Opciones terapéuticas en la epilepsia de difícil control

Diciembre 6, 2013

Américo C. Sakamoto, MD, PhD Ribeirão Preto School of Medicine

University of São Paulo, Brazil

American Epilepsy Society | Annual Meeting

American Epilepsy Society | Annual Meeting

Declaración

No declaración

Objetivos

• Tratamiento farmacológico: limitaciones y farmacorresistencia

• Enfoque de las epilepsias farmacorresistentes

Cirugía de la epilepsia (principales escenarios clinicos)

Otras alternativas terapéuticas

Tratamiento de las Epilepsias

Tratamiento de elección: tratamiento

farmacológico

Sin embargo, existen limitaciones:

Disponibilidad y costos

Efectos adversos

Falta de eficacia o farmacorresistencia

Bromato Fenobarbital

Fenitoína

Primidona

Sulthiame

Etosuximida

Carbamazepina

Diazepam

Acido valproico

Clonazepam

Clobazam

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

1850 1860 1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

FAE de 1era generación

CBZ: FAE más eficaz

• Crisis PC: 65% control

• Crisis TCG: 55% control

Bromato Fenobarbital

Fenitoína

Primidona

Sulthiame

Etosuximida

Carbamazepina

Diazepam

Acido valproico

Clonazepam

Clobazam

Vigabatrina

Oxcarbazepina

Lamotrigina

Gabapentina

Felbamato

Topiramato

Tiagabina

Levetiracetam

Zonisamida

Pregabalina

Rufinamida

Stiripentol

Lacosamida

Eslicarbaz.

Retigabina

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

1850 1860 1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

FAE de 1era, 2da e 3era generación

Farmacorresistencia: 30%

Enfoque terapéutico en las epilepsias farmacorresistentes (fluxograma)

Ep. Farmacorresistentes

Evaluación prequirúrgica

Cirugía

No cirugía

Opciones quirúrgicas Modificado de Elger & Schmidt, Epilepsy & Behavior 2008, 12:501-539

Pre-requisito 1: Centro de Cirugía de Epilepsia

Infraestrutura EEG / Video-EEG (no invasivo / invasivo / ECoG)

Resonancia Magnética (estructural / funcional / DTI)

SPECT (ictal, interictal)

PET-CT

Test de Wada (Amital sódico, Ethomidato)

Equipo multidisciplinario Epileptólogo (neurólogo & neuropediatra)

Neurofisiólogo clínico

Neurocirujano

Neurorradiólogo

Neuropsicólogo

Psiquiatra, Psicólogo, Asistente Social

Pre-requisito 2: Síndrome epiléptico quirurgicamente remediable

Adultos

Epilepsia del lóbulo temporal mesial (esclerosis hipocampal)

Epilepsias focales sintomáticas (tumores, malformaciones del

desarrollo cortical, gliosis, etc)

Niños

Epilepsias focales sintomáticas (malformaciones del desarrollo cortical,

tumores, gliosis, etc)

Síndromes hemisféricos (quistes porencefálicos, gliosis,

hemimegalencefalia, S. Sturge-Weber, Encefalitis de Rasmussen)

Epilepsias multifocales o difusas (epilepsias catastróficas de la

infancia)

Pre-requisito 3: la cirugía puede ser posible

Depende de la localización de la zona epileptógena

(≠ localización de la lesión cerebral)

Depende de la relación zona epileptógena/corteza

elocuente

Depende de la relación riesgo/beneficio

Escenario clínico 1:

Síndrome de la Epilepsia

del lóbulo temporal mesial

(esclerosis hipocampal)

Epilepsia del

lóbulo temporal

izquierdo

Parada comportamental

Automatismos MSI

Postura tónica mano D

SPECT Interictal

Ictal

PET interictal

Inicio ictal hipocampo ant izquierdo (contactos HAI1 y HAI3)

Esclerosis hipocampal bilateral

Escenario clínico 2:

Síndrome: Epilepsias focales

sintomáticas (malformaciones

del desarrollo cortical)

Desafíos de la cirugía de epilepsia en displasias corticales

DC corresponden al 14% de cirugías de epilepsia.

Dependiente de la edad: niños > adultos UCLA: 75% pacientes operados < 2 años, 48% inicio de crises ≤ 1 año DC tipo I: mas común

Mayor en adultos, distribución más lobar (temporal) DC tipo II: menos frecuente

Mayor en niños, multilobar (extratemporal)

Gary W. Mathern, Epilepsia 50(Suppl.9):45-50, 2009

33 años, crisis desde los 6 años

Crisis focal tónica (extensión precoz del brazo D)

EEG Interictal

Puntas en región frontal Izquierda (F3)

Inicio crisis clínica

Inicio ictal frontal izquierdo

Inicio ictal

Area de Broca Corteza motora

Escenario clínico 3:

Síndrome: Epilepsia focal

asociada a múltiples lesiones

(esclerosis tuberosa)

RMN y Lesiones Múltiples • Filipe F., 8 años, crisis tónicas breves desde los 3 meses, controladas hasta los 3 años, leve retraso del desarrollo psicomotriz

• Semiología actual: - Llama a sus padres, mirada fija, contracción tónica axial - Crisis tónica axial, automatismos gestuales, vocalización • Exámen físico: - Nevos hipercrómicos - Angiofibromatosis facial e ungüeal - Discreto retraso mental - Hiperactividad

Aura inespecífica, llama a los padres, contracción tónica de los MMSS

SPECT Ictal + SISCOM

Escenario clínico 4:

Síndromes hemisféricos

S. Rasmussen Hemimegalencefalia

Porencefalia Sturge-Weber

Cuadrante Posterior

Multilobar

Hemisférica

Lóbulo Frontal

Lóbulo Temporal

Lib

ert

ad

de

Cri

sis

Resultados Quirúrgicos - CIREP

Leite et al, 2000, Wichert-Ana et al, 2001, Velasco et al, 2002, Walz et al, 2003, Dalmagro et al, 2005, Terra-Bustamante et al, 2005, Terra-Bustamante et al, 2005b, Alexandre Jr et al, 2006, Velasco et al, 2006, Terra-Bustamante et al, 2007, Guarnieri et al, 2009, Oliveira et al, 2011, Velasco et al, 2011, Pinheiro-Martins et al, 2012, Souza-Oliveira et al, 2012, Dalmagro et al, 2012

Meses

Enfoque terapéutico en las epilepsias farmacorresistentes (fluxograma)

Ep. Farmacorresistentes

Evaluación prequirúrgica

Cirugía

No cirugía

Dieta cetogénica

Propuesta original de la Clínica Mayo, Rochester, MN (Wilder, 1921)

Difundida en los años 90 (Freeman et al, 1998), e ampliamente usada en la

última década (Kossoff & McGrogan, 2005; Henderson et al, 2007; Freeman et al, 2007)

Selección de pacientes:

• Falla a dos o tres drogas antiepilépticas, independientemente de lo tipo de

síndrome epileptica, de la edad y sexo, mayormente en casos de epil.

generalizadas sintomáticas

• No está indicada en pacientes con errores innatos del metabolismo

• No debiera ser utilizada en candidatos a cirugía de epilepsia.

EA Kossof, EA Zupec-Kania, PE Amark, KR Ballaban-Gil, AGC Bergqvist, R Blackford, JR Buchhalter, RH Caraballo, JH Cross, MG Dahlin, EJ Donner, J Klepper, RS Jehle, HD Kim, YMC Liu, J Nation, DR Nordli Jr, HD Pfeifer, JM Rho, CE Stafstrom, EA Thiele, Z Turner, EC Wirrell, JW Wheless, P Veggiotti, EPG Vinning, and the Charlie Foundation, and the Practice Committee of the Child Neurology Society

Selección y suministro de la dieta: • La dieta clásica o de triglicéridos de cadena larga y media son igualmente efectivas. • La dieta modificada Atkins (menos restrictiva) y la dieta de bajo índice glicémico (LGIT: low

glicemic index treatment), parecen ser igualmente efectivas • Administración concomitante de FAE, suplementos minerales y ENV son permitidos.

Efectos colaterales: • Anormalidades metabólicas son relativamente menores (hiperuricemia, hipocalcemia,

hipomagnesemia, niveles de ácido disminuídos, acidosis) • Síntomas gastrointestinales se presentan en 12-50% (vómitos, constipación, diarrea, dolor

abdominal) • Litiasis renal en 3-7% de niños. • Datos contradictorios sobre sus efectos a largo plazo y en el crecimiento.

Discontinuación de la dieta: • Reducción > 50% de las crisis: en promedio 2 años, pero puede ser utilizada por un tiempo

mayor (6-12 años)

EA Kossof, EA Zupec-Kania, PE Amark, KR Ballaban-Gil, AGC Bergqvist, R Blackford, JR Buchhalter, RH Caraballo, JH Cross, MG Dahlin, EJ Donner, J Klepper, RS Jehle, HD Kim, YMC Liu, J Nation, DR Nordli Jr, HD Pfeifer, JM Rho, CE Stafstrom, EA Thiele, Z Turner, EC Wirrell, JW Wheless, P Veggiotti, EPG Vinning, and the Charlie Foundation, and the Practice Committee of the Child Neurology Society

216 niños, 1990-2010, 140 (65%) sometidos a dieta cetogénica. Resultados:

• Libertad de crisis: 29 niños (20.5%) • Reducción de crisis en 75-99%: 50 niños (36%)

Mejores resultados: crisis mioclónico-astáticas, síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de West.

Enfoque terapéutico en las epilepsias farmacorresistentes (fluxograma)

Ep. Farmacorresistentes

Evaluación prequirúrgica

Cirugía

No cirugía

Estimulador del nervio

vago

Dieta cetogénica

1997: aprobación por la FDA (terapia adyuvante en pacientes >12 años)

1999: Academia Americana de Neurología (pacientes >12 años, portadores de

crisis focales medicamente refractarias, y no candidatos a cirugía de epilepsia).

1996-2012: 216 artículos de 1274 fueron revisados. No se hallaron estudios de

clase I.

VNS en niños: 14 estudios de clase III; reducción de crisis >50%: 55%;

libre de crisis: 7%.

VNS en Síndrome de Lennox-Gastaut – 4 estudios de clase III;

reducción de crisis >50%: 55%

George L Morris III, David Gloss, Jeffrey Buchhalter, Kenneth J Mack, Katherine Nickels, Cynthia Harden Neurology 81:1453-1459, 2013

Estudio prospectivo, de caso-control, 2009-2012, seguimiento de 1-4 años

Grupo VNS: 36 pacientes con epilepsia intratable, no candidatos a cirugía o con falla

quirúrgica

Grupo control: en espera de cirugía (26 pacientes), evaluación prequirúrgica

incompleta (24 pacientes), en espera de implantación de VNS (16 pacientes),

rechazaron cirugía (2 pacientes), trombocitopenia severa (1 paciente)

> 50% reducción de crisis: 55,5%

≥ 95% reducción de crisis: 11,1%

libre de crisis (última consulta): 2,8%

empeoramiento en la frecuencia de las crisis: 5,6%

Efectos adversos: ronquera-36,1%, tos-30,6%, hipo-16,7%, falta de aliento-8,3%,

somnolencia-8,3%.

Enfoque terapéutico en las epilepsias farmacorresistentes (fluxograma)

Ep. Farmacorresistentes

Evaluación prequirúrgica

Cirugía

No cirugía

Estimulador del nervio

vago

Dieta cetogénica

Muchas Gracias !