Norma pbs 8 2 chile

of 29/29
1 Versión 8.2 Fecha: 12-10-11 PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TÉCNICOS PARA LA EVALUACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS BIOTECNOLÓGICOS DERIVADOS DE TÉCNICAS ADN RECOMBINANTES COMITÉ DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS ANAMED AGOSTO DE 2011
  • date post

    19-Oct-2014
  • Category

    Documents

  • view

    965
  • download

    9

Embed Size (px)

description

 

Transcript of Norma pbs 8 2 chile

PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TCNICOS

1

Versin 8.2

Fecha: 12-10-11

PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TCNICOS

PARA LA EVALUACIN DE PRODUCTOS FARMACUTICOS BIOTECNOLGICOS DERIVADOS DE TCNICAS ADN

RECOMBINANTES

COMIT DE PRODUCTOS BIOLGICOS ANAMED

AGOSTO DE 2011

2

GLOSARIO DE TRMINOS

Biosimilar : es aquel medicamento biotecnolgico que ha demostrado ser similar

en calidad, seguridad y eficacia al Producto Biolgico de Referencia, basndose para ello en un estudio de comparabilidad.

Calidad de medicamento Biosimilar: totalidad de las caractersticas de un medicamento biotecnolgico que incluye: identidad biolgica, propiedades fsico-

qumicas, actividad biolgica, propiedades inmunoqumicas, pureza, impurezas y estabilidad.

Comparabilidad: propiedad de ser comparable.

Comparacin en iguales condiciones: comparacin directa delas propiedades del producto farmacutico Biosimilar con el Producto Biolgico de Referencia.

Estudio de comparabilidad: comparacin en igualdad de condiciones entre un producto farmacutico Biosimilar y el producto Biolgico de referencia, con el

objeto de establecer su semejanza en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. Los productos deben compararse en el mismo estudio y utilizando los mismos

procedimientos. Estudios pre-clnicos: son los estudios in vitro o en animales necesarios para

demostrar la seguridad de un medicamento y cuyos resultados puedan extrapolarse a humanos.

Estudios clnicos: son los estudios realizados en humanos para demostrar la

seguridad y eficacia de un medicamento. Frmaco: El ingrediente farmacutico activo y las molculas asociadas que

pueden formularse posteriormente, con los excipientes, para producir el producto farmacutico. Puede estar compuesto por el producto deseado, las sustancias

relacionadas con el producto, y las impurezas relacionadas con el producto y el proceso. Tambin puede contener otros componentes, tales como amortiguadores.

Farmacovigilancia: la ciencia y las actividades relacionadas con la deteccin, la

evaluacin, el conocimiento y la prevencin de los efectos adversos u otros problemas relacionados con el frmaco.

Inmunogenicidad: la capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reaccin inmunitarias (por ejemplo elaboracin de anticuerpos

especficos, respuesta de los linfocitos T, reaccin alrgica o anafilctica). Impureza: Cualquier componente en el frmaco o el medicamento que no sea el

producto deseado, una sustancia relacionada con el producto o el excipiente, incluidos los componentes amortiguadores. Puede estar en relacin con el

proceso o con el producto. Medicamento: un tipo de producto farmacutico que contiene un frmaco, en

general asociado con excipientes.

Producto Biolgico de Referencia: producto autorizado en el pas, que haya sido aprobado en base a la revisin de un expediente de registro completo. Contra este producto, se realizarn las comparaciones cuando se solicite la

aprobacin de un Biosimilar.

3

Seguridad de un producto Biosimilar: es la caracterstica de un medicamento biotecnolgico, segn la cual el balance riesgo-beneficio es favorable. Es una

caracterstica relativa que depende tanto del producto farmacutico como del individuo.

Tecnologa ADN recombinante: procedimiento utilizado para unir (recombinar) segmentos de ADN del mismo o diferentes organismos.

Abreviaturas

ANAMED= Agencia Nacional de Medicamentos

BTS= Biotecnolgico similar EMA= Agencia Europea del Medicamento ISP= Instituto de Salud Pblica de Chile

ICH= The International Conference on Harmonization

OMS= Organizacin Mundial de la Salud PBS= Producto Biotecnolgico similar PK= Farmacocintica

PD = Farmacodinamia

I.-INTRODUCCIN

La Organizacin Mundial de la Salud define a los productos biolgicos como

medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos vivos, cuyos procedimientos de fabricacin pueden incluir uno o ms de los

siguientes elementos: crecimiento de cepas de microorganismos en distintos tipos de sustrato, empleo de clulas eucariotas, extraccin de sustancias de tejidos biolgicos, incluidos los humanos, animales y vegetales, productos

obtenidos por ADN recombinante hibridomas, y la propagacin de microorganismos en embriones o animales, entre otras.

Dentro de los productos biolgicos se encuentran las vacunas, alergenos, antgenos, hormonas, citocinas, derivados de sangre entera y de plasma humano, sueros, inmunoglobulinas y los biotecnolgicos, estos ltimos han tenido un

mayor desarrollo en los ltimos aos. Los productos biotecnolgicos, son protenas que han sido fabricadas por

un organismo vivo que ha sido modificado a travs de tecnologa ADN recombinante. Estos compuestos, representan una probada eficacia en el tratamiento de muchas enfermedades crnicas y potencialmente mortales, pero

como su desarrollo demanda una inversin considerable de tiempo y dinero, habitualmente son protegidos por medio de patentes farmacuticas, por lo cual

su costo suele ser elevado y en consecuencia se ve limitado el acceso de los pacientes a este tipo de terapia.

Por otro lado, a partir del ao 2001 se comenzaron a vencer las patentes

de medicamentos biotecnolgicos innovadores, abriendo la oportunidad para que otros laboratorios farmacuticos pudiesen desarrollar frmacos biotecnolgicos

similares al innovador, los que han recibido diferentes denominaciones (Biosimilares, Biocomparables, Bioterapeticos Similares, Biogenricos, etc). El trmino ms usado es el de Biosimilares, por lo que es el que se va a usar en la

presente Norma. El trmino similar a otro, se aplica a aquellos productos medicinales de

origen biotecnolgico, similares a otros frmacos innovadores cuya patente ha expirado, producidos por un fabricante diferente con sus propios bancos celulares, otros procesos y otros mtodos analticos. Se trata as, de

medicamentos similares pero no son exactamente idnticos, a los productos de referencia.

4

Desde su nacimiento, este tipo de medicamentos ha abierto un debate sobre las diferencias frente a los genricos tradicionales de base qumica,

especialmente en cuanto a que unas ligeras variaciones de un frmaco biosimilar, respecto al original podran tener consecuencias clnicas importantes. En principio, los biosimilares no deberan plantear riesgos adicionales en relacin

con los innovadores. Sin embargo, la experiencia clnica con estas molculas es ms limitada. La inmunogenicidad es, posiblemente la reaccin adversa ms

destacada en el uso de protenas recombinantes. A diferencia de los frmacos de sntesis qumica tradicional, las molculas

biotecnolgicas suelen ser protenas de alto peso molecular, con un tamao de

hasta 1000 veces el de las molculas de sntesis qumica. La actividad biolgica de estas molculas est condicionada en gran medida por su estructura, por el

grado y el patrn de glicosilacin en el caso que se trate de una glicoprotena, y el perfil de isoformas del producto final. Los frmacos biotecnolgicos, se obtienen a partir de procesos de produccin que

pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. stas van desde la definicin de la secuencia de DNA que codifica la protena deseada, pasando

por el desarrollo del banco de clulas en el cual se producir la expresin de esta secuencia, para obtener la protena recombinante que posteriormente ser purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso, convierte

a la molcula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricacin, de manera que pequeos cambios (en los

excipientes, uso de nuevos bancos de clulas etc.) podran conducir a alteraciones clnicamente significativas en trminos de seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnologa que el proceso es el producto, en referencia a la total dependencia que los biotecnolgicos tienen de cada uno de los detalles de su proceso de manufactura.

El marco normativo para la autorizacin de medicamentos genricos est bien

establecido, debido a que la demostracin de la identidad estructural y la bioequivalencia con el producto de referencia, permiten inferir la equivalencia teraputica de un genrico. Sin embargo, este mismo criterio no es aplicable a

los Biosimilares, ya que estos productos se componen de entidades relativamente voluminosas y complejas, que son difciles de caracterizar. Adems la fabricacin

y el control de calidad de los Biosimilares, se llevan a cabo a travs de su propio proceso de elaboracin, ya que no se tiene acceso a toda la informacin necesaria sobre la fabricacin del producto original.

Es el propsito del Instituto de Salud Pblica, a travs del Departamento

Agencia Nacional de Medicamentos, generar una Norma tcnica que seale los requisitos generales de calidad, seguridad y eficacia que deben cumplir los medicamentos biotecnolgicos, y en qu casos un producto biotecnolgico que

no es innovador en el pas, adems de todos los antecedentes de calidad, podra requerir estudios de seguridad y eficacia abreviados para la autorizacin de su

registro. La presente norma, se basar en las recomendaciones de la Organizacin

Mundial de la Salud (OMS) para la evaluacin de los productos farmacuticos

similares al biotecnolgico innovador, denominado por esta Organizacin como Productos Bioteraputicos Similares (PBS).Este documento fue elaborado en el

ao 2009 y tiene por objeto dar herramientas a las agencias regulatorias del todo el mundo para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los Productos Biosimilares, proporcionando directrices y estndares aceptados

internacionalmente. Esta normativa, cumple el propsito de establecer las bases tcnicas

necesarias para el desarrollo de medicamentos Biotecnolgicos (innovadores o Biosimilares) que garanticen su calidad, seguridad y eficacia. As como tambin establecer las pruebas de comparabilidad, que permitan garantizar medicamentos

biosimilares tan seguros y eficaces como los innovadores, promoviendo de esta forma, su acceso a un mayor nmero de pacientes.

5

II mbito de Aplicacin y Alcance

Esta Norma se aplica a todos los medicamentos Biotecnolgicos, ya sea

innovadores o no innovadores que solicitan autorizacin de registro al ISP, a travs de ANAMED. La solicitud de biosimilaridad de un medicamento biotecnolgico, en base a uno de referencia ya registrado, se aplica a aquellos

productos que contienen, como sustancia activa, protenas bien caracterizadas y derivadas de mtodos biotecnolgicos modernos, tales como el uso de ADN

recombinante.

III.-MARCO REGULATORIO EN CHILE

Durante muchos aos, independientemente del proceso de fabricacin y su

caracterizacin, se ha considerado como producto biolgico similar a cualquier principio activo que aparezca descrito en las farmacopeas oficiales reconocidas en

el pas (segn se estableca en el art. 42 del D.S. 1876/95 del MINSAL). De no cumplirse la condicin anterior, estas solicitudes de registro deban ser evaluadas como Productos Farmacuticos Nuevos y cumplir con lo establecido en el art. 39

del D.S. 1876/95. A la luz del desarrollo de la investigacin cientfica se comprendi que los

productos biolgicos no pueden ser tratados como genricos de origen qumico, ya que su estructura es ms compleja. Este hecho se evidenci con el

vencimiento de las patentes de los productos biotecnolgicos en Europa, donde se desarroll el concepto de biosimilaridad, elaborndose una gran cantidad de guas tcnicas. Luego en el ao 2007 la OMS, tambin reconoci formalmente la

necesidad de elaborar directrices para la evaluacin de este tipo de medicamentos.

En el actual Reglamento del Sistema Nacional de control de los Productos Farmacuticos de Uso Humano D.S. 3/2010 del Ministerio de Salud, est definida la base legal para el desarrollo de la Norma Tcnica que permite la evaluacin de

productos Biosimilares en el pas. Esta norma aplica a todas las Protenas teraputicas derivadas de ADN recombinante (Biotecnolgicos) y, sus solicitudes

de registro deben cumplir con lo establecido en los siguientes artculos del D.S. 3/10 del Ministerio de Salud:

Definiciones:

-Los productos farmacuticos biolgicos corresponden a especialidades farmacuticas (art. 10 letra b). -Los productos Biolgicos son aquellas especialidades farmacuticas cuya

obtencin y/o produccin involucra organismos vivos, as como sus fluidos o tejidos.

Los productos biolgicos se clasifican de la siguiente manera: vacunas, sueros, hemoderivados, hormonas, biotecnolgicos o frmacos recombinantes, antibiticos, alrgenos y terapia gnica. (art.12).

-El registro sanitario de un producto biolgico no podr someterse al procedimiento de registro sanitario simplificado (art. 53 letra g).

1.-ENTRE LOS REQUISITOS GENERALES: -Requisitos administrativos (documentacin legal): artculos 29 y 30.

6

-Requisitos de informacin tcnica (rtulos, folleto paciente y folleto de informacin al profesional: artculo 31.

-Requisitos de calidad farmacutica: artculos 32 y 42( en lo que corresponde). -Requisitos de seguridad y eficacia: artculo 42 letra i). -Requisitos de farmacovigilancia: artculos 216,217,218, 219 y 220.

1.1-REQUISITOS DE CALIDAD

1.1.1.-Proceso de fabricacin:

Es imprescindible que los productores, presenten en el momento de su solicitud de Registro Sanitario la descripcin completa del mtodo de fabricacin, haciendo nfasis en el mtodo de purificacin.

El fabricante debe demostrar la uniformidad y la estabilidad del proceso de fabricacin, mediante la ejecucin de buenas prcticas de manufactura de

acuerdo con las normativas internacionales y lo que se establece en nuestra regulacin. Debe constar con laboratorios debidamente certificados en el cumplimiento de buenas prcticas de laboratorio, de acuerdo a las normativas

existentes que garanticen procedimientos y procesos validados.

Los fabricantes, deben demostrar un total conocimiento de su producto y de la ejecucin de un proceso de fabricacin sistemtico y estable. Se debe presentar un expediente completo de calidad con la descripcin del proceso de fabricacin,

la cual debe incluir entre otros: - Proceso de fabricacin (breve descripcin del proceso productivo y

envasado, Diagrama de flujo del mtodo de fabricacin completo con los controles en proceso, su tolerancia y la referencia a mtodos analticos

utilizados. Cuando participe ms de un fabricante, debe sealar en que paso interviene cada uno).

- Elaboracin de los vectores de la expresin y lo bancos celulares.

- Tipo de clula anfitriona. - Deteccin de agentes adventicios, si corresponde.

- Cultivos celulares, debe incluir el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares.

- Fermentacin de lneas celulares - Recoleccin

- Reacciones de depuracin y modificacin. - Metodologa de purificacin y formulacin. - Envasado a granel

- Envasado en el envase definitivo - Almacenamiento

- Debe incluir adems el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares.

- Estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma

farmacutica, la formulacin, el sistema de cierre de envase (integridad para prevenir la contaminacin microbiana).

1.1.2.-Caracterizacin:

7

Se debe presentar una completa caracterizacin tanto del principio activo como del producto terminado, mediante tcnicas analticas apropiadas, en donde se

establezca claramente la estructura primaria y las de alto orden (secundaria, terciaria y cuaternaria), las modificaciones postraduccionales, la actividad biolgica, la pureza, las impurezas (relacionadas al producto y al proceso) y las

propiedades inmunoqumicas, si corresponde. Estos datos deben presentarse de manera coherente.

1.1.2.1.-Propiedades fisicoqumicas:

Son aquellas que son medibles y reflejan las propiedades de la protena en valores numricos o grficos. Las propiedades fisicoqumicas deben estar de acuerdo con el estado actual del conocimiento, es decir, los mtodos utilizados

deben estar basados en las nuevas tcnicas analticas. El productor debe indicar los parmetros fisicoqumicos de su producto (PM,

patrn de isoformas, coeficiente de extincin, perfiles espectrocpicos entre otros, (se recomienda gua ICH Q6B) y los ensayos realizados para su determinacin, tanto en el principio activo como en el producto terminado.

Todas las determinaciones deben estar perfectamente validadas, si corresponde, de acuerdo con los textos oficiales que nuestra normativa estipula o bien los

propios del laboratorio.

1.1.2.2.-Actividad Biolgica:

La actividad biolgica, debe ser determinada utilizando principalmente mtodos

tales como cultivos celulares, o inmuno biolgicos, o inmuno qumicos de acuerdo a las propiedades biolgicas del producto, evitando en lo posible la utilizacin de animales de experimentacin por consideraciones ticas de sufrimiento de estas

especies. Dado que esta determinacin, debe establecer la capacidad especfica del

producto de lograr el efecto biolgico definido, deben utilizarse metodologas que establezcan fehacientemente cuales son las sustancias activas y cuales seran las impurezas propias del mtodo de fabricacin, o bien de la degradacin posterior

del producto una vez puesto en el mercado. Cabe considerar todas las actividades biolgicas del producto, puesto que muchas

protenas presentan diversidad de actividades cada una de las cuales es pertinente evaluar y caracterizar. Los resultados de los ensayos biolgicos relevantes, deberan ser entregados y

expresados en unidades de actividad, calibrados contra un estndar nacional o internacional de referencia.

1.1.2.3.-Propiedades inmunoqumicas:

Cuando las propiedades inmunoqumicas son parte de la caracterizacin, se deber presentar los datos correspondientes de acuerdo al estado actual del conocimiento, para lo cual el fabricante debe establecer una completa

descripcin en cuanto a la especificidad, afinidad, cintica de fijacin y actividad funcional si corresponde.

1.1.2.4.-Impurezas:

8

Es imprescindible evaluar las impurezas, estableciendo en lo posible un perfil de impurezas del proceso y del producto, que permita su cuantificacin y la

justificacin de sus lmites en el producto final, con mtodos adecuados de determinacin. La importancia de las impurezas, radica en su posible repercusin en la eficacia y

seguridad del producto, incluida su potencial efecto inmunognico.

1.1.2.5.-Especificaciones:

Las especificaciones de un producto biotecnolgico, se deben establecer de acuerdo a lo descrito en las monografas de textos oficiales reconocidos, si corresponde. Es importante sealar, que estos son requerimientos mnimos

generales para un producto en particular y, podran ser necesarios otros parmetros o pruebas particulares para cada producto. Estas deben contener y

controlar los atributos ms importantes para evaluar la calidad de un producto biotecnolgico, por ej. Identidad, pureza, potencia, tamao molecular, carga de hidrofobicidad, grados de sialilacin, nmero de cadenas peptdicas,

glicolisilacin, impurezas tales como protenas de clulas anfitrionas y ADN, indicando cada mtodo utilizado para ello, los mrgenes de tolerancia y material

de envase, segn corresponda. Las especificaciones, se emplean para comprobar la calidad de un producto farmacutico y no se utilizan para su total caracterizacin. Se deben validar todos los mtodos analticos si corresponde, a

los que se hace referencia en las especificaciones. En el caso de que un mtodo no est validado, debe estar debidamente justificado. (ICH Q6B)

1.1.2.6.-Tcnicas analticas:

Los mtodos utilizados para la caracterizacin de estos productos, han sufrido un avance sustancial durante los ltimos aos, es necesario contar con una batera

adecuada de anlisis para determinar la estructura, la funcin, la pureza y la heterogeneidad de los productos. Los principios activos de los productos biotecnolgicos son entidades que si bien

son ms complejas que las tradicionales, exigen adems de los ensayos tradicionales (HPLC, de fase reversa, electroforesis en geles, westenblot, mapas

peptdicos), otras tcnicas analticas poderosas que permita un exhaustivo anlisis de la molcula, como son Espectrometra de masa/HPLC, electroforesis capilar, secuenciacin, ensayos de actividad biolgica in vivo, determinacin de la

estructura glicosdica, etc. Los mtodos empleados permiten determinar que el producto est dentro de las

especificaciones fijadas para ello. Es importante tener en cuenta, que un mtodo puede detectar variantes que otros mtodos no detecten, pero en conjunto se complementan, por este motivo

se debe conocer las limitaciones analticas de cada mtodo, como son los lmites de sensibilidad o la capacidad resolutiva.

1.1.2.7.-Estabilidad:

Los estudios de estabilidad, deben regirse por la normativa aprobada por esta entidad regulatoria y por la normativa internacional (ICH Q5C y Q1AR) para un

9

producto biotecnolgico y, deben ser realizados en el envase definitivo para su venta.

En general los anlisis efectuados durante el estudio de estabilidad, deben cumplir con las especificaciones de producto aprobados para ellos, adems de estudiar todos aquellos aspectos que sean indicadores de estabilidad para el

producto. La presentacin de los estudios, debe contener a lo menos un resumen con la frmula del producto, condiciones de almacenamiento, diseo, los mtodos

utilizados (mtodos validados e indicadores de estabilidad), fabricante, envase evaluado, tablas con resultados, discusiones y conclusiones. Debe estudiar al producto en condiciones de estrs, degradacin acelerada y a

tiempo real o condiciones normales de almacenamiento. Los resultados obtenidos de los estudios de estabilidad, pueden contribuir en la

necesidad de realizar controles adicionales en el proceso de fabricacin, as como tambin el control del transporte y almacenamiento, con el objetivo de garantizar la integridad del producto durante toda su vida til.

En el caso de estar ms de un laboratorio involucrado en el proceso, tal como el traslado de grneles o distintos sitios de envasado, se debe presentar la

informacin relacionada a las medidas tomadas, tanto para el traslado del material y/o los estudio de estabilidad que avalen que el producto se mantiene en condiciones ptimas para su uso.

1.1.2.8.- Validacin: Debe incluirse la informacin sobre la validacin de procesos, reprocesos y

mtodos analticos empleados para en la liberacin, cuando corresponda, en conformidad con las recomendaciones pertinentes, o de lo contrario debe ser

debidamente justificado.

1.-2.-REQUISITOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA: Todo producto Biotecnolgico que no haya demostrado la similaridad biolgica con un Biotecnolgico de referencia, o constituya un innovador en el pas,

deber presentar en el momento de la solicitud de registro, todos los estudios pre-clnicos, clnicos de Fase I, II y III, para demostrar su eficacia y seguridad,

adems de los requisitos de calidad sealados en el punto 1 de este ttulo y lo que se establece en el D.S. 3/10 del MINSAL.

1.3.-REQUISITOS DE FARMACOVIGILANCIA: Los productos biotecnolgicos pueden producir reacciones adversas graves,

muchas de estas se presentan en la etapa de comercializacin, por lo que se hace necesario contar con un programa de farmacovigilancia y manejo de riesgos, para

reducir posibles efectos adversos. Los riesgos de desarrollar inmunogenicidad, asociados a este tipo de productos, son muy grandes y como el nmero de pacientes expuestos en la fase pre comercializacin no es lo suficientemente

grande como para detectarlos, la mejor forma de lograr este objetivo es a travs de un programa de farmacovigilancia.

Todos los titulares de los productos biotecnolgicos aprobados o en trmite de aprobacin, debern presentar ante el ISP, un programa de manejo de riesgos y un plan de farmacovigilancia, en el cual se deben tomar en consideracin los

riesgos identificados durante el desarrollo del producto. Este es uno de los requisitos de ISP para otorgar el registro sanitario a un producto Biotecnolgico.

10

La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnolgicos, deber realizarse de conformidad con la norma correspondiente, que permita una clara identificacin

del medicamento biotecnolgico, refirindose especficamente a su fabricante, a la Denominacin comn Internacional, la denominacin distintiva y al nmero de serie.

En el Ttulo V se tratar en forma ms extensa aspectos particulares de este requisito.

IV.-BIOSIMILARIDAD

1.- Aspectos Generales de la Biosimilaridad Producto Biosimilar se define como un producto biolgico que es altamente similar a uno de referencia, con diferencias menores en componentes inactivos y para los

cuales no hay diferencias clnicas significativas con el de referencia en trminos, de calidad, seguridad y eficacia.

La biosimilaridad a un producto de referencia debe demostrarse en base a: a) estudios analticos b) estudios pre-clnicos

c) estudio o estudios clnicos, todos estos de carcter comparativo. La aprobacin de un Biosimilar es un proceso secuencial, que comienza con

la caracterizacin y evaluacin de los atributos de calidad, seguido por la evaluacin de su eficacia y seguridad. Por eso de acuerdo a la complejidad del

medicamento biotecnolgico, se determinar la informacin pre-clnica y clnica requerida para su registro; ya que la toma de decisiones para otorgar el registro sanitario, necesariamente debe estar basada en pruebas cientficas. (Guas

especficas de EMA). El objetivo de una solicitud de registro de un producto farmacutico

Biosimilar, ser aportar datos generados con su propio producto, que permitan demostrar que efectivamente es similar a un producto Bioteraputico de Referencia, establecido por el ISP a travs de ANAMED. Para esto se ha

propuesto la realizacin de un Estudio de Comparabilidad, diseado para demostrar que el producto farmacutico Biosimilar presenta atributos de calidad

muy similares al producto Bioteraputico de referencia, y de acuerdo a esta demostracin se exigir la presentacin de determinados estudios pre-clnicos y clnicos.

La caracterizacin y comparacin integrales en cuanto a calidad entre el

producto Biosimilar y el Producto Biolgico de referencia, constituyen la base para la posible reduccin en la presentacin de estudios pre-clnicos y clnicos.

Si las diferencias en algn punto del estudio de comparacin, resultan ser

sustanciales, el medicamento no puede ser considerado un Biosimilar. Lo mismo ocurre si los antecedentes aportados en el ejercicio comparativo, estn

incompletos. En tal caso, el producto deber, presentar un expediente completo como si se tratara de un innovador, es decir se debe sustentar por s mismo.

2.-Estudio de Comparabilidad El estudio de comparabilidad debe basarse en:

11

La existencia de un medicamento biotecnolgico autorizado, que pueda ser tomado como referente por el solicitante, en tanto que el mismo haya sido

autorizado originalmente en funcin de la evaluacin de un dossier completo.

Que la forma farmacutica, concentracin, va de administracin del medicamento cuya autorizacin se solicita, deben ser los mismas que la del

medicamento utilizado como referente y, este debe ser usado durante todo el desarrollo del biosimilar, para comparar los parmetros de calidad y los resultados pre-clnicos y clnicos.

Para la comparacin de dos principios activos o productos terminados

(producto de referencia y su Biosimilar), se pueden utilizar los mismos principios y aproximaciones establecidos en la gua ICH Q5E.

2.1.-Calidad:

El solicitante deber presentar la informacin fisicoqumica, farmacutica y biolgica establecida en la reglamentacin vigente y los contenidos en esta

Norma, para la autorizacin de comercializacin y registro de productos Biotecnolgicos, conjuntamente con estudios efectuados que permitan por un lado, demostrar comportamiento similar en trminos de identidad, potencia y

perfil de pureza del producto a registrar con el seleccionado como producto de referencia y por otro lado, generar la evidencia que permita juzgar

comportamiento similar en cuanto a su seguridad y eficacia. Debe demostrar entonces, los mismos requisitos de calidad que el medicamento Biolgico de

referencia, adems de los resultados del estudio de comparabilidad. El estudio de comparabilidad, deber ser realizado mediante la utilizacin de ensayos fisicoqumicos y biolgicos adecuados que permitan la caracterizacin

detallada del producto.

Es requisito para realizar el ejercicio de comparabilidad, basado en caractersticas de calidad:

Que el producto cuya autorizacin se solicita pueda ser bien caracterizado

mediante el uso de un conjunto bien establecido de mtodos analticos modernos;

Que a travs de su caracterizacin y anlisis, y por lo tanto de los resultados obtenidos en esas evaluaciones, el medicamento biolgico cuya autorizacin de registro se solicita, podr ser juzgado como de

comportamiento similar en trminos de calidad, seguridad y eficacia al seleccionado como referente.

El estudio de comparabilidad, no aplica a productos que utilicen procesos de manufactura claramente diferentes respecto del considerado referente (por ejemplo el tipo celular que se utiliza para la produccin de un

producto biotecnolgico similar debe ser el mismo que el del producto de referencia).

En los estudios de comparabilidad deben ser considerados los resultados del producto de referencia, as como tambin deben realizarse pruebas de stress en conjunto, con el fin de estudiar las diferentes vas de degradacin

o sustancias relacionadas, tanto del producto de referencia y del Biosimilar. Debe realizarse un estudio de estabilidad comparativo en condiciones

aceleradas y a tiempo real. Que se cumplan los requisitos contenidos en la normativa nacional e

internacional.

12

La caracterizacin del producto a registrar deber realizarse con aplicacin de tcnicas apropiadas para la determinacin de las propiedades fsico-qumicas,

actividad biolgica, inmunoqumica (de corresponder) e impurezas. Estos criterios, debern ser considerados como elementos clave al momento de planificar el ejercicio de comparabilidad, teniendo en cuenta la complejidad de la

entidad molecular involucrada. Asimismo, dependiendo de las propiedades fisicoqumicas de la molcula (por

ejemplo, la estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, protenas con o sin modificaciones post-transduccionales, as como tambin el grado de glicosilacin modificaciones N/C terminal, entre otros), podr ser necesario que

se amplen los ensayos requeridos.

2.2.-SEGURIDAD Y EFICACIA DE UN BIOSIMILAR

La caracterizacin y la comparacin integrales en cuanto a calidad, constituyen la base para la posible reduccin de datos en el desarrollo pre-clnico y clnico. Si se observan diferencias entre el producto Biosimilar y el Producto Biolgico de

Referencia en cualquier fase, se deben investigar las razones fundamentales de estas diferencias. Estas diferencias pueden requerir el aporte de datos

adicionales, por ejemplo, relativos a seguridad. Adems de los datos de calidad, un Biosimilar requiere el aporte de datos pre-clnicos y clnicos generados con el propio producto. La cantidad de datos

pre-clnicos y clnicos considerados necesarios depender del producto o la clase de productos, del grado de caracterizacin posible, asumido mediante el empleo

de mtodos analticos de ltima generacin, de las diferencias potenciales u observadas entre el Biosimilar y el producto de referencia, y de la experiencia

clnica con esta clase de productos (informacin en relacin a seguridad o inmunogenicidad).

2.2.1.-Estudios pre-clnicos y clnicos requeridos: El alcance de las pruebas preclnicas y clnicas de comparabilidad deber estar sustentado en las pruebas de caracterizacin del medicamento biotecnolgico,

mientras ms caracterizado est el producto y mejor se demuestre su comparabilidad fsico-qumica, menor evidencia preclnica y clnica se requerir.

El ejercicio de comparabilidad ser acompaado de estudios pre-clnicos y clnicos completos o acotados segn se considere necesario.

Los requerimientos para la realizacin de estudios pre-clnicos y clnicos, su profundidad y amplitud sern dependientes de:

La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relacin

estructura / funcin).

Informacin sobre el comportamiento in vivo del ingrediente farmacutico activo y/o producto.

Las impurezas (perfiles de impurezas comparados). Informacin sobre el comportamiento post comercializacin de productos

similares, entendiendo que la experiencia clnica acumulada con el principio

activo y/o productos similares resulta importante. La relacin entre efectos adversos conocidos y las caractersticas

moleculares.

Se debern presentar ms antecedentes en los casos siguientes:

13

Si se presentan diferencias significativas en el sistema de expresin celular

en comparacin con el producto biolgico de referencia. Si se presentan diferencias significativas en los mtodos de purificacin

utilizados.

Si existe la presencia de una mezcla compleja de impurezas relacionadas con el producto o con el proceso, la cual ha sido mal caracterizada.

a.1 Estudios Preclnicos:

Las caractersticas del producto y los resultados de los estudios comparativos de caracterizacin de la calidad, deben tomarse en consideracin al disear el programa preclnico. Se aconseja proceder caso a caso en las normas especficas para cada clase de producto.

Los estudios pre-clnicos deben ser de naturaleza comparativa y se deben disear para:

Detectar diferencias en las respuestas entre el producto similar y el de referencia.

Estudios In vitro: Farmacodinmicos

Bioensayos comparativos entre el PBS y el de referencia, generalmente de unin a receptores o determinaciones basadas en clulas.

Estudios In vivo: Farmacodinmicos Farmacocinticos Toxicidad Deben ser efectuados sobre modelos animales apropiados (una o ms

especies en las que el producto Biolgico de Referencia haya mostrado actividad farmacodinmica o toxicolgica), estos incluyen pruebas farmacodinmicas, farmacocinticas y de toxicidad a dosis repetida.

Aunque la medicin de anticuerpos en animales tiene un bajo ndice de prediccin de inmunogenicidad en humanos, tambin pueden realizarse en

casos necesarios. Segn la va de administracin, puede ser necesario evaluar la tolerancia

local. Si fuera factible, esta evaluacin puede realizarse como parte del

estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito. En el caso de los productos biosimilares no necesariamente se requieren

estudios de toxicologa de reproduccin, mutagenicidad y carcinogenicidad.

Casos en que se deben solicitar estudios de toxicidad:

-Si se desconocen o no se comprende el mecanismo o los mecanismos de accin del medicamento. -Si el frmaco se asocia con una toxicidad significativa o posee un ndice

teraputico estrecho. -Si la experiencia con el producto Biolgico de Referencia es limitada.

14

Dependiendo de los factores anteriores, la cantidad de estudios requeridos para avalar la eficacia y seguridad puede variar

considerablemente y por ende, se debe establecer caso a caso.

A2.Antecedentes clnicos

Se deben presentar estudios comparativos Modelo(s) de prueba sensible(s) para detectar posibles diferencias. Programa determinado caso a caso/ en base a la clase de producto. Para el diseo del programa clnico, se deben tomar en consideracin los resultados de los estudios comparativos no clnicos de calidad.

1. El desarrollo clnico de un Medicamento Biosimilar, tambin es un

procedimiento paso a paso que debe empezar con los estudios farmacocinticos (FC) y farmacodinmicos (FD) comparativos, seguidos por ensayo(s) comparativo(s) clnico(s) de eficacia y seguridad, y un programa

de gestin de riesgos posterior a la aprobacin. 2. Los datos de los estudios clnicos previos a la autorizacin, no son

suficientes para identificar todas las posibles diferencias de seguridad. 3. Se necesita un Plan de Farmacovigilancia y de Manejo de riesgos.

b.1. Estudios farmacocinticos:

-Se deben realizar para las vas de administracin solicitada y, con dosis comprendidas en el intervalo teraputico recomendado para el Producto Biolgico

de Referencia. -Deben ser de tipo comparativo y tener un diseo que permita la deteccin de diferencias entre el Biosimilar y el Producto Biolgico de Referencia, es decir,

estudios cruzados con dosis nica en una poblacin homognea y utilizar una dosis donde la sensibilidad para detectar diferencias sea mayor.

Se prefieren estudios cruzados porque disminuye la cantidad de pacientes que son necesarios y es menor la variabilidad entre los sujetos. -En algunos casos como medicamentos con vida media larga o que fcilmente

induce la formacin de anticuerpos, es mejor un diseo de grupos paralelos. -Para la autorizacin de un Biosimilar, generalmente no se requieren otros

estudios farmacocinticos, como los estudios de interacciones (con frmacos que probablemente se usen en forma concomitante) o los estudios en poblaciones especiales (por ejemplo nios, ancianos o pacientes con insuficiencia renal o

heptica).

b.2. Estudios farmacodinmicos:

Los estudios farmacodinmicos comparativos deben basarse en el

marcador farmacodinmico ms relevante para determinar la actividad

farmacolgica del PBS.

15

Casos en los cuales los resultados de los estudios farmacocinticos/farmacodinmicos,

son suficientes para extrapolar la eficacia del producto Biosimilar en una indicacin determinada, evitando la realizacin de estudios clnicos controlados:

1. Cuando las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas del producto de referencia son bien conocidas o

2. Cuando existe al menos un marcador asociado a eficacia, el que puede utilizarse como medida sustituta y permite establecer una relacin entre la

respuesta biolgica sustituta y la eficacia clnica.

b.3 Estudios de Eficacia clnica:

Se debe realizar un Estudio clnico controlado de eficacia y seguridad comparativa con el de referencia en la poblacin blanco. Para la demostracin de eficacia entre un producto Biosimilar y un producto

farmacutico de referencia, por lo general se requiere la realizacin de un estudio clnico controlado, ciego o doble ciego, con asignacin aleatoria y con una

suficiente potencia estadstica para detectar diferencias clnicamente significativas. Si por algn motivo, no se pueden realizar estudios ciegos, el propietario debe demostrar que los resultados estn libres de sesgos

significativos. El resultado de este estudio debe demostrar equivalencia en la eficacia de ambos productos.

Los parmetros y mrgenes de comparabilidad clnica, deben haberse justificado y especificado previamente a la realizacin de dichos estudios y, deben estar claramente sealados en el reporte de los estudios de eficacia y seguridad

comparativos que se presente a evaluacin. El diseo de los estudios clnicos de eficacia y seguridad comparativos y la

ejecucin de los mismos, deben ser concordantes con las Normas de Buenas Prcticas Clnicas (BPC) que aseguren la validez cientfica del estudio. Para aquellos medicamentos en donde la respuesta inmune pudiera afectar a la

protena endgena o a su funcin biolgica, las pruebas de anticuerpos deben realizarse en los ensayos clnicos de seguridad, tomando en cuenta el papel que

pudieran tener la hipersensibilidad, reacciones de infusin, la autogenicidad y prdida de la eficacia.

b.4. Estudios de Seguridad e Inmunogenicidad:

La caracterstica fundamental que diferencia a las molculas de sntesis qumica de aquellas obtenidas por biotecnologa es el riesgo de inmunogenicidad,

propiedad inherente a stas ltimas. El hecho de ser molculas biolgicamente activas derivadas de clulas vivas, hace que posean el potencial de activar la respuesta inmunitaria, con las posibles consecuencias clnicas que se pueden

derivar de este hecho. Immunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el cuerpo humano se

encarga de generar una respuesta a la introduccin de una protena extraa (u otra sustancia). La repuesta consiste en producir anticuerpos que se ligan a las

protenas extraas, inactivndolas y formando un complejo antgeno-anticuerpo, que pueden llevar a serias complicaciones y efectos adversos. La immunogenicidad representa la preocupacin de seguridad ms importante

relacionada con los productos biolgicos, diferentes a vacunas. Principalmente, se asume que es imposible conocer, sin efectuar los ensayos clnicos

16

correspondientes, el potencial del medicamento biotecnolgico de desarrollar inmunogenicidad. Esta es quizs la razn ms convincente para la imposicin de

pruebas clnicas humanas en los biosimilares.

Los factores que afectan la inmunogenicidad y que potencialmente estn

relacionados con el producto son:

Secuencia de Aminocidos

Grado de Glicosilacin Pureza (material celular patrn)

Excipientes Estabilidad y almacenaje Los problemas tambin se pueden deber a la sustancia activa o a la

formulacin Dosis y va de administracin, Va (sc>i.v.)

Dosis, intervalo de dosis Sistema Inmune del Husped

Se deben realizar estudios de inmunogenicidad comparativa, los cuales deben realizarse en seres humanos, debido a que los datos obtenidos en animales,

generalmente no son predictivos de la respuesta inmunitaria en el hombre. Se deben comparar la frecuencia y el tipo de anticuerpo producido entre el Biosimilar y el producto biolgico de referencia. Tambin las posibles

consecuencias clnicas de la respuesta inmunitaria. Si el fabricante del Biosimilar, quiere extrapolar los datos de seguridad y eficacia a

otras indicaciones aprobadas para el frmaco de referencia, se debe llevar a cabo un estudio de inmunogenicidad, en los pacientes que tienen un riesgo ms alto de

desarrollar una respuesta inmunitaria y reacciones adversas de tipo inmunitario. Como el nmero de participantes es limitado en la etapa de investigacin

clnica, no es posible tener informacin suficiente respecto de las posibles

complicaciones inmunolgicas de un producto biotecnolgico, por lo que generalmente estos anticuerpos son detectados con un buen plan de

farmacovigilancia y manejo de riesgo.

2.3.- FARMACOVIGILANCIA Y GESTIN DE RIESGOS

Todos los productos Biotecnolgicos ya sea estn registrados o en proceso de

tramitacin de su registro, deben presentar a ANAMED del ISP, un programa de farmacovigilancia, basado en el perfil de seguridad del producto, y un plan de manejo de riesgos.

Este programa consta de un documento que contiene dos partes, que a continuacin se describen brevemente:

Parte I

a) Especificaciones de seguridad

Este documento deber recopilar los riesgos ms importantes del medicamento,

tanto los potenciales, como los descritos y la informacin importante de

seguridad que falte. Debe detectar la poblacin en riesgo y sealar las

17

inquietudes que inducirn a una mayor investigacin para comprender mejor el

perfil riesgo/beneficio del medicamento biotecnolgico durante el perodo de post

comercializacin. Las especificaciones de seguridad (Anexo 2) buscan ayudar a

los titulares y los reguladores a identificar la necesidad de recolectar una

informacin en particular y facilitar la elaboracin del plan de farmacovigilancia.

b) Plan de Farmacovigilancia

Este documento debe estar basado en la especificacin de seguridad y debe actualizarse cada vez que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de la vida del medicamento.

El plan ser desarrollado por el titular, pudiendo someterse a discusin con el

ISP a travs de ANAMED, ya sea durante el desarrollo del producto, antes de la

aprobacin del producto (es decir, cuando la solicitud de registro se presente), o

bien cuando surja un problema de seguridad post-comercializacin.

El propietario del registro dar cuenta de un sistema que garantice la

identificacin especfica (trazabilidad) del medicamento. El ISP, a travs de

ANAMED, ser receptor de todas las notificaciones de reacciones adversas. Para

ello, todo informe de una reaccin adversa de cualquier producto bioteraputico

deber incluir, adems de la Denominacin Comn Internacional(DCI), otros

indicadores importantes, tales como el nombre comercial (marca), el nombre del

fabricante, el nmero de lote y el pas de origen.

El plan debe contar con los siguientes elementos:

-Resumen de los problemas de seguridad en curso.

-Prcticas rutinarias de farmacovigilancia

-Sistemas y procesos que aseguren que la informacin sobre todas las sospechas de reacciones adversas que se comunican al titular son recopiladas y sistematizadas de una manera accesible.

-Elaboracin de informes para las autoridades reguladoras: Reportes inmediatos de reacciones adversas serias a medicamentos (RAM);Informes Peridicos de

Seguridad (IPS).

-Monitorizacin continuada del perfil de seguridad de los productos aprobados, incluyendo deteccin de seales, evaluacin de situaciones, actualizacin del

etiquetado, y comunicacin con otras autoridades reguladoras.

Parte II

Plan de Manejo de Riesgos:

18

Consiste en una serie de medidas para reducir los riesgos asociados al uso del

medicamento, as como la evaluacin sistemtica de la efectividad de dichas

medidas

1.-El conjunto de actividades destinadas a reducir el riesgo son:

Informacin apropiada en folleto mdico y paciente

Elaboracin de guas mdicas

Rotulado adecuado

Programas educacionales sobre el uso del medicamento y los riesgos

asociados dirigido a mdicos, qumicos farmacuticos, enfermeras y otros

profesionales de la salud

Medicin de la eficacia de las medidas tomadas para reducir el riesgo

2.-El plan de manejo de riesgo deber proponer una accin determinada para

cada riesgo detectado (Anexo2)

3.- El Solicitante/ Titular deber documentar en que forma operar para medir la

eficacia de las medidas propuestas para reducir el riesgo.

V.-Criterios para la seleccin de los productos de referencia:

19

El producto Biotecnolgico de referencia es esencial para llevar a cabo el

estudio de comparabilidad. De este producto se obtiene la base para establecer

el perfil de seguridad, calidad y eficacia, adems de la dosis y la va de

administracin, para el producto similar.

La demostracin de un grado aceptable de semejanza entre el Biosimilar y el

producto biotecnolgico de referencia, proporciona la justificacin para la

utilizacin de un conjunto reducido de datos no clnicos y clnicos.

Las caractersticas que debe cumplir un producto Biotecnolgico de referencia

son las siguientes:

El producto Biolgico de Referencia, debe estar aprobado y comercializado

en Chile.

Su registro debi efectuarse en base a un expediente analtico, pre-clnico

y clnico completo (Dossier completo).

Debe compartir la misma forma farmacutica, indicacin (es),

concentracin, va de administracin.

Presentar experiencia clnica suficiente en el mercado, que avale su

seguridad y eficacia

Es recomendable que se comercialice en otros pases, con un nivel de

Farmacovigilancia alto, principalmente en USA y/o la Unin Europea y/o

Canad y/o Suiza.

Se debe usar el mismo producto de referencia para todo el estudio de

comparabilidad, para obtener -datos y conclusiones coherentes.

El referente no puede ser un producto registrado como Biosimilar

20

3.1.1.-Productos de Referencia Propuestos:

Para establecer el siguiente listado de productos de referencia, es necesario

solicitar al Titular del comparador elegido:

Dossier completo de calidad, seguridad y eficacia, actualizado.

Muestras del estndar referencia.

Producto de

Referencia

Principio Activo Forma

Farmacutica y

va de

administracin.

Dosis

Unitaria

Indicacin

Aprobada

Fabricante

autorizado

3.1.2.-Extrapolacin de nuevas indicaciones

Cuando la eficacia y seguridad de un biosimilar demuestra ser similar o

equivalente al medicamento de referencia en una indicacin, se podr extrapolar

a otras slo si:

a)-El mecanismo de accin y los receptores involucrados son los mismos.

b)-Se utiliz un modelo de anlisis clnico sensible y capaz de detectar

diferencias entre el biosimilar y el producto de referencia.

c)-La seguridad y la inmunogenicidad fueron bien caracterizadas en una

poblacin significativa.

21

VI.- Modificaciones que podran afectar la seguridad y eficacia del

producto biotecnolgico

Una vez otorgado un registro sanitario a un Biosimilar, se considera un

producto nuevo (autnomo e independiente) con todos los requisitos

reguladores asociados. Para un cambio en el proceso de fabricacin debe

realizar una demostracin de comparabilidad, los productos a ser

comparados sern las versiones pre-cambio y post-cambio del Biosimilar.

Las comparaciones con el medicamento biolgico de referencia no son

requeridas.

En estos casos se aconseja seguir las recomendaciones de la ICH Q5E.

VII.- Conclusiones:

Se solicitarn los siguientes requisitos para los productos Biotecnolgicos que

pretender obtener un registro sanitario:

a) Productos biotecnolgicos innovadores

Debern presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y

eficacia, presentando estudios, preclnicos, clnicos de fase I, II y III.

Estudios Clnicos de Inmunogenicidad.

Deber presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deber presentar un plan de gestin o manejo de riesgo.

b) Productos bioteraputicos no innovadores que solicitan registro en base al

estudio de comparabilidad con el medicamento de referencia

Dossier de calidad completo

Preclnicos y clnicos segn el grado de caracterizacin de la molcula y el

grado de semejanza en calidad con el referente. Deben ser comparativos con

el medicamento de referencia.

Estudios Clnicos de Inmunogenicidad

Deber presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deber presentar un plan de gestin o manejo de riesgo.

c) Productos biotecnolgicos no innovadores que solicitan registro sin basarse

en la comparabilidad con el medicamento de referencia

22

Debern presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y

eficacia, presentando estudios, preclnicos, clnicos I, II y III

Estudios Clnicos de Inmunogenicidad.

Deber presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deber presentar un plan de gestin o manejo de riesgos.

d) El plazo de tramitacin corresponder a seis meses, desde el momento

del ingreso de la solicitud, despus de haberse emitido la Resolucin de

admisibilidad tal como lo seala el D.S. N3/10

e) Producto Biotecnolgicos no innovadores ya registrados en Chile ( ms de 3

aos)

Dossier completo de calidad

Farmacocintica / farmacodinamia comparativos con el medicamento

de referencia o con datos de literatura

Deber presentar un Plan de farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deber presentar un plan de gestin o manejo de riesgos.

Requisitos Generales

Biotecnolgico Calidad Preclnicos Estudios

Clnicos

I,II,III

FV

BT innovador + + + +

BTS con

Referente

+

Comparativa

Depende, caso

a caso, de

acuerdo a la

caracterizacin

y

comparabilidad

en calidad

Por lo menos

PK/PD

comparativo

con referente

Eficacia y

seguridad

+

BTS sin

referente( Se

sustenta por s

mismo)

+ + + +

BTS registrado

en Chile desde

hace ms de 5

aos de

comercializacin

+, presentar

el dossier

completo

actualizado

PK/PD con

comparador

estndar

producto

referencia o

valores de

literatura.

+

23

VIII ANEXOS:

Anexo 1

GUAS PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACIA Y

SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR Y UN REFERENTE

Los requerimientos cientficos para respaldar la Biosimilaridad con un referente,

estn fundamentados principalmente en el grado de caracterizacin que se logre,

tanto del principio activo como del producto biotecnolgico y que tan similar es,

en este aspecto, con el medicamento referente. As como tambin depende de las

caractersticas propias del medicamento.

Una vez demostrada la Biosimilaridad en la calidad con el biotecnolgico de

referencia, se debe demostrar que tambin son comparables en eficacia y

seguridad. Como recomendaciones se sealan los siguientes requisitos, segn la

clase de medicamento biotecnolgico que se trate:

1.-Insulina Humana recombinante Es una protena no glicosilada con una secuencia de 51 aminocidos y se puede

determinar su estructura primaria, secundaria y terciaria, as como su grado de afinidad y actividad biolgica a su receptor in vitro e in vivo

Antes de iniciar los estudios clnicos deben realizarse los preclnicos los que deben ser comparativos con el referente.

Insulina

recombinante Biosimilar

Preclnicos

Comparativos con la insulina recombinante de referencia

Clnicos

Comparativo con la insulina recombinante de referencia

Estudios comparativos con la insulina de referencia, Tales como bioensayos in vitro de

afinidad por el receptor a insulina IGF-1. Parte de estos ensayos se realizan al medir potencia en la caracterizacin Toxicidad Estudio de al menos una dosis repetida de toxicidad en una

especie relevante, el estudio debe durar al menos 4

semanas

Farmacocintica Las propiedades farmacocinticas relativas entre la insulina biosimilar y la referente debe

ser determinada a una sola dosis de diseo cruzado, usando la va sc de administracin. La comparacin se debe hacer en base a parmetros como AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios en pacientes con diabetes tipo I . Farmacodinamia:

La actividad clnica se mide por el perfil tiempo-efecto de la respuesta hipoglicmica, la

que incorpora elementos farmacocinticos y farmacodinmicos Los niveles plasmticos de glicemia deben obtenerse como parte del estudio

farmacocintico

No es necesario realizar estudios de eficacia

La seguridad est relacionada con el potencial de desarrollar inmunogenicidad. Debe plantearse un estudio comparativo doble ciego de 6 meses de duracin, usando la va s.c. de administracin, despus de 6 meses debe ser un estudio abierto a una sola rama.

El end point primario constituye la diferencia en la tasa de formacin de anticuerpos entre el

biosimilar y el referente

24

Plan de Farmacovigilancia y Gestin de Riesgos.

2.- Epoetinas

Eritropoyetina constituye una glicoprotena de una secuencia de 165 aminocidos, principalmente producida en los riones y responsable de la estimulacin de

produccin de glbulos rojos. La eritropoyetina para uso clnico es producida por tecnologa ADN recombinante usando clulas de mamfero como sistema de

expresin y se denominan epoetinas. Todas las epoetinas tienen una secuencia de aminocidos similar a la eritropoyetina endgena, pero difieren en el modelo de glicolisacin, lo que influye en la farmacocintica, puede afectar la eficacia y la

seguridad ( inmunogenicidad). Las indicaciones habituales son para anemia en pacientes con insuficiencia renal crnica severa, anemia inducida por

quimioterapia, en pacientes con cncer y para incrementar la produccin autologa de sangre en etapa de pre donacin. El mecanismo para todas estas indicaciones, es el mismo, pero las dosis para lograr los objetivos son diferentes.

Epoetina BS

Preclnicos Clnicos

Estudios Farmacodinmicos In vitro Estudios comparativos de union a receptor o proliferacin de clulas, algunos de los cuales se

realizan en la etapa de

caracterizacin In vivo Efecto eritrognico comparativo, en un animal de experimentacin, la informacin puede estar disponible en la etapa de caracterizacin.

Estudios Farmacocinticos Estudio comparativo cruzado a una dosis para ambas vas de administracin en voluntarios sanos, la dosis a administrar debe ser la correspondiente a la parte lineal

ascendente de la curva dosis respuesta

La comparacin se debe hacer en base a los parmetros AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios. Los mrgenes de equivalencia deben sealarse a priori Farmacodinamia:

Debe evaluarse como parte de la farmacocintica, la dosis a seleccionar es la ascendente lineal de la curva dosis respuesta, el recuento de reticulocito, constituye el marcador farmacodinmico de eleccin, pero no es un adecuado marcador subrrogante de eficacia

clnica.

Toxicidad Estudio de al menos una dosis repetida de toxicidad en una

especie relevante, el estudio debe

durar al menos 4 semanas

Eficacia: Para ambas vas de administracin debe demostrarse la eficacia, en dos estudios

independientes comparativos entre el similar y el

referente a dos brazos, doble ciego, aleatorizado Sujetos: pacientes con anemia debido a insuficiencia renal crnica y sin otra complicacin End point: niveles de hemoglobina Ya que la dosis de epoetina para lograr un nivel ptimo de hemoglobina, difieren entre pacientes predilisis y post dilisis no se deben mezclar en

un mismo estudio La combinacin de un estudio de fase de correccin usando epoetina s.c. en una poblacin predilisis y un estudio de fase de mantencin, usando epoetina iv en pacientes de post dilisis, debiera dar el mximo de informacin de la

epoetina biosimilar Duracin del Estudio: 4 semanas para ambos estudios

Si el cambio de niveles de hemoglobina es el end point, un margen de equivalencia entre ambas epoetinas debiese ser 0,5g/dL. Requerimientos

25

de transfusin constituyen end point secundario.

Seguridad: estudios comparativos de 12 meses

de inmunogenicidad Debe usarse una tcnica sensible y validada capaz de detectar anticuerpos, especialmente clase Ig M tempranos y tardos, debe detectarse su capacidad neutralizante. Se recomienda retencin de muestras en fases de correccin y mantencin

La via S.C es ms inmunognica que la IV

Farmacovigilancia y plan de gestin de riesgos El plan de gestin de riesgo debera enfocarse particularmente en eventos serios como respuesta inmune y potencial de desarrollo de tumores

Considerando que el mecanismo de accin de la epoetina es el mismo para todas

las indicaciones y existe solo un receptor de epoetina, la demostracin de la seguridad y eficacia en la indicacin de anemia en pacientes con insuficiencia

renal crnica, se puede extrapolar al resto de las indicaciones aprobadas para el referente por la misma va de administracin.

3.- Somatropina Recombinante La hormona de crecimiento humana es una cadena de 191 aminocidos no

glicosilados, que se produce en la glndula pituitaria anterior. La hormona usada en clnica tiene idntica secuencia de aminocidos, y es producida por tecnologa

recombinante usando E. coli de clulas de mamferos o de clulas de levadura como sistema de expresin La hormona recombinante tiene efectos potentes anablicos, lipolticos y anti

insulina y es indicada para normalizar o mejorar el crecimiento. Los mismos receptores estn involucrados en todas las indicaciones de la hormona de

crecimiento recombinante.

Somatropina Biosimilar Preclnicos Clnicos

Estudios Farmacodinmicos In vitro

Estudios comparativos de union a receptor o proliferacin de clulas,

algunos de los cuales se realizan en la etapa de caracterizacin

In vitro:

Usar un modelo animal

apropiado: ganancia de

peso o crecimiento de la

tibia en ratas

hipofisectomizadas

Este estudio puede haberse

hecho como parte de la

caracterizacin

Farmacocintica Estudio cruzado a una dosis sc

en voluntarios sanos a los cuales se les ha suprimido la produccin endgena de

hormona del crecimiento, con un anlogo de la somastotina La comparacin se debe hacer

en base a parmetros como AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios. Los mrgenes de equivalencia deben sealarse a priori

Farmacodinamia:

Debe ser evaluada como

parte del estudio

farmacocintico. La dosis

debe buscarse en la parte

lineal ascendente de la

curva dosis respuesta. El

marcador farmacodinmico

preferido es IGF-1, aunque

26

no es el adecuado para

medir eficacia clnica.

Toxicidad Estudio de al menos una dosis repetida de toxicidad en una especie relevante, el estudio

debe durar al menos 4 semanas

Eficacia:

Comparabilidad en la

eficacia debe ser

demostrada con un estudio paralelo, aleatorizado, doble ciego Criterio de inclusin: Nios pre pberes, no tratados

anteriormente con hormona de crecimiento con deficiencia en esta hormona End point Primario: cambio en la velocidad de crecimiento con respect a la lnea base

Duracin del studio: mnimo 6 meses y hasta 12 meses La velocidad de crecimiento pre tratamiento se deben haber basado en un period de observacin de no menos de 6 meses y no mas de 18 meses

Los mrgenes para l comparacin deben ser sealados con anterioridad y sirven para calcular la potencia del estudio.

Seguridad

Estudio comparativo de inmunogenicidad de 12 meses de pacientes que participaron

en el estudio de eficacia, se toman muestras con un intervalo de 3 meses, usando

tcnicas validadas de apropiada especificidad y sensibilidad.

Adems se deben determinar en muestras de sangre IGF-1, insulina y glucosa en ayuno

Farmacovigilancia y Manejo

de Riesgos.

Principalmente debe existir

un seguimiento de

desarrollo de

inmunogenicidad.

Extrapolacin de Indicaciones Se pueden extrapolar las otras indicaciones del referente

4.-Factor estimulante de la colonia granuloctica (rG-CSF) 5.- Interferon 6.- Interferon Beta 7.- Anticuerpos monoclonales

27

ANEXO 2

Guia para heparinas de bajo peso molecular (Producto no biotecnolgico)

Demostracin de Seguridad y eficacia comparable entre el referente y el biosimilar

ANEXO N3

Farmacovigilancia y Plan de manejo de riesgos.

El documento de especificaciones de seguridad debe contener los

siguientes elementos:

-Aspectos de seguridad no clnicos que no han sido tratados adecuadamente por los datos clnicos

-Limitaciones de la base de datos de seguridad

-La extensin de la exposicin en todo el mundo.

-Cualquier problema de seguridad nuevo o diferente identificado.

-Todas las acciones regulatorias relacionadas con la seguridad.

-Poblaciones no estudiadas en la fase de pre-aprobacin (Los nios, las personas

mayores, mujeres embarazadas o nodrizas, los pacientes con comorbilidades, como insuficiencia heptica o trastornos renales, los pacientes con una

enfermedad diferente a la estudiada en los ensayos clnicos, sub-poblaciones portadoras de un polimorfismo gentico conocido y relevante, los pacientes de diferentes orgenes raciales y/o tnicos.

-Esta seccin debe enumerarse los riesgos importantes identificados y

potenciales que requieran una mayor caracterizacin o evaluacin. Deben

hacerse referencias especficas, para guiar a un revisor al sitio donde se

presenten datos clnicos de seguridad.

-Experiencia post comercializacin.

-Los riesgos identificados que requieren una mayor evaluacin.

-Riesgos potenciales que requieren una mayor evaluacin.

-Interacciones identificadas y potenciales, incluyendo las interacciones

alimentos-medicamentos y las interacciones farmacolgicas.

-Epidemiologa: est seccin debe discutir la epidemiologa de la(s)

indicacin(es). Esta discusin debe incluir la incidencia, prevalencia, mortalidad y

co-morbilidad relevante, y debe tener en cuenta, siempre que sea posible, la

estratificacin por edad, sexo y el origen tnico y/o racial.

-Efectos farmacolgicos de clase

28

-Potenciales errores en la prescripcin y en la administracin.

Gestin de Riesgos

Plan de reduccin de riesgo

Documento que propone una accin determinada para cada riesgo detectado,

en la forma que a continuacin se seala:

Problema de seguridad; Objetivo de la(s) accin(es) propuesta(s); Accin(es) propuesta(s); Justificacin de la(s) accin(es) propuesta(s); Supervisin por parte del Titular para el tema de seguridad y

accin(es) propuesta(s);

Hitos para evaluacin y presentacin de informes. Resumen de las medidas a ejecutar, incluyendo hitos.

29

BIBLIOGRAFIA

1.-D.S. N 3 del 2010, que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de

Control de los Productos Farmacuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud,

Subsecretara de Salud Pblica (25 de enero de 2010).

2.-Recomendaciones para la evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares

(PBS). Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica. Ginebra, Organizacin

Mundial de la Salud, 2009.

3. -Guideline on Similar Biological Medicinal Products CPMP/437 /04, EMA.

4.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-

Derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues

CHMP/42832/05, EMA.

5.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-

Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49384/2005, EMA.

6.-ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second

Revision).

7.-ICH Q2 (R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology. 8.-ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of

Biotechnological/Biological Products, 1995, EMA.

9.-ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process, 2004, EMA.

10.-ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products,1999 , EMA.

11.-ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived

Pharmaceuticals, 1997. 12.- ICH E2E. ICH Harmonised Tripartite Guideline - Pharmacovigilance Planning,

E2E, Step 4 version, 2004.

13.-B. Calvo y L. Ziga, Medicamentos Biotecnolgicos: Requisitos Exigidos para el Desarrollo y Aprobacin de Biosimilares, B., Informacin tecnolgica, Vol. 21 N 6, 2010.

14.-www.who.int Organizacin Mundial de la Salud, Final Biosimilar Meeting

Report (septiembre 2007).

15,-INESME (Instituto de Estudios Mdicos), Medicamentos Biotecnolgicos,

caractersticas diferenciales, 2006, Madrid.