Outcomes clínicos y farmacoterapéuticos en enfermedades raras

Mª Reyes Abad Sazatornil

Índice

• Características de los medicamentos huérfanos

• Resultados clínicos.

– Icertidumbres en la evidencia

• Evaluación económica

• Proyectos grupo OrPhar-SEFH

ENFERMEDADES RARAS Enfermedad rara en la UE: Aquella que tiene una prevalencia de < 5 casos por 10.000 habitantes. Afección que ponga en peligro la vida del paciente o conlleve una incapacidad crónica

• 6-8 % población Europea • 29 millones de afectados en la UE-27 y de 3

millones en España

Si estimamos una media de 4 personas por familia, en España hay unos 12

millones de personas conviven diariamente con una enfermedad rara, bien

por padecerla directamente ellos o alguno de sus familiares más cercanos.

EEUU: 1:1.200 Japón: 1:2.500

ENFERMEDADES RARAS

Grupo muy heterogéneo pero….

CARACTERÍSTICAS COMUNES

• Generalmente son enfermedades hereditarias.

• Enfermedades crónicas en su mayoría de carácter progresivo con elevada morbi-mortalidad y alto grado de discapacidad.

• De gran complejidad etiológica, diagnóstica, pronostica y terapéutica que requieren de un equipo multidisciplinar para su manejo y seguimiento.

Descritas entre 6000-8000 Enfermedades Huérfanas distintas, algunas referidas a la misma entidad Necesidad de una buena clasificación

La mayoría presenta una prevalencia de 1 caso por 100.000 o menos

MEDICAMENTO HUÉRFANO Para que un medicamento sea considerado huérfano en la UE el promotor debe demostrar:

• Se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento de ER en el momento de presentar la solicitud; o se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento, en la UE, de una afección que ponga en peligro la vida de o conlleve grave incapacidad y que resulte improbable que, sin incentivos, la comercialización de dicho medicamento en la UE genere suficientes beneficios para justificar la inversión necesaria.

• No existe ningún método satisfactorio

autorizado en la UE, de diagnóstico, prevención o tratamiento de dicha afección, o que, de existir, el medicamento aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección.

Incentivos para la Industria

La designación como huérfano en la UE incluye una serie de incentivos, exenciones y ayudas científicas:

• Exclusividad comercial durante 10 años, a

partir de su comercialización. – Sólo se aprobará otro medicamento huérfano para

la misma indicación si aporta un beneficio clínico considerable.

• Asesoramiento técnico por parte de la EMEA para la confección de protocolos de ensayo clínico.

• Acceso directo al procedimiento centralizado para solicitar autorización de comercialización.

• Reducción de algunas tasas fiscales para las actividades relacionadas con la administración.

• Medidas de estímulo para promover la I+D

DESIGNACIÓN HUÉRFANA

• La designación de un medicamento como huérfano:

– No garantiza que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad, necesarios para la concesión de la autorización de comercialización.

– Estos criterios sólo pueden se evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada

Designación huérfanos por el COMP

Informe farmacológico nº 63. Enfermedades raras y medicamentos huérfanos. CGCOF

Lista disponible n. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm

Autorizados 63 med huérfanos

Medicamentos huérfanos comercializados en Europa

73

medicamentos

Condiciones autorización MH “Excepcional circumstances” Aprobación del fármaco en condiciones excepcionales: No es posible aportar datos completos de eficacia y seguridad.

• La rareza de la indicación estudiada.

• El conocimiento limitado de la enfermedad.

• Problemas éticos recogida de datos

“ Conditional Approval” Aprobación condicional.

Los datos incompletos indican que los

beneficios superan los riesgos. • Obligación de cumplir estudios adicionales.

• Renovación de la autorización con carácter anual hasta que las obligaciones se han cumplido( aprobación normal).

• Medicamento destinado a ser utilizado en una enfermedad o afección para la cual no hay tratamiento posible.

Comercializados en “condiciones especiales”: 8,2 % (6)“ aprobación condicional”

19,2 %(14) “se han aprobado bajo circunstancias excepcionales”

MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

La terapia farmacológica para ER se enfrenta a varios problemas:

• Desconocimiento de la fisiopatología de base de muchas de las enfermedades.

• Ausencia de apoyo en las primeras fases del desarrollo clínico.

• Inversiones económicas muy elevadas.

• Ensayos clínicos: nº reducido de pacientes, muy heterogéneos, ausencia de alternativas terapéuticas válidas , escaso seguimiento y duración de los ensayos, lo que dificulta la obtención de evidencia.

COMPASS

• Herramienta para evaluar las características y la calidad de la evidencia clínica que se presenta en el momento de la aprobación de los medicamentos huérfanos por la EMA.

Composición:

1ª Información descriptiva general sobre el MH y su autorización de

comercialización.

2ª. Evaluación de la calidad metodológica del ensayo pivotal o

estudios principales (diseño, población de estudio, brazo control, el

cegamiento, aleatorización y asignación, los resultados, la adherencia

al protocolo y el análisis estadístico).

3ª Evaluación de la calidad de la presentación de los informes EPAR

Fuente de datos.

Información incluida en la pag web de orphanet, el EPAR y el documento de

discusión científica preparado por el CHMP para la EMA(SD)

Multinacional

14%

Mononacional

60%

NR

26%

Resultados Características de los estudios

• 64 MH

• 78 indicaciones huérfanas

• 117 estudios pivotales o principales

Tras la validación de la herramienta lo usaron para evaluar los ensayos fundamentales para todos los medicamentos huérfanos (n = 64) aprobados por la EMA el 1 de julio de 2012.

Análisis por estudios, n=108

Multicentrico

84%

Monocentro

5%

NR

11%

Tipo de ensayos

46,3%

8,3%

36,1%

1,9% 7,4%

Fase III

Fase II-III

Fase II

Fase I

No referenciado/NA

Sólo el 19,4% (21)

incluyen

una

variable robusta

Calidad metodológica Diseño estudios Nº Porcentaje

No control 34 31,5%

Controlados 74 68,5%

Control histórico 2 1,9%

Dosis diferentes del MH 11 10,2%

Placebo 49 45,4%

Comparador activo 17 15,7%

Similitud en las condiciones basales

Sí, comprobado estadísticamente 13 12,0%

Probable, pero no verificado estadísticamente 41 38,0%

No probable, no verificado 4 3,7%

No,verificado 1 0,9%

NR 15 13,9%

Randomización

No 38 35,2%

Sí 70 64,8%

Ciegamiento

No 44 40,7%

No, pero justificado 10 9,3%

Sí 54 50,0%

Si para el proveedor del cuidado 53 49,1%

Sí para el evaluador 12 11,1%

Sí Para el paciente 54 50,0%

74,6% MH brazo control

78% MH ≥ 1 estudio randomizado

57,6% MH ≥ 1 estudio doble ciego

Tamaño muestral: 7-976 ( media113)

¿ Adecuada selección de población y de variables?

Representa la población de estudio la población de la

enfermedad? Nº Porcentaje

Sí 53 49,1%

No 11 10,2%

Se desconoce 44 40,7%

Variables relacionadas con Calidad Vida Nº Porcentaje

NO/NR 79 73,1%

Si , escala Qol específica enfermedad 9 8,3%

Sí, escala genérica 16 14,8%

Sí, ambas escalas 4 3,7%

Mejoría CV (n=29) Nº Porcentaje

Sí 10 34,5%

No 14 48,3%

NR 5 17,2%

Duración estudio adecuada 86(79,6%)

Análisis estadístico adecuado en los EC? Nº Porcentaje

Sí 48 44,4%

No 41 38,0%

NV 19 17,6%

Sólo 47,2% de los estudios

n suficiente

para alcanzar potencia estadística

Reflexiones “Los estudios pivotales de los MH una causa de preocupación”

– Deficiencias metodológicas de los estudios • Aleatorización, enmascaramiento

– Tamaño muestral insuficiente. – No éticos – Idoneidad población de estudio

• “ casos atípicos” con síntomas más leves • Sesgo de interpretación de resultados

– Ausencia de estudios de búsqueda de dosis. – Necesidad de variables finales acordes con la población de estudios

• Revisión sistemática. Seleccionados 338 estudios, 96%(326) efectividad.

• 22% estudios EC doble ciego , controlado frente a placebo.

• 36% MH no disponen de EC controlado doble ciego

¿Adecuada selección de población y de variables?

• Galsufasa. Ficha técnica. • Indicado para el tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo en pacientes con

diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis VI. ,

• “Es de suma importancia, especialmente en las formas graves, iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible, antes de la aparición de las manifestaciones clínicas irreversibles de la enfermedad. Es fundamental iniciar el tratamiento en pacientes menores de 5 años con una forma grave de la enfermedad”.

• La seguridad y eficacia de Naglazyme se evaluaron en un ensayo en fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas en 39 pacientes con MPS VI, de 5 a 29 años de edad.

• Variable pral: número de metros caminados en 12 minutos

• Variables secundarias: nº de peldaños por minuto en 3 minutos,

la excreción urinaria de glucosaminoglucanos

Resultados: 92±40 m, 5,7 peldaños, reducción 238 ± 17,8 μg/mg

¿relevancia clínica de los resultados ?

http://www.gencat.cat/salut/depsan/units/aatrm/pdf/galsulfasa_ mucopolisacaridosivi_ aatrm2010ca.pdf

Incertidumbre • Ivacaftor. Kalydeco® está autorizado para el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes de 6 años de edad y mayores con

la mutación G551D en el gen CFTR5.

• Es el primer medicamento que aborda el tratamiento de estos pacientes mediante la potenciación de la función de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR en sus siglas en inglés) defectuosa como consecuencia de la mutación G551D en el CFTR.( se financia para esta indicación) .

• Posteriormente estudio KONNECTION. El propósito del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes

con fibrosis quística con mutaciones a nivel del canal de cloruro en al menos un alelo pero excluyendo a los pacientes con la mutación G551D, controlado con placebo en el que se incluyeron 39 pacientes con fibrosis quística.

18.000 € mes

• Evaluación económica

Problemas financiación

• Impacto presupuestario significativo, difícil planificar

• Fragmentación de enfermedades

• Poca capacidad de negociación

• Monopolio

Impacto presupuestario

20.625.000 € en 10 años

Evaluación económica

• No encaja en reglas de coste-efectividad

• Gran incertidumbre

• Fijación de precios es arbitraria

• Presión mediática

• Presión grupos de pacientes

• No hay estándares de EE

R. Marín . Curso selección medicamentos Son Espases 2014

Journal of Market Access & Health Policy 2014, 2: 23513 - http://dx.doi.org/10.3402/jmahp.v2.23513

Negocio con los MH

• Varias indicaciones. – Ej Imatinib. Leucemia mieloide crónica, GIST, leucemia

linfoblástica aguda, enfermedades mieloproliferativas , leucemia eosinofílica crónica, dermatofibrosarcoma protuberans. • “Todos los estudios necesitan hacerse de nuevo?”

• El mismo fármaco autorizado para una indicación no huérfana y posteriormente para otra huérfana.

Ej sildenafilo • Autorización de un MH, previamente disponible

como formula magistral. – Cafeína citrato 0,70 (FM) 19,70(MH)

Otros factores implicados

Factores implicados:

• Principio solidaridad

• Regla de rescate – No abandonar a ninguna persona

grave

• Enfermedades graves sin alternativas

• Situaciones únicas

• Impacto social

• Alglucosidasa alfa para el <pompe

En 2012 en Holanda se recomienda la no financiación de agalsidasa alfa y beta en

enfermedad de Fabry y alglucosidasa alfa para el Pompe por su coste/AVAC= 3.300.000 €

Coste TES en Pompe /AVAC=1.000.000 €(0,3-1,3 M€)

Coste TES en Fabry /AVAC=6.000.000 €(5,5-7,5 M€)

Am J Manag Care 2012; 18(1):47-62

47 MH 60 EC randomizados

Evaluación económica de MH

R. Marín . Curso selección medicamentos. 2014

Criterios

fijación

precios

Hughes-Wilson et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:74 http://www.ojrd.com/content/7/1/74

Criterio Diferencial de precio

Bajo medio Alto

Frecuencia 1:2,000-1:20,000(11%) 1:20.000-1:200,000

(51%)

<1:200,000

(38%)

Nivel de investigación Revisión de literatura Construcción a partir de un

conocimiento previamente

existente

Se comienza la investigación y el

programa de desarrollo en área

desconocida

Nivel de incertidumbre de

efectividad

Inmadura pero con datos

prometedores

Variables subrogadas

adecuadas

Variables robustas

Complejidad de producción No compleja- molécula

pequeña / forma galénica

clásica

Moderadamente complejo Forma galénica y biológica altamente

compleja

Medidas de seguimiento

(beneficios adicionales y

costes asociados)

Moderada a ninguna Diseñada para responder a

una pregunta específica,

definida

Estudios de eficacia y seguridad,

mayor tamaño y duración del estudio

Características sin impacto

directo en el coste

Gravedad de la

enfermedad

Morbilidad Mortalidad/ invalidez severa

en la edad adulta

Mortalidad/invalidez severa en la infancia

Alternativas

disponibles/necesidades

médicas no cubiertas

Alternativas con características

similares

Alternativas- pero ofrece una

innovación importante al

tratamiento de la

enfermedad

No alternativa

Nivel de impacto en la

modificación de la

enfermedad

Bajo Medio Alto

Uso en una indicación

única o en varias

Indicaciones huérfanas y no

huérfanas para la misma

molécula

Potencial para múltiples

indicaciones

Única indicación- No es posible otro uso

Conclusiones

XXXIV Jornadas economía de la salud.27-30 mayo 2014

Los MH deben ser sometidos a evaluaciones económicas estándar, pero tratando con especial atención y detalle algunos supuestos y criterios, dadas las características intrínsecas de estas terapias y las preferencias particulares de la sociedad . Es necesario incorporar criterios como la necesidad médica( gravedad de la enfermedad, existencia de tratamientos alternativos o grado de modificación del curso de la enfermedad) y aspectos de igualdad, equidad o solidaridad, en base a encuestas especificas a la Sociedad. El análisis de impacto presupuestario debería acompañar a la evaluación de este tipo de medicamentos. Lo ideal seria evaluar y financiar los MMHH desde una perspectiva nacional, o cuando menos autonómica. La adopción de un nuevo enfoque de evaluación económica de los MMHH estaría en línea con los criterios ya adoptados o en vías de adopción de otros países desarrollados como el Reino Unido y Alemania.

Proyectos: • Impacto económico del tratamiento de enfermedades raras. • Proyecto MinNet. • Evaluación de resultados en salud de eculizumab en HPN

• Valoración de la efectividad y eficiencia del tratamiento con eculizumab en pacientes

con HPN en España.

Estimación de la prevalencia y del impacto

económico del tratamiento farmacológico de las

ER con medicamentos huérfanos para el Sistema

Sanitario Público Español

Estrategias: Trabajo colaborativo entre SF

OBJETIVOS • Estimar la Prevalencia de pacientes diagnosticados de ER en

tratamiento farmacológico con MH • Evaluar el impacto económico que supone el tratamiento

farmacológico específico de cada enfermedad y el global. • Conocer el consumo anual de todos los Medicamentos Huérfanos

seleccionados. • Conocer la variabilidad de pacientes tratados en función de la

Comunidad Autónoma de residencia del paciente. • Estimar la evolución en el tiempo del impacto del tratamiento de las

ER

SISTEMA DE REGISTRO METODOLOGÍA

• FÁRMACOS HUÉRFANOS SELECCIONADOS

– Nº pacientes

– Nº unidades del medicamento

– Coste total anual

– Nº pacientes en EC

Para participar

grupohuerfanos_sefh@sefh.es

Efectividad y eficiencia del tratamiento con Eculizumab en pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna en

España

Proyecto de investigación

Investigador principal: Olga Delgado Sánchez*

Reyes Abad Sazatornil**

Investigador colaborador Bárbara Boyeras Vallespir*

*Hospital Universitario Son Espases, Palma **Hospital Universitario Miguel Servet

Objetivos

Objetivo general • Efectividad y de coste-efectividad de eculizumab en el tratamiento de la

HPN en España en la práctica clínica Objetivos específicos: • Efectividad en la reducción de requerimientos transfusionales en la

práctica clínica habitual en función del grado de depresión medular. • Efectividad en la reducción de la incidencia de episodios

tromboembólicos, enfermedad renal crónica e hipertensión pulmonar. • Efectividad de eculizumab en términos de mortalidad • Describir la seguridad de eculizumab • Valorar el coste-efectividad del tratamiento con eculizumab

Material y métodos

Diseño: estudio retrospectivo, observacional, nacional.

Sujetos de estudio: La cohorte de estudio estará formada por los pacientes en tratamiento con eculizumab en España desde su comercialización, y que hayan recibido, al menos, una dosis de eculizumab. Se utilizarán como control los datos de los estudios publicados que han mostrado la eficacia de eculizumab.

Colaboración de la Dra. Ana Villegas, coordinadora española International PNH Registry.

Control: Cohorte seguimiento 66 meses (Hillmen 2013).

Resumen MH

• Incertidumbre en la evidencia

• Necesario equilibrio entre estimulación autorización y necesidad de datos

de eficacia de mayor calidad.

• Necesarios estudios con nuevos diseños.

• Criterios específicos de evaluación económica para la fijación de precios.

• Imprescindible valorar el Impacto presupuesto.

• Registros Europeos para MH tras la comercialización.

Avanzar

• Mejorar los resultados en salud en ER a partir del uso racional de los medicamentos huérfanos, en un marco que contribuya a la sostenibildad del sistema sanitario, que garantice la equidad en el acceso a estos ttos. en el seno del sistema sanitario publico y que coadyuve a la innovación