Novedades en intensificación basada en el sistema ...

NUEVAS EVIDENCIAS EN EL CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL EN EL PACIENTE

DM TIPO II

Dr. Ángel Nieto Sánchez Medicina Interna III

Hospital Clínico San Carlos Madrid

I

6 de noviembre de 2014

OUTLINE

•Estado de la cuestión. Guías de práctica clínica.

•¿Qué aporta la actuación sobre el sistema incretínico al control de la glucemia postprandial?

•Intensificación de tratamiento.

•Casos clínicos.

Int J Gen Med. 2013; 6: 877–895.

Diabetes 2005. 54 ; 1-7

OXIDATIVE STRESS

J Diabetes Res 2014. doi: 10.1155/2014/137919

BMC Cardiovasc Disord 2013; 13: 11

CAMBIO ESTILO DE

VIDA + METFORMINA

SULFONILUREA GLITAZONA

HbA1c≥7%

GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+ METFORMINA

+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

HbA1C>7%

Se pasará al nuevo escalón

terapeútico si HbA>1c7%

durante 6 meses.

HbA1c<7%

OK

HbA1C>7% HbA1c≥7%

+ + +

+

EASD- ADA DM 2 (2006)

+

INSULINA BASAL (NPH) +

FARMACO ORAL

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Diabetes Care, Diabetologia.

19 April 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS

• Age

• Weight

• Sex / racial / ethnic / genetic differences

• Comorbidities - Coronary artery disease

- Heart Failure

- Chronic kidney disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia





• Age: Older adults - Reduced life expectancy

- Higher CVD burden

- Reduced GFR

- At risk for adverse events from polypharmacy

- More likely to be compromised from hypoglycemia

Less ambitious targets

HbA1c <7.5–8.0% if tighter targets not easily achieved

Focus on drug safety





• Weight

- Majority of T2DM patients overweight / obese

- Intensive lifestyle program

- Metformin

- GLP-1 receptor agonists

- ? Bariatric surgery

- Consider LADA in lean patients





• Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Metformin: CVD benefit (UKPDS)

Avoid hypoglycemia

? SUs & ischemic preconditioning

? Pioglitazone & CVD events

? Effects of incretin-based therapies





• Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Metformin: May use unless condition is unstable or severe

Avoid TZDs

? Effects of incretin-based therapies





• Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Increased risk of hypoglycemia

Metformin & lactic acidosis

US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4 women)

UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30

Caution with SUs (esp. glyburide)

DPP-4-i’s – dose adjust for most

Avoid exenatide if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012




• Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Most drugs not tested in advanced liver disease

Pioglitazone may help steatosis

Insulin best option if disease severe





• Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Emerging concerns regarding association with increased mortality

Proper drug selection in the hypoglycemia prone


T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

El efecto incretina tras la glucosa oral está reducido en la diabetes tipo 2

*p0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral

IR=inmunorreactiva

Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

Efecto incretina reducido

Efecto incretina normal

Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica

0

–10

10

15

20

Glu

cem

ia v

en

osa

(mm

ol/L

)

5

60 120 180

Tiempo (minutos)

0

40

60

80

Insu

lin

a I

R (

mU

/L)

20

Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

0

10

15

20

5

Tiempo (minutos)

0

40

60

80

Insu

lin

a I

R (

mU

/L)

20

–5 –10 60 120 180 –5

–10 60 120 180 –5 –10 60 120 180 –5

* * * * * *

* * *

*

Glu

cem

ia v

en

osa

(mm

ol/L

)

Estudio de Administración Intravenosa u Oral de Glucosa

El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principales

GLP-1 GIP

• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Suprime la producción hepática de glucosa al inhibir la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes

GLP-1=péptido parecido al glucagón 1; GIP=polipéptido insulinotropo dependiente de glucosa

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:

531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol

2002;174:233–246.

* * *

*

* *

*p<0,05, diabetes de tipo 2 frente a TNG

Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 10–15 minutos.

Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa

Niveles de GLP-1 reducidos en la diabetes tipo 2

TNG (n=33)

Diabetes tipo 2 (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Tiempo (minutos)

GL

P-1

(p

mo

l/L

)

*

Estudio en test de administración de alimento

La acción del GLP-1 permaneció intacta en los pacientes con diabetes tipo 2

TNG (n=9) Diabetes tipo 2 (n=9)

*Tasa baja=0,4 pmol kg–1 min–1

**Tasa alta=1,2 pmol kg–1 min–1

***frente al grupo con TNG correspondiente (Tolerancia Normal a la Glucosa)

El estudio incluyó cuatro exámenes por paciente: 1) un estímulo de glucosa oral, y experimentos de pinza

hiperglucémica con administración de 2) glucagón; 3) GIP, y 4) GLP-1. Sólo se muestran los resultados del GLP-1.

Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307.

Infusión de GLP-1 (tasa baja)*

Infusión de GLP-1 (tasa alta)**

0

10

20

30

40

50

60

7,4

51,4

7,5

38,2

P=NS***

P=NS***

Estudio con Clamp Hiperglucémico

GLP-1 Efectos biológicos

GLP-1 se secreta

de las L-cells

del yeyuno e ileo

• Estimula la secreción de

insulina dependiente de glucosa

• Suprime el glucagon

• Retrasa el vaciamiento gástrico

• Aumenta las células B

• Mejora la sensibilidad a insulina

• Reduce el apetito

Tras la comida…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412

Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

El GLP-1 preserva la morfología de las células de los islotes humanos in vitro

Día 1

Células tratadas con

GLP-1

Control

Día 3

Día 5

Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

Análogos de GLP-1

1. Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64. 2. Becker RHA et al. Poster 850. EASD 46th Annual Meeting; Sept 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia. 3. Ratner R et al. Diabet Med 2010;27:1024–1032. 4. M. Lorenz et al. / Regulatory Peptides ,2013; 185 :1–8

Efectos Modelos

preclínicos1 Estudios clínicos

Estimula la secreción de insulina ✔* ✔2

Suprime la secreción de glucagón ✔* ✔3

Aumenta la biosíntesis de insulina ✔

Estimula la proliferación de células β ✔

Evita el agotamiento lipotóxico de la insulina de los islotes ✔

Mantiene la producción y el almacenamiento de insulina y la función de las células β

✔

Retrasa el vaciado gástrico ✔ ✔4

* De manera dependiente de la glucosa

1. Quianzon C. European Endocrinology, 2012;8(1):12–7

Comparación de la afinidad de los GLP-1RA con el GLP-1 nativo

t 1/2 Afinidad por el receptor GLP-1

Frecuencia de administración

GLP-1 nativo**

1-2 min. ---

Exenatida ≈2,4 h. ≈ 1x 2 veces al día

Liraglutida ≈13 h. ≈ 1x

1 vez al día

Exenatida LAR ≈2 sem. ≈ 1x 1 vez a la semana

Lixisenatida ≈2,6 h.

(1,5-4,5) ≈ 4x 1 vez al día

Aunque el t1/2 sea corto la actividad depende del pico plasmático y la unión al receptor…

Afinidad por el receptor y vida media

European Journal of Internal Medicine 2014; 25: 407–414

Dos tipos distintos de análogos de GLP-1 Diferencias estructurales y farmacocinéticas

Meier JJ. 2012 Nature Reviews Endocrinology; 8: 728-742

Análogos de GLP-1 con

más efecto prandial

(Acción Corta)

Análogos de GLP-1 con

más efecto basal

(Acción larga)

GLP-1 acción larga, no prandial

Glucosa ayunas

Glucagon

Insulina

Apetito

Nausea

GLP-1 de acción larga (no prandial): Efectos biológicos


GLP-1 prandial

Apetito

Nausea

Glucagon

Flujo Transpilorico

Motilidad gástrica

Absorción Intestinal de

glucosa

Glucose Posprandial Insulina


GLP-1 de acción corta (prandial): Efectos biológicos

Efecto sobre la glucemia basal o postprandial

Factores críticos que regulan la glucosa plasmática postprandial

El retraso (ralentización) del vaciado gástrico es un determinante importante de la excursión glucémica postprandial2

Después de una comida, los niveles de glucosa postprandial se regulan principalmente mediante 3 mecanismos:

GPP Producción

hepática

de glucosa

Insulina

Glucagón

Comida

Vaciado gástrico

Captación de

glucosa +

1. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835. 2. Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19(3):177-194.

❶

❷

❸

Insulina

Glucagón

Vaciado gástrico

Aumentar los niveles de glucosa plasmática estimula la secreción de insulina en las células β pancreáticas1

La glucosa plasmática inhibe la secreción de glucagón por parte de las células α pancreáticas1

Impacto de lixisenatida en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa IV en pacientes de DMT2

• Lixisenatida potenció la secreción de insulina de primera fase (2,8 veces)

• Lixisenatida potenció la secreción de insulina de segunda fase (1,6 veces)

❶

❷

❸

Insulina

Glucagón

Vaciado gástrico

Becker RHA et al. Poster 1081. ADA 72th Annual Meeting; June 8-12, 2012; Philadelphia, USA.

Reducción en la secreción postprandial de glucagón

Clifford et al. P1004. Congreso EASD 2013

❶

❷

❸

Insulina

Glucagón

Vaciado gástrico

Relación entre el vaciado gástrico y la reducción de glucosa postprandial

• El estudio demuestra que la tasa inicial de vaciado gástrico de la glucosa es el mayor determinante de la medida de glucosa en plasma

• Existe una correlación entre la velocidad de vaciado gástrico y pico de glucosa post-prandial: a mayor enlentecimiento del vaciado gástrico menor pico post-prandial

Horowitz et al. Diabetologia 1993; 36: 857-862

GPA = glucosa plasmática en ayunas; GPP = glucosa plasmática postprandial

Efecto sobre la

GA Efecto sobre la

GPP Efecto sobre la

GA Efecto sobre la

GPP

Análogos de GLP-1 con más

EFECTO PRANDIAL

Lixisenatida y Exenatida

Análogos de GLP-1 con más

EFECTO BASAL

Liraglutida, Exenatida-LAR y Albiglutida

Dos tipos distintos de análogos de GLP-1 Influyen sobre la GA y la GPP en diferentes grados

J. Vidal European Endocrinology, 2013;9(2):76–81

Análogos de GLP-1 en combinación con insulina

Cohen ND, et al. The rationale for combining GLP-1 receptor agonists with basal insulin. Med J Aust. 2013 Aug 19;199(4):246-9. Ficha Técnica Byetta. Ficha Técnica Bydureon. Ficha Técnica Victoza. Ficha Técnica Lyxumia

Complementariedad de los mecanismos de acción de la insulina basal y los análogos de GLP-1

Nauck, M. A. & Meier, J. J. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 193–195 (2011);

Las acciones complementarias sobre la GA y la GPP permitirían controlar mejor la HbA1c

+ Insulina basal*

GA GPP GPP GA

* Insulina glargina ** Exenatida 10 ug dos veces al día

Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154(2):103-112

Análogo de GLP-1 con más efecto prandial**

GETGOAL: programa internacional de ensayo clínico con lixisenatida en >5.000 sujetos

50 países | 900 centros | >3.000 pacientes tratados con lixisenatida

Norteamérica Canadá Puerto Rico EE. UU.

Latinoamérica Argentina Brasil Chile Colombia Guatemala México Perú Venezuela

Medio Oriente Egipto Israel Túnez Turquía Marruecos

Europa Austria Francia Rumania Bélgica Alemania Rusia Bulgaria Grecia Eslovaquia Croacia Hungría España R. Checa Italia Suecia Dinamarca Holanda Lituania Estonia Noruega Reino Unido Finlandia Polonia Ucrania

Australia África Sudáfrica

Asia China India Japón Malasia Filipinas Corea del Sur Taiwán Tailandia

Dieta y ejercicio

1 ADO

2 ADO

Insulina basal ±

ADO

±

GetGoal-Mono

Monoterapia

GetGoal-Mono Japón

Monoterapia

GetGoal-F1

Combinado con MET

GetGoal-X

Combinado con MET

GetGoal-M

Combinado con MET GetGoal-P

Combinado con Pioglitazona ± MET

GetGoal-M-Asia

Combinado con MET± SU

GetGoal-S

Combinado con SU ± MET

GetGoal-L-Asia

Combinado con insulina basal ± SU

GetGoal-Duo1

Combinado con insulina basal ± MET

GetGoal-L

Combinado con insulina basal ± MET

Diseño del estudio GETGOAL-L

Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de lixisenatida frente a placebo combinada con insulina basal ± metformina

Riddle M. Diabetes Care , April 29,, 2013..

• La población aleatorizada (n = 495) tenía una duración media de la diabetes de 12,5 años, un IMC de 32,1 kg/m2 y recibía una dosis diaria media de insulina basal de 55 unidades.

HbA1c GPP Peso

Get Goal L: cambios en HbA1c, GPP y peso

Xavier D, Louise B. and Evans M. Lixisenatide as add-on therapy to basal insulin. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 25–38.

Basal insulin + Lixisenatide: Basal insulin + placebo:

Riddle, MC et al. Diabetes Care September 2013 36:2489-2496

Get Goal L: cambios en las excursiones glucémicas

• Los valores promedio de siete puntos de la automonitorización de la glucemia se redujeron significativamente durante el tratamiento con lixisenatida respecto a placebo ( p = 0,0071).

• El efecto del tratamiento con lixisenatida fue más evidente después del desayuno.

• Lixisenatida en combinación con insulina basal proporciona mayores reducciones de HbA1c y GPP en comparación con pacientes tratados sólo con insulina basal.

• Lixisenatida presenta 2,5 veces mayor probabilidad de alcanzar HbA1c < 7% sin hipoglucemias documentadas ni aumento de peso

Puig-Domingo M, Fonseca V, Wang E, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of lixisenatide as add-on to basal insulin and/or oral antidiabetic drugs in patients with Type 2 diabetes mellitus. P 908. Presentado en 49th Annual Meeting. 23-27 Septiembre, Barcelona (España).

Metaánalisis estudios con lixisenatida en combinación con insulina basal (GetGoal-L, GetGoal-Duo-1 y GetGoal-L-Asia)

Acontecimientos adversos digestivos de lixisenatida en todo el programa GetGoal

• Los eventos adversos más frecuentes (incidencia≥ 10%) fueron:

• náuseas (26,1 Lixi vs.6,2% Pbo) • vómitos (10,5 Lixi vs.1,8% Pbo),

• La mayoría de estos eventos fueron

de intensidad leve y transitorios

• La mayoría de ellos ocurrieron en las primeras 3 semanas del inicio del tratamiento.

Leslie J Scott. Biodrugs (2013) 27;509-523 Raccah D. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2), 105–121 (2013)

Diabetes Care 2009; 32: 1656-1662

•Diamant M et al. Duration 3. Lancet 2010; 375: 2234-43 •Vora et al. Poster 997. ADA 2014

INTENSIFICACION DEL TRATAMIENTO: BOLO-BASAL O INSULINA + ANALOGO DE GLP-1

Garber AJ et al. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2):1-48

Métodos: Estudios incluidos en el meta-análisis

LIXI=lixisenatide; SD=standard deviation; BMI=body mass index; HbA1c, glycated hemoglobin; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin

*For subjects with HbA1c ≤7.5% at screening, basal insulin was reduced by 20% at randomization. †Glulisine administered at breakfast or with mail meal. Mean daily dose at the end of Treatment was 11.6U; ‡Glulisine administered with main meal with greatest glycaemic impact (GI). Mean daily dose at the end of treatment was 9.5U; §Glulisine administered QD before main meal with the greatest GI, BID before the two meals with the greatest GI, or TID before each meal of the day, with a mean daily dose at the end of treatment of 28U, 51U, 70U for glulisine QD, BID, and TID, respectively.N numbers are the intent-to-treat population.LIXI=lixisenatide; DB=double-blind; PBO=placebo; QD=once daily; MET=metformin; TZD=thiazolidinedione; SU=sulphonylurea; RAI=rapid-acting insulin; OAD=oral antidiabetic drug; SMBG=self-monitored blood glucose; QoL=quality of life; BID=twice daily; TID=three-times daily.

Study Design Treatment Enrolled population Outcomes Study duration

Bas

al+L

IXI

GetGoal-Duo 1 (Riddle

et al., 2013)

N=446

24-week, randomized, DB,

PBO-controlled

Glargine (titrated) QD + MET ± TZD +

lixisenatide QD vs glargine QD + MET

± TZD + PBO

Patients insufficiently

controlled with MET ± SU

± TZD

Efficacy, safety October 2009–August

2011

GetGoal-L (Riddle et al.,

2013)

N=496

24-week, randomized, DB,

PBO-controlled

Basal insulin QD ± MET + lixisenatide

QD vs basal insulin ± MET + PBO*


controlled with basal

insulin ± MET

Efficacy, safety July 2008–February

2011

Bas

al+R

AI

OPAL (Lankisch et al.,

2008)

N=393

24-week, randomized,

open-label

Glargine + OAD + glulisine at breakfast

vs glargine + OAD + glulisine at main

meal†


controlled with >3 months

of glargine + OAD

Efficacy, safety June 2004–

September 2006

ELEONOR (Del Prato et

al., 2012)

N=290


open-label

Glargine (titrated) + glulisine QD +

MET with a SMBG programme vs

glargine + glulisine QD + MET with a

Telecare programme‡

Patients with >3 months of

OADs at maximal dose

Efficacy,

safety, QoL

October 2005–May

2008

1-2-3 (Davidson et al.,

2011)

N=343


open-label

OADs + glargine (titrated) + glulisine

QD vs OADs + glargine + glulisine BID

vs OADs + glargine + glulisine TID§

Patients on 2 or 3 OADs at

stable dose

Efficacy,

safety, QoL

August 2004–

November 2007

Resultados: Análisis del objetivo compuesto

LIXI=lixisenatide; SD=standard deviation; BMI=body mass index; HbA1c, glycated hemoglobin; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin

● Compared with the Basal+RAI group, the Basal+LIXI group was twice as likely to reach HbA1c

<7%, HbA1c <7% with no symptomatic hypoglycaemia, and HbA1c <7% with no severe

hypoglycaemia

● Compared with the Basal+RAI group, the Basal+LIXI group was more than twice as likely to

reach HbA1c <7% with no weight gain and HbA1c <7% with no weight gain and no

symptomatic hypoglycaemia

*Reference; †Blood glucose <60 mg/dL (3.3 mmol/L); ‡An event requiring the assistance of another person, with blood glucose <36 mg/dL (2.0 mmol/L) or prompt recovery after treatment if no glucose value was available. LIXI=lixisenatide; RAI=rapid-acting insulin; HbA1c=glycated haemoglobin; OR=odds ratio; CI=confidence interval.

Basal+LIXI vs Basal+RAI* OR 95% CI p value

HbA1c<7% sin hipoglucemia sintomática† 1.90 1.01, 3.55 0.0455

HbA1c<7% sin hipoglucemia severa‡ 1.97 1.06, 3.66 0.0311

HbA1c<7% sin ganancia de peso 2.68 1.37, 5.22 0.0038

HbA1c<7%, sin ganancia de peso y sin hipoglucemia

sintomática† 2.58 1.23, 5.40 0.0119

Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist or Bolus Insulin With Optimized Basal Insulin in Type 2 Diabetes

Featured Article:

Michaela Diamant, Michael A. Nauck, Rimma Shaginian, James K. Malone, Simon Cleall, Matthew Reaney, Danielle de Vries, Byron J. Hoogwerf, Leigh MacConell,

and Bruce H.R. Wolffenbuttel, for the 4B Study Group

Diabetes Care Volume 37: 2763-2773

October, 2014

http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0876



STUDY OBJECTIVE

• To compare the efficacy and safety of exenatide twice daily or mealtime insulin lispro in patients inadequately controlled by insulin glargine and metformin despite up-titration

Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:2763-2773

RESULTS

• Randomization HbA1c and fasting glucose (FG) were 8.3% and 7.1 mmol/L for exenatide and 8.2% and 7.1 mmol/L for lispro, respectively

• At 30 weeks postrandomization, mean HbA1c changes were noninferior for exenatide compared with lispro

• Treatment differences were –0.04 in per-protocol and –0.03 in intent-to-treat populations

• FG was lower with exenatide than lispro


RESULTS

• Weight decreased with exenatide and increased with lispro

• More patients reported treatment satisfaction and better quality

of life with exenatide than lispro

• A larger proportion of patients with exenatide experienced treatment-emergent adverse events

• Exenatide resulted in fewer nonnocturnal hypoglycemic episodes but more gastrointestinal adverse events than lispro


Conclusiones

① Cuando el tratamiento oral para la diabetes tipo 2 no es eficaz, la adición de insulina basal mejora el control glucémico. Sin embargo, cuando la hemoglobina glicosilada (HbA1c) sigue estando elevada por la hiperglucemia postprandial, el siguiente paso terapéutico es controvertido.

② Los agonistas del receptor del GLP-1 representan una opción terapéutica importante para tratar la diabetes mellitus de tipo 2, ya que deparan mejorías significativas del control de la glucemia con un riesgo bajo de aumento de peso e hipoglucemia.

③ Lixisenatida y exenatide son análogos de GLP-1 con más efecto prandial que han demostrado reducir significativamente la GPP.

④ Los resultados favorables sugieren que la adición de lixisenatida, exenatide diario, y en menor medida análogos GLP1 más basales (liraglutida y exenatide LAR) al tratamiento previo con insulina basal es una alternativa a la insulina de acción rápida o a otros fármacos para mejorar el control glucémico.

Individualización del tratamiento del paciente DMT2

Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96

Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96

Inh

ibid

ore

s de

SLTG2

Paciente mujer de 58 años, con antecedentes de DM tipo 2 de 6 años de evolución, sin complicaciones microvasculares de la diabetes

Antecedentes Personales: - Obesidad grado III - HTA - Dislipemia Antecedentes Familiares: - Padre muerto de IAM a los 60 años (DM tipo 2) En los últimos meses astenia, poliuria y mal control de la

glucemias fundamentalmente postprandiales

Caso nº 1

• Tratamiento

- Inicialmente metformina

- Hace 2 años metformina más sulfonilureas

- Desde hace un año metformina (1-1-1) más insulina glargina 36 UI a las 23 horas

- Lisinopril 10 mg/dia, Atorvastatina 20 mg/día

Primera visita

Peso: 96 kg

IMC: 37

Perímetro abdominal: 128

Presión arterial (HTA): 140/95

mmHg

Pulsos periféricos presentes

Analítica:

• GA: 125 mg/dl

• GPP: 285 mg/dl

• HbA1c: 8.5%

• CT: 209, LDL-C: 79 mg/dl, TG:

208 mg/dl

Microalbuminuria negativa

Retinografía: micoraneurismas

aislados

Índice tobillo-brazo: 0,8 D y 0.9 I

Pruebas adicionales: CLU normal,

TSH normal

• Se inicia Exenatida 5 mcg/día los primeros 14 días y posteriormente 10 mcg/día + insulina glargina 36 UI a las 23 horas

• A los 3 meses:

- Glucemias basales media 112 mg/dia

- Glucemias posprandiales entre 120 y 190 mg/dl. Mejoría post-comida y postcena

- HbA1c: 7.2 % (-1.5 %)

- Efectos adversos: náuseas los primeros 15 días

- Peso: 92 kg (-4 kg)

Caso nº 2

• Varón de 72 años que ingresa en Medicina Interna por infección respiratoria

• Antecedentes Personales:

- DM tipo 2 de 10 años de evolución:

Inicialmente metformina. Mala tolerancia: dolor abdominal y diarrea

Sulfonilureas: Glicazida 5 mg: 1-1-1

Mal control metabólico durante años (HbA1c: 8-8.5%)

Se propone insulina basal que rechaza

Se añade al tratamiento sitagliptina 100 mg/día

- HTA en tratamiento con irbersartan 300 mg/Hidroclortiazida: 25 mg al día

- Dislipemia en tratamiento con atorvastatina 40 mg/día

- Cardiopatía isquémica. IAM hace 5 años. En tratamiento con Nitroderm TTS y Adiro

• Exploración física

- Peso: 98 kg. Talla: 168 cm. IMC: 35

- TA: 150/80 mmHg. Tº: 38º. FC: 80. ACP: crepitantes en base izquierda. Abdomen normal. Pulsos periféricos presentes

- Analítica: Hemograma. 12.000 Leu, pCR: 2.3, glucemia: 285 mg/día, HbA1c: 9%, CT: 186 mg/dl. TG: 189 mg/dl, p02: 68%

- RX de tórax: neumonía basal izquierda

• Tratamiento con levofloxacino 500 mg/24 horas

• Insulina Lantus : 0.3 UI/kg de peso: 24 UI a las 23 horas

• Ajustes según glucemia capilar

• Se añaden 4-6-4 de insulina glulisina

• Educación Diabetológica de supervivencia

• PLAN ¿?

- Insulina basal más sulfonilureas y metformina

- Insulina basal más repaglinide y meftormina

- Insulina basal mas meftorfina y pioglitazona

- 2 Mezclas de insulina

- Insulina basal más análogo de GLP-1

- Pauta bolo-basal similar a la del ingreso

• Educación Diabetológica de supervivencia

• PLAN

- Insulina basal más sulfonilureas y metformina

- Insulina basal más repaglinide y meftormina

- Insulina basal mas meftorfina y pioglitazona

- 2 Mezclas de insulina

- Insulina basal más análogo de GLP-1

- Pauta bolo-basal similar a la del ingreso

• Lisixenatida 10 mcg/día y posteriormente 20 mcg/día en desayuno

• Insulina basal (0,2 UI/kg): 20 UI a las 23 horas

• Revisiones con Educadora de diabetes:

- Mejor control de glucemia postprandial

- Se ajusta basal a 26 UI/día

- Buena tolerancia al lisixenatida

• Consulta3 meses:

- Peso: 95 (-3 kg)

- HbA1c: 7.8 % (-1.25)

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MUCHAS GRACIAS

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