Si así fuera, estaría-mos introduciendo un sesgo importanteque dificultaría enormemente la correctainterpretación de los resultados, al so-brestimar el riesgo en el grupo de lasTRA. Con todas estas premisas, existendistintos estudios que han observado unmodesto aumento de malformacionescongénitas en los niños nacidos trasTRA. Así, un trabajo australiano queanalizó 1138 recién nacidos por FIV-ICSIfrente a 4000 concepciones naturales,demostró un aumento de la incidenciade malformaciones congénitas diagnos-ticadas antes del primer año de vida enrecién nacidos productos de FIV o ICSI(8,6% y 9% respectivamente) frente aun 4,2% en niños nacidos tras gestacio-nes espontáneas32. Este incremento hasido confirmado en un reciente metaa-nálisis de 25 estudios que ha sugeridoque hay de un 30% a un 40% de incre-mento en el riesgo de defectos congéni-tos asociados con estas técnicas33. Por

otro lado, un extenso trabajo sueco quecomparó las malformaciones congénitasde 9175 niños nacidos tras FIV-ICSI des-de 1982 a 1997 frente a un grupo con-trol de 1 690 577 niños concebidos es-pontáneamente en el mismo periodomostró que la FIV estaba relacionadacon casi tres veces más defectos en eltubo neural, atresia esofágica, de intesti-no delgado o anal, onfalocele o hipos-padias34.

Desde el punto de vista genético, hayevidencia de un incremento de anoma -lías cromosómicas en los embarazos queocurren tras ICSI al compararlo con lapoblación general neonatal37,38. Se hadescrito un incremento en la aneuploidíadel cromosoma sexual de novo y ano-malías estructurales autosómicas. Estoshallazgos probablemente reflejan la ma-yor incidencia de alteraciones cromo -sómicas en los padres con ICSI. Se es -tima que un 3%-15% de los varones con muy bajo recuento espermático oazoospérmicos tienen microdelecionesen el cromosoma Y, y pueden transmitirestas anomalías39. Por otro lado, los sín-dromes con alteración del imprintinggenómico (Wiedemann-Beckwith, An-gelman, Silver-Rusell, Albrigth, PraderWilli), que son muy infrecuentes en lapoblación general, tienen una mayorprevalencia en los recién nacidos tras




FIV40. El imprinting genómico hace refe-rencia a la expresión diferente de un gensegún se herede del padre o de la ma-dre. Estos genes presentan una diferen-cia funcional tras sufrir un “marcaje” di-ferente durante la gametogénesis. Este“marcaje” condicionaría que los genesimplicados no llegaran a expresarse ypermanecieran inactivos41. El aumentode frecuencia de estas raras enfermeda-des se relaciona por tanto con modifica-ciones epigenéticas, tanto en la metila-ción del ADN como en el imprinting,procesos que tienen lugar en el periodode preimplantación, cuando se está rea-lizando la FIV o la ICSI. Por ello, ademásde un mayor riesgo de padecer estossíndromes, cabría también la posibilidadde que se observara un aumento en eldesarrollo posterior de cánceres porinactivación de genes supresores delcrecimiento tumoral. Aunque esta posi-bilidad es muy plausible, se debe estu-diar en profundidad antes de estableceruna conclusión final.

Pronóstico neurológicoEn los últimos años, otros se han ge-

nerado incertidumbres acerca de las po-sibles implicaciones que las TRA podríantener en el desarrollo neurológico y psi-cosocial de los niños nacidos tras estostratamientos. El término desarrollo neu-

ropsicológico comprende un ampliocampo dentro del crecimiento y segui-miento del niño y abarca no solo las se-cuelas neurológicas, el riesgo de paráli-sis cerebral, y la necesidad de ingreso ytratamiento por patología neurológica,sino también el desarrollo psicomotor,la adquisición de los hitos del desarrolloy la valoración cognitiva, del lenguaje yde la comprensión, así como el compor-tamiento del niño en el entorno socialque le rodea y la actitud de los padreshacia la propia paternidad42. En general,en los distintos estudios realizados, losniños producto de gestación única nopresentan diferencias significativas res-pecto de los espontáneos en los estu-dios de evaluación del neurodesarrollorealizados entre los dos y los ocho añosde edad43-47. Casi todos los trabajoscoinciden en que los niños procedentesde gestaciones únicas nacidos a términono presentan diferencias con aquellos atérmino concebidos de forma natural.Sin embargo, otros estudios de investi-gación amplios, basados en registros decohortes, han observado un ligero in-cremento de parálisis cerebral, posible-mente debido a la inclusión de reciénnacidos de menos de 32 semanas deedad postconcepcional35. Por otro lado,se ha estudiado el efecto que tendría lamuerte intrauterina de uno de los fetos




(en un embarazo inicialmente gemelar)sobre el gemelo superviviente. Estos ni-ños tienen un alto riesgo de secuelasneurológicas, comparados con la pobla-ción general de gemelos. La causa noestá del todo clara, pero se relacionaposiblemente con la prematuridad y lamayor incidencia de monocoronicidad.Este hallazgo podría ser un factor queexplicara el incremento de riesgo de pa-rálisis cerebral en los partos únicos y seha señalado la posibilidad de muerte in-trauterina no detectada en transferen-cias embrionarias dobles, que afectaríaal gemelo superviviente48,49.

En el campo del desarrollo socioemo-cional se valora no solo la evolución en eldesarrollo social y emocional del niño na-cido tras TRA sino también la relación deeste con los padres y la propia actitud delos progenitores ante la paternidad. Laposibilidad de impacto psicológico nega-tivo en los niños concebidos tras TRA esuna duda que se ha planteado siempreque se ha revisado este tema. El efectopsicológico y la situación de estrés e in-certidumbre que conlleva todo el procesode reproducción asistida sobre los proge-nitores pueden repercutir sobre la actitudy expectativas de los padres ante el hijo yla paternidad. El niño puede ser, en oca-siones, un recordatorio constante de la si-tuación frustrante de infertilidad vivida

por la pareja o, al contrario, ser valoradocomo algo muy preciado y estar sobre-protegido por sus padres y el entornoque les rodea. En los estudios realizadospara evaluar este tema no se ha eviden-ciado un impacto psicológico negativo enlos niños o padres que han sido someti-dos a estas técnicas. Al contrario, pareceexistir una actitud más positiva hacia lapaternidad y menos sentimientos hostileshacia los niños en las madres sometidas aICSI seguidas durante un periodo de cin-co años, sin evidenciarse efectos psicoló-gicos negativos asociados42,50.

ConclusionesLas técnicas de reproducción asistida

son tratamientos cada vez más utilizadosy es imperativo continuar perfeccionán-dolas, no solo para conseguir un incremento en el éxito de las mismas sinotambién para, al mismo tiempo, reducir elriesgo de complicaciones asociadas a suuso y que tienen influencia en la saludpediátrica (gestaciones múltiples, partopretérmino). Hay que ser cuidadosos a lahora de informar a los futuros padresacerca del discreto aumento de la tasa deincidencia de malformaciones congéni-tas, genéticas o alteración en el desarrollopsicomotor, teniendo en cuenta la varia-bilidad de datos disponibles, la infrecuen-cia de las alteraciones, y el esfuerzo médi-

Bibliografía

1. Pauli SA, Berga SL, Weirong Shang DR. Cu-rrent Status of the Approach to Assisted Repro-duction. Pediatr Clin N Am. 2009;56:467-88.

2. Disponible en http://www.cdc.gov/art/ART2006/index.htm. Acceso 18 Septiembre2009.

3. Cabañas F. López-Azorín M, Pellicer A. Im-pacto de las técnicas de reproducción asistida enla salud del recién nacido. An Pediatr (Barc).2009;70:319-22.

4. Bruna I, Coroleu B, Bajo JM. Estudio proto-colizado de la pareja estéril. En: Bajo Arenas JM,Corolleu Lletget B, eds. Fundamentos de repro-ducción. 1ª ed. Madrid: SEGO; 2009. p. 48-56.

5. Ballesteros A, Paredes O, Landeras J, Nico-lás M, Fernández L, Sellés E, y cols. Estudio de lapareja estéril. En: Remohí J, Pellicer A, Simón C,Navarro J, eds. Reproducción humana. 2ª ed,Madrid: Mc Graw-Hill-Interamericana; 2002. p.3-14.

6. Hrometz SL, Gates VA. Review of availableinfertility treatments. Drugs Today (Barc). 2009;45:275-91.

7. Requena A, Martínez Salazar J, Párraga M.Inseminación artificial. En: Remohí J, Pellicer A,Simón C, Navarro J, eds. Reproducción humana.2ª ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana;2002. p. 263-72.

8. Ruiz A, Cobo A, Romero JL. Actual papel dela Fecundación in Vitro. En: Remohí J, Pellicer A,Simón C, Navarro J, eds. Reproducción humana.

2ª ed, Madrid: McGraw-Hill Interamericana;2002. p. 437-42.

9. Romero JL, Albert C, Zulategui J. La mi-croinyección intracitoplasmática de espermato-zoides como técnica de reproducción asistida. En:Remohí J, Pellicer A, Simón C, Navarro J, eds. Re-producción humana. 2ª ed. Madrid: McGraw-HillInteramericana; 2002. p. 443-53.

10. Bosch E, Bellver J, Escudero E. Donaciónde ovocitos. En: Remohí J, Pellicer A, Simón C,Navarro J, eds. Reproducción humana. 2ª ed.Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2002. p.489-98.

11. Preimplantation genetic testing: a PracticeCommittee opinion. Fertil Steril. 2008;90(Suppl5):S136-43.

12. Mastenbroek S, Twisk M, van Echten-Arends J. In vitro fertilization with preimplanta-tion genetic screening. N Engl J Med. 2007;357:9-17.

13. Handyside AH, Lesko JG, Tarin JJ. Birth ofa normal girl after in vitro fertilization and preim-plantation diagnostic testing for cystic fibrosis. NEngl J Med. 1992;327:905-9.

14. Ray PF, Kaeda JS, Bingham J. Preimplanta-tion genetic diagnosis of betathalassaemia ma-jor. Lancet. 1996;347:1696.

15. Xu K, Shi ZM, Veeck LL. First unaffectedpregnancy using preimplantation genetic diag-nosis for sickle cell anemia. JAMA. 1999;281:1701-6.

16. Sermon K, Lissens W, Joris H. Clinical ap-plication of preimplantation diagnosis for myo-




co, social y emocional que estas terapiasrequieren. Se deben diseñar estudiosmulticéntricos, controlados y de gran ta-

maño muestral que analicen fielmente elimpacto de estas técnicas en estos y otrosaspectos de la salud infantil.




tonic dystrophy. Prenat Diagn. 1997;17:925-32.

17. Verlinsky Y, Rechitsky S, Schoolcraft W.Preimplantation diagnosis for Fanconi anemiacombined with HLA matching. JAMA. 2001;285:3130-3.

18. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O. Pre -implantation diagnosis for p53 tumour suppres-sor gene mutations. Reprod Biomed Online.2001;2:102-5.

19. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O.Preimplantation diagnosis for early onset Alzhei-mer disease caused by V717L mutation. JAMA.2002;287:1018-21.

20. Schieve LA, Peterson HB, Meikle SF. Live-birth rates and multiple-birth risk using in vitrofertilization. JAMA. 1999;282:1832-8.

21. Danhaive O. Partos Múltiples. En: Clo-herty JP, Eichenwald EC, Stark AR, eds. Manualde Cuidados Neonatales. 5ª ed. Barcelona: Mas-son; 2005. p. 103-16.

22. Guidelines on number of embryos transfe-rred. Fertil Steril. 2006;86(Suppl 5):S51-2.

23. Thurin A, Hausken J, Hillensjo T. Electivesingle-embryo transfer versus double embryotransfer in in vitro fertilization. N Engl J Med.2004;351:2392-402.

24. Medina Malo L. Técnicas de reproducciónasistida y gestaciones únicas y múltiples: compa-ración de resultados perinatales. CMR. 2010;16:17-26.

25. Helmerhorst FM, Perquin DAM, DonkerD, Keirse MJNC. Perinatal outcome of singletonsand twins after assisted conception: a systematicreview of controlled studies. BMJ. 2004;328:261.

26. Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croug-han MS. Perinatal outcomes in singletons follo-wing in vitro fertilization: a metaanalysis. ObstetGynecol. 2004;103:551-63.

27. McGovern PG, Llorens AJ, Skurnick JH,Weiss G, Goldsmith LT. Increased risk of pretermbirth in singleton pregnancies resulting from invitro fertilization-embryo transfer or gamete in-trafallopian transfer: a meta-analysis. Fertil Steril.2004;82:1514-20.

28. Schieve LA, Meikle SF, Ferre C. Low andvery low birth weight in infants conceived withuse of assisted reproductive technology. N Engl JMed. 2002;346:731-7.

29. Schieve LA, Ferre C, Peterson HB. Perinataloutcome among singleton infants conceivedthrough assisted reproductive technology in theUnited States. Obstet Gynecol. 2004;103:1144-53.

30. Van Steirteghem A. Outcome of assistedreproductive technology. N Engl J Med. 1998;338:194-5.

31. McDonald SD, Murphy K, Beyen J, Ohls-son A. Perinatal outcomes of in vitro fertilizationtwins: a systematic review and meta-analysis.Am J Obstet Gynecol. 2005;193:141-52.

32. Hansen M, Bower C, Milne E. Assisted re-productive technologies and the risk of birth de-fects–a systematic review. Hum Reprod. 2005;20:328-38.

33. Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C. The riskof major birth defects after intracytoplasmicsperm injection and in vitro fertilization. N Engl JMed. 2002;346:725-30.

34. Ericson A, Kallen B. Congenital malforma-tions in infants born after IVF: a population-ba-sed study. Hum Reprod. 2001;16:504-9.

35. Serra V, Tortajada M, Lara C. Técncas dereproducción asistida y anomalías congénitas es-tructurales. CMR. 2010;16:41-8.

36. Bukulmez O. Does assisted reproductivetechnology cause birth defects? Curr Opin Obs-tet Gynecol. 2009;21:260-4.

37. In’t Veld PA, Van Opstal D, Van den BergC. Increased incidence of cytogenetic abnormali-

xx




ties in chorionic villus samples from pregnanciesestablished by in vitro fertilization an embryotransfer (IVF-ET). Prenat Diagn. 1995;15:975-80.

38. Bonduelle M, Van Assche E, Joris H. Pre-natal testing in ICSI pregnancies: incidence ofchromosomal anomalies in 1586 karyotipes andrelation to sperm parameters. Hum Reprod.2002;17:2600-14.

39. Martin RH, Rademaker AW, Greene C.Comparison of the frequency os sperm chromo-somal abnormalities in men with mild, moderate,and severe oligozoospermia. Biol Reprod. 2003;69:535-9.

40. Cox GF, Burger J, Lip V. Intracytoplasmicsperm injection may increase the risk of imprin-ting defects. Am J Hum Genet. 2002;71:162-4.

41. Campos-Castelló J, Bueno-Lozano G, deSantos-Moreno MT. El fenómeno del ‘imprin-ting’ genómico y sus implicaciones en clínicaneuropediátrica. Rev Neurol. 1999;28:69-73.

42. García-Zarza Martínez E. Desarrollo neu-ropsicológico y social en niños concebidos me-diante reproducción asistida. CMR. 2010;16:71-8.

43. Sutcliffe AG, Taylor B, Saunders K, Thorn-ton S, Lieberman BA, Grudzinskas JG. Outcomein the second year of life after in vitro fertiliza-tion by intracytoplasmatic sperm injection: a UKcase-control study. Lancet. 2001;357:2080-4.

44. Place I, Englert Y. A prospective longitudi-nal study of the physical psicomotor and intellec-tual development of singleton children up to 5year who were conceived by intracytoplasmatic

sperm injection compared with children concei-ved spontaneously and in vitro fertilization. FertilSteril. 2003;80:1388-97.

45. Ponjaert-Kristoffersen I, Bonduelle M, Bar-nes J. International collaborative study of intra-cytopasmatic sperm injection-conceived, in vitrofertilization-conceived, and naturally conceived5-year-old child outcomes: cognitive and motorassessments. Pediatrics. 2005;115:e283-9.

46. Stromberg B, Dahlquist G, Ericson A,Finnstrom O, Koster M, Stjernqvist K. Neurologi-cal sequelae in chidren born after invitro fertiliza-tion: a population-based study. Lancet. 2002;359:461-5.

47. Glinianaia SV, Pharoah PO, Wright C,Rankin JM, Northern Region Perinatal MortalitySurvey Steering Group. Fetal or infant death intwin pregnancy: neurodevelopmental conse-quence for the survivor. Arch Dis Child Fetal Ne-onatal Ed. 2002;355:1597-602.

48. Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF,Hadders-Algra M. Neuromotor, cognitive, lan-guage and behavioural outcome in children bornfollowing IVF or ICSI–a systematic review. HumReprod Up, 2008;14:219-31.

49. Pharoah PO, Adi Y. Consequences of in-utero death in a twin pregnancy. Lancet. 2000;355:1597-602.

50. Barnes J, Sutcliffe AG, Kristoffersen I. Theinfluence of assisted reproduction on familyfunctioning and children´s socio emotional deve-lopment: results from a European study. HumReprod. 2004;19:1480-7.

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