Novedades en Inhibidores de DPP-4

IIññaki Llorente aki Llorente S. de EndocrinologS. de Endocrinologíía y a y

NutriciNutricióónnH. U. Ntra. Sra. De Candelaria H. U. Ntra. Sra. De Candelaria

(Santa Cruz de Tenerife)(Santa Cruz de Tenerife)ada, 28 de enero de 2011

¿cómo evaluamos el éxito?

MECANISMO DE ACCION

RESULTADOS PUBLICACIONES

GASTOINVERSIONES

0100000002000000030000000400000005000000060000000700000008000000090000000

100000000

Iddp4 Idd4+Met Met SU Glit

Gasto €

1 2 3

Inhibidores de la DPP-4 (iDPP4)

Novedades en Fisiología

Homeostasis de la Glucosa1. Glucemia en ayunas2. Glucemia postprandial

Velocidad de vaciamiento gástricoEfecto incretina

rápido= ▲ glucemia

lento= glucemia▲

35%

Efecto Incretina

65% de la respuesta insulínica postprandialAcción aditiva de GIP y GLP-1

¿MÁS IMPORTANTE?Localización de células K y L In

sulin

a (p

mol

/L)

0 30 60 90 120 150 180 2100

250500750

10001250150017502000

Tiempo (min)

GLP-1GIP

Liberación de IncretinasEn respuesta a la ingesta de carbohidratos digeribles y lípidosAcción

Inicio de secreción: 10-15 min.Pico

GIP: 150-300 pmol / LGLP-1: 25-40 pmol / l

Duración de acción 180 min.Efectos

GIP: INSULINOTRÓPICOGLP-1

INSULINOTRÓPICODisminuye secreción de glucagónRetrasa vaciamiento gástricoInhibe el apetito

Rápida inactivación por DPP-4

40GLP-1

20

0

300GIP

0

400

200

0

Insulina

DPP-4 (Antígeno CD26 células T)GlicoproteGlicoproteíína de membranana de membrana ampliamente representada e implicada en un gran número de procesos fisiológicos

Localización: células endoteliales y epiteliales del lecho vascular, riñón, intestino, páncreas endocrino, tracto gastrointestinal, sistema biliar, timo, ganglios linfáticos, útero, placenta, próstata, miocardio, cerebro, glándulas suprarrenales, sudoríparas, salivares y mamarias

AcciónSeparación del extremo N-Terminal de diferentes oligopéptidos, inactivándolos

SustratosFamilia del Glucagón (GLP-1 y GIP)Familia del Polipéptido Pancreático (Neuropéptido Y y Péptido YY)CitokinasRANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted)Sustancia P

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2GLP-1

LiberaciónintestinalDe GLP-1

GLP-1 (9-36)Inactivo

(> 80% de la reserva)

GLP-1 (9-36)Inactivo

(> 80% de la reserva)

INGESTAINGESTA

DPP-4

t1/2 = 1 a 2 min

Liberación intestinalde GIP

GIP (1-42)Activo

GIP (1-42)Activo

GLP-1 (7-36)Activo

GLP-1 (7-36)Activo

Tiempo después del bolo SC (h)

Log

med

ia (E

E)G

LP-1

Pla

smát

ica

(pM

)

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.

Novedades en Fisiopatología

Incretinas en la Diabetes tipo 2

El efecto Incretina está reducido en la diabetes 2No está reducido en situaciones de riesgo de diabetesEstá reducido en todos los tipos de diabetes

Incretinas en la Diabetes tipo 2

500

Tiempo (min)

GIP

0

1000

1500

2000

2500

60 120 1800201

20

15

10

5

00 60 120 180 240

GLP-1

GLP

-1 (p

mol

/L) DM TIPO 2

CONTROLES

Tiempo (min)

Incretinas en la Diabetes tipo 2

0 30 60 90 120 150 180 2100

250500750

10001250150017502000

Tiempo (min)

GIP

0 30 60 90 120 150 180 210

250500750

1000

GLP-I

Insu

lina

(pm

ol/L

)

1250150017502000

Tiempo (min)

p NSp<0.001

GIP: Sujetos normalesGIP: Diabetes tipo 2

GLP-1: Sujetos normalesGLP-1: Diabetes tipo 2

Incretinas en la Diabetes tipo 2GIP

Niveles no disminuidosAcción insulinotrópica reducida

GLP-1Niveles no disminuidosAcción insulinotrópica conservada

ALTERACIÓN FUNDAMENTAL EN LA DIABETES TIPO 2ACCIÓN INSULINOTRÓPICA DE GIP

Efectos de GLP-1 en la diabetes tipo 2

Control glucémicoFunción célula β

PesoFRCV

MEJORA

INFUSIÓN I. V.Dosis +++ fisiológicas

Novedades en Inhibidores de DPP-41. Eficacia2. Mecanismo de Acción3. Seguridad

Eficacia (1)

Mecanismo de acción (2)Previenen la inactivación de las incretinas

1. Incremento de GLP-1 activo ¿total?

2. Elevación poco significativa de GLP-1

3. Acción no totalmente específica

Análogo de GLP-1Dudas razonables

Teorías sobre el mecanismo de acción

Efectos beneficiosos sobre la glucemiaReceptores de GLP-1 en SN parasimpático intestinalSensores de GLP-1 en sistema portal hepáticoAcción de otras incretinas y neuropéptidos regulados por la DPP-4 (PACAP hipofisario)Mejoría en la funcionalidad de la célula β

Efecto neutro sobre el pesoInactivación del Neuropéptido Y

Ausencia de efecto sobre apetito y vaciamiento gástrico

Dosis dependiente

Acción sinérgica con METFORMINA

Acción aditiva con INSULINA

Efectos no glucémicos

Más efectos No glucémicos

Efecto en ancianos

Seguridad (3)

¿ y la temible pancreatitis?

Conclusiones sobre iDPP-4Argumentos a favor de su utilización

Eficacia en la reducción de glucemia basal, postprandial y A1c (no inferioridad, fundamentalmente en asociación con metformina)No incremento de pesoBajo riesgo de hipoglucemiaSeguridad confirmadaPotenciales efectos beneficiosos cardiovascularesPotenciales efectos protectores sobre la célula β

Conclusiones sobre iDPP-4Argumentos en contra de su utilización

Coste del tratamientoRecomendaciones algunos Estamentos Oficiales -GuíasFalta de estudios de eficacia y de seguridad a largo plazo Son inferiores a los análogos de GLP-1

Posicionamiento de los iDPP41. Como 2º escalón tras no consecución de

objetivos (A1c < 6,5%) con metformina en fases iniciales

2. Pacientes que no deberían presentar hipoglucemias

Condición específica de saludTrabajoEdad

3. Pacientes con hiperglucemias postprandiales en tratamiento con insulina basalNo deben ser “retrasadores de la insulinización”

Inhibidores de la DPP-4 (iDPP4)

¡¡ Los iDPP4 son diferentes !!2006

20072009

2010Fase III

QuímicaClasificación química

iDPP4 péptido miméticosSitagliptina (SiT)Vildagliptina (VIL)Saxagliptina (SAX)

iDPP4 no péptido miméticosAlogliptina (ALO)Linagliptina (LIN)

Interacción con DPP4No Covalente: SIT, ALO y LINCovalente en 2 pasos: VIL Y SAX

Eficacia inhibidora

Todos son Inhibidores Competitivos

Vida media

Selectividad

¿INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS?

Distribución, Metabolismo y Excreción

Unión a proteínas plasmáticas: 38% SIT, 10% VIL, 0-1% SAX, LIN 100Concentraciones mayores halladas en Intestino, riñón e hígadoNo atraviesan la BHE (VIL, SAX, LIN)Atraviesan barrera placentaria (SIT, VIL y SAX)

Dosificación y Utilización específica

Indicaciones actuales

SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA

Monoterapia SI No No

Combinación con Metformina SI SI SI

Combinación con SU SI SI SI

Combinación con Glitazonas SI SI SI

Triple terapia con Met + SU SI No No

Triple terapia con Met +Glitaz SI No No

Combinación con Insulina SI No No

H2H: SIT vs. SAX

-0,62

-0,52

-0,75

-0,6

-0,45

-0,3

-0,15

0

18 SEMANAS Sitagliptin + Metformin Saxagliptin + Metformin

Sitagliptin + metformin(n=398)

Saxagliptin + metformin(n=403)

Patients % %

With AEs 47.2 47.1

With serious AEs 1.3 1.7

Discontinued due to serious AEs – 0.5

With any hypoglycemic event 2.8 3.2

Influenza 5.8 5.7

Urinary tract infection 5.3 5.7