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Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0

Septiembre 2005

ABIRATERONACáncer de próstata metastático resistente a la

castración sin quimioterapia previaInforme GENESIS-SEFH

Grupo GENESIS de la SEFH (BORRADOR PUBLICO)

Fecha: 08/11/2013

Fecha tope de envío de alegaciones: Lunes 25 de Noviembre de 2013

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: acetato de abiraterona Indicación clínica solicitada: Cáncer de próstata hormonorresistente en progresión en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada. Autores/Revisores: Tutores: Tipo de informe: original (Génesis).Declaración de Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Justificación de la solicitud: Revisión a demanda del grupo GENESIS, por tratarse de un fármaco novedoso cuyo lugar en terapéutica precisa de la evaluación en el entorno hospitalario.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 Área descriptiva del medicamento.1

Nombre genérico: acetato de abiraterona.Nombre comercial: Zytiga®Laboratorio: Janssen Cilag.Grupo terapéutico. Tratamiento endocrino, antagonistas de hormonas y agentes relacionados(Código ATC: L02BX03).Vía de administración: OralTipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario, Dispensación Hospitalaria sin cupón precintoInformación de registro: Centralizada

Presentaciones y precio *Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por unidad PVL -7.5% + IVA

Zytiga comprimidos 250 mg 120 683759 27,26 €

* La nueva indicación está pendiente de decisión administrativa sobre precio y financiación selectiva por parte del Ministerio de Sanidad. El coste reflejado en la tabla es el actual para el tratamiento post-quimioterapia.

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3.2 Área descriptiva del problema de salud

3.2. a Descripción estructurada del problema de salud.

Cáncer de próstata resistente a castraciónDefinición2 Se entiende por cáncer de próstata resistente a castración cuando

existe:• Progresión clínica y/o a nivel de PSA después de castración mediante orquiectomía o tratamiento con agonistas de LHRH.• Niveles actuales de testosterona sérica compatibles con castración (< 50 ng/dL o <1,7 nmol/l).• Progresión a pesar de la retirada de antiandrógenos al menos durante 4 – 6 semanas, u otra manipulación hormonal secundaria.

Incidencia y prevalencia de la enfermedad3

La mortalidad en 2011 por cáncer de próstata metastásico en España fue de 6034 personas.

Evolución / Pronóstico La supervivencia de los pacientes en estas condiciones es de unos 24-48 meses después de aparecer resistencia a la castración.

Estadiaje Estadio IV: cualquier T-cualquier N- M>0 (metastásico)Carga de la enfermedad Se ha comentado anteriormente la mortalidad en nuestro entorno. No

disponemos de información adicional sobre años de vida perdidos y años de vida vividos con incapacidad.

3.2. b Tratamiento actual de la enfermedad.4

Los objetivos del tratamiento del cáncer de próstata metastático incluyen la prolongación de la supervivencia, la prevención de los síntomas debidos a la enfermedad, la mejoría de la calidad de vida y la reducción de la morbilidad relacionada con el tratamiento.

Como tratamiento de inicio se emplea hormonoterapia de primera línea con supresión androgénica con agonistas de la LHRH u orquidectomía o bloqueo androgénico completo (LHRH + antiandrogénicos, por ejemplo bicalutamida). Si falla la supresión se añadirá un antiandrógeno. Si lo que pierde eficacia es el bloqueo androgénico completo se retirará el antiandrógeno.

Si existe progresión bioquímica o clínica después de agotar las posibilidades de tratamiento hormonal de primera línea se considera que existe andrógeno-independencia; en estos pacientes se puede iniciar tratamiento con quimioterapia como docetaxel o con hormonoterapia de segunda línea (por ejemplo ketoconazol o bicalutamida a altas dosis).

3.3 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.

Características comparadas con otros medicamentos similaresNombre Abiraterona Docetaxel KetoconazolPresentación Comprimidos de 250mg Viales 80 o 160 mg Comprimidos de 200mg

Posología 1000 mg cada 24 h oral 75 mg / m2 cada 21 días o 30 mg/m2/semanal días 1,8 y 15 cada 21 días

400 mg/12 h

Características diferenciales Inhibidor CYP17Buen perfil de toxicidad. Principal toxicidad: edemas, hipopotasemia, toxicidad cardíaca e hipertensión.Poca experiencia de uso.Administración oral, no requiere hospital de día

Reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, edema periférico. Amplia experiencia de uso. Existen genéricos.Administración IV en hospital de día

Inhibidor de varios citocromos, incluido del CYP17Indicación no aprobadaActualmente no disponible en España. Se ha de pedir a traves de la aplicación de medicamentos en situaciones especiales.

El objetivo del tratamiento farmacológico en los pacientes con cáncer de próstata metastásico es paliativo: aumentar la supervivencia y la calidad de vida. La práctica terapéutica actual considera como primera línea el bloqueo androgénico completo. Cuando éste fracasa, la quimioterapia con docetaxel ha demostrado ser eficaz aumentando la supervivencia (2,9 meses de diferencia entre

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medianas) y la calidad de vida, así como reduciendo el del dolor y la PSA. Es común retrasar la quimioterapia a situaciones en las que ya aparece sintomatología relevante. Se han dado varias razones para hacerlo así, según Ryan y Eisenberg5,6.

- El estudio TAX 327-244 con docetaxel7,8 no mostró diferencias significativas en supervivencia si la quimioterapia se iniciaba en fases más avanzadas, por lo que retrasar la quimioterapia parece que no tendría un efecto negativo en esta variable. (En el análisis por subgrupos incluso se ve más confirmado el beneficio en pacientes con peor estado según la escala FACT-P).

- La deprivación androgénica alarga el tiempo de progresión de la enfermedad incluso en pacientes metastásicos.

- Los tratamientos hormonales secundarios, como el ketoconazol, pueden ser útiles mientras tanto. El ensayo CALGB 9583 (ketoconazol+hidrocortisona frente a hidrocortisona sola tras fallo de antiandrógenos)9 no mostró diferencia de supervivencia (el cruzamiento fue del 82%), pero sí mejoró la respuesta de PSA, y un subanálisis mostró que los pacientes con respuesta de PSA por ketoconazol tenían una supervivencia muy aumentada (41 frente a 13 meses; p=0,0001).

- No existían (hasta la aprobación de abiraterona, cabazitaxel y enzalutamida) segundas líneas eficaces post-docetaxel, lo que aconsejaba un uso conservador del mismo.

Por tanto, las opciones actuales en esta situación clínica, además de retirar los antiandrógenos (lo que paradójicamente puede inducir una disminución de PSA), serían:

a) usar ketoconazol (indicación no aprobada y actualmente disponible a través de la aplicación gestión de medicamentos en situaciones especiales. Solamente se puede adquirir el fármaco para el tratamiento del síndrome de Cushing y cáncer de próstata. b) esperar a que aparezca sintomatología moderada para iniciar quimioterapia con docetaxel, c) adelantar la quimioterapia con docetaxel.

Recientemente se han autorizado dos fármacos por la EMA, aun no comercializados en España.

1. Xtandi® (Enzalutamida) aprobado por la EMA el 21/06/2013 y que está indicado para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel.

2. Otra opción es Células mononucleares autólogas de sangre periférica activadas con FAP-GM-CSF (Sipuleucel-T) aprobado por la EMA el 06/09/2013 (FDA en 2010). Provenge® (Sipuleucel-T) está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomático o mínimamente sintomático (no visceral) en varones adultos en los que la quimioterapia aún no está clínicamente indicada.

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.1

4.1 Mecanismo de acción.

El acetato de abiraterona se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17á-hidroxilasa/C17, 20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17, 20. La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales.

El mecanismo de acción de abiraterona es similar al de ketoconazol. Éste actúa mediante una inhibición de distintos citocromos, entre ellos el CYP17.

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El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Los tratamientos de privación de andrógenos, como el tratamiento con agonistas o antagonistas de la LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el tumor. El tratamiento con abiraterona reduce la testosterona sérica hasta niveles indetectables cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

AEMyPS (08/09/11) y EMA (05/09/11): indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

FDA (28/04/11): en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración que han recibido una línea previa de tratamiento con docetaxel10.

EMA (28/12/12): indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos que estén asintomáticos o con sintomatología leve y que no precisen quimioterapia. Ésta es la indicación que estudiamos en el presente informe.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

Dosis: 1.000 mg diarios (4 comprimidos) en combinación con 10 mg de prednisona o prednisolona diarios.

Normas de administración: tomar con el estomago vacío (una hora antes o dos horas después de las comidas) ya que los alimentos aumentan la concentración sérica del fármaco.

4.4 Utilización en poblaciones especiales.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente, clase A de Child-Pugh. La insuficiencia hepática moderada clase B de Child-Pugh, ha mostrado que aumenta la exposición sistémica a abiraterona aproximadamente cuatro veces después de una dosis única oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona. No hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrados a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C). No se pueden predecir ajustes de dosis. Se debe evaluar con precaución el uso de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Abiraterona no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes.

4.5 Farmacocinética.

Absorción: Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, se tarda aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona. La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, aumenta la exposición sistémica media de abiraterona hasta en 10 veces el AUC y hasta en 17 veces la Cmax, dependiendo del contenido graso de la comida.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del 99,8 %. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5630 L, lo que indica que la abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos.

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Biotransformación Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92%) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43% de la radiactividad total.

Eliminación La semivida media de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas, según los datos obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5% aproximadamente en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada, respectivamente).

5.-EVALUACION DE LA EFICACIA

5.1. a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Se dispone del informe EPAR de la EMA (2012) y del informe CDER de la FDA (2012). En los mismos se describen dos ensayos pivotales fase III. Uno de ellos realizado en pacientes ya tratados con docetaxel y otro en pacientes sin quimioterapia previa.En fecha 08/10/2013 se realizó búsqueda bibliográfica en PubMed Clinical Queries utilizando como descriptor [abiraterone, prostate cancer]; se obtuvieron en la opción de clinical queries (narrow) 11 resultados, encontrando una única referencia en la indicación estudiada en este informe correspondiente a un ensayo clínico fase III11, que coincide con el estudio pivotal de los informes EPAR y CDER.Solo se ha considerado para realizar la evaluación el ensayo, que compara abiratona-prednisona frente a placebo-prednisona en pacientes con cáncer de próstata metastásico sin quimioterapia previa: COU-AA-302: Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy.

5.1.b Variables utilizadas en los ensayos

Tabla nº 1. Variables empleadas en el ensayo clínico 1EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o

finalVariable principal Supervivencia

globalTiempo desde la aleatorización hasta la

muerte por cualquier causafinal

Variable principal Supervivencia radiográfica sin

progresión

Supervivencia sin progresión en tejidos blandos o progresión ósea

intermedia

Variable secundaria Tiempo hasta el uso de opiáceos

para el dolor oncológico

- final

Variable secundaria Tiempo hasta el comienzo de quimioterapia

- final

Variable secundaria Tiempo hasta el deterioro de la

puntuación funcional ECOG

en ≥ 1

- final

Variable secundaria Tiempo hasta progresión de

PSA sobre criterios PCWG2

- intermedia

SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variable principal - - -Variable secundaria % pacientes con

RAM 3-4- final

Variable secundaria RAM - finalVariable secundaria Efectos adversos - final

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que causaron la muerte

Variable secundaria Efectos adversos que provocaron la discontinuación del tratamiento.

- final

Variable secundaria otras incidencia de las diversas RAM encontradas

final

ECOG: Eastern Cooperative. PCWG2: ProstateCancer Working Group-2.

5.2. a Resultados de los ensayos clínicos

Tabla 1. Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone in Metastasic Prostate Cancer without Previus ChemoterapyReferencia: Ryan CJ et al., 2013¡Error! Marcador no definido..-Nº de pacientes: 1088 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Estratificados según ECOG.-Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo.-Tratamiento grupo activo (n=546): abiraterona 1.000 mg/día + prednisona 5 mg/12h.-Tratamiento grupo control (n=542): placebo + prednisona 5 mg/12h.-Criterios de inclusión: adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente; enfermedad metastásica confirmada por gammagrafía ósea o lesiones metastásicas que no sean hepáticas o viscerales; progresión de la enfermedad según criterios del PCWG2 (dos incrementos consecutivos del valor de PSA separados al menos 1 semana y con un valor mayor de 2,0 ng/ml) o evidencia radiográfica de progresión de acuerdo con los criterios de RECIST modificado; pacientes asintomáticos o levemente sintomático con puntuación enre 0-1 en BPI-SF; castrados quirúrgicamente o médicamente, con los niveles de testosterona de <50 ng / dl. Si el paciente está siendo tratado con agonistas de LHRH (pacientes que no han experimentado orquiectomía), esta terapia debe haber sido iniciado por lo menos 4 semanas antes del día 1 del ciclo manteniéndose durante todo el estudio; han de transcurrir al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; ECOG ≤ 2; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas.-Criterios de exclusión: infección activa u otra situación que contraindique el uso de corticoides; tratamiento previo con dosis de corticoides mayores a 5 mg; determinación de carcinoma de células pequeñas de la próstata; metástasis cerebrales, hepáticas o viscerales; uso de analgésicos opiáceos para el control del dolor oncológico 4 semanas antes del primer ciclo; tratamiento previo con quimioterapia o terapia biológica; recibir radioterapia 6 semanas antes del primer ciclo; haber sido tratado en los 7 días previos al primer ciclo con ketoconazol; haber sido tratado con azoles dentro de las 4 semanas previas al primer ciclo; haber sido tratado con bicalutamida, nilutamida 6 semanas antes del primer ciclo; hipertensión no controlada; fracción de eyección cardiaca disminuida o historia de fallo cardiaco (NewYork Heart Association class III o IV); enfermedad seria de base. -Pérdidas: ninguna.-Tipo de análisis: Intención de tratar. Se planearon tres análisis interinos de los resultados (al alcanzar el 15%, el 40% y el 55% de los eventos). Los resultados presentados corresponden al segundo análisis interino.Resultados Variable evaluada en el estudio Abiraterona

N = 546PlaceboN = 542

HR IC 95% p

Resultado principal (medianas)

-Supervivencia global.

-Supervivencia radiográfica sin progresión.

no alcanzada

16,5 meses

27,2 meses

8,3 meses

0,75

0,53

0,61-0,93

0,45-0,62

0,01

<0,001

Resultados secundarios de interés

-Tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor oncológico.

-Tiempo hasta el comienzo de quimioterapia.

-Tiempo hasta el deterioro de la puntuación funcional ECOG en ≥ 1

-Tiempo hasta progresión de PSA sobre criterios PCWG2

Tiempo hasta aumentar el dolor (30% Escala BPI-SF)

-Respuesta objetiva (RECIST)

no alcanzada

25,2 meses

12,3 meses

11,1 meses

26,7 meses

36%

23,7 meses

16,8 meses

10,9 meses

5,6 meses

18,4 meses

16%

0,69

0,58

0,82

0,49

0,82

RAR=20%NNT=6

0,57-0,83

0,49-0,69

0,71-0,94

0,42-0,57

0,67-1

12-284-9

<0,001

<0,001

0,005

<0,001

0,049

<0,001

PCWG2: ProstateCancer Working Group-2. RECIST: Response evaluation criteria in solid tumors. BPI-SF: Brief Pain Inventory Short Form. ECOG: Eastern Cooperative.

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El efecto de abiraterona sobre la supervivencia global fue consistente en todos los subgrupos.

Un análisis provisional de los resultados, posterior a esta publicación y realizado cuando ya ambos grupos habían alcanzado la mediana de SG, obtiene un resultado de 35,3 vs. 30,1 meses para abiraterona y placebo respectivamente (5,2 meses de diferencia)12.

5.2. b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

1-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios

Tabla 5.2.b.1Evaluaciones del riesgo de sesgo

Item DescripciónApoyo para la

valoración,Evaluación del

riesgo de sesgo

Sesgo de selecciónGeneración de la

secuencia de aleatorización

Describir el método utilizado para generar la secuencia de asignación con detalle suficiente para permitir una evaluación de si la misma produjo grupos comparables.

Se asignaron de forma aleatorizada

Bajo riesgo

Ocultación de la asignación

Describir el método utilizado para ocultar la secuencia de asignación con detalle suficiente para determinar si las asignaciones a la intervención se podían prever antes o durante el reclutamiento.

Asignación aleatorizada 1:1

Bajo riesgo

Sesgo de realizaciónCegamiento de los participantes y del

personal

Describir las medidas utilizadas para cegar a los participantes y al personal del estudio al conocimiento de qué intervención recibió un

Doble ciego controlado con

placeboBajo riesgo

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participante.Sesgo de detecciónCegamiento de los evaluadores del resultado

Describir las medidas utilizadas para cegar a los evaluadores y al personal del estudio al conocimiento de que intervención recibió un participante.

Doble ciego Bajo riesgo

Sesgo de desgasteManejo de los datos de resultado incompletos

Describir la complección de los datos de resultado para cada resultado principal, incluido los abandonos y las exclusiones del análisis.

Sin datos -

2-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital

5.2.b.2 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO

SI /NO JUSTIFICAR¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

No Se compara el fármaco frente a placebo. No sólo no se usa un control activo, como podría ser ketoconazol, sino que incluso se prohíbe su uso, lo cual no está en consonancia con la práctica clínica habitual.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

Sí El estudio muestra un HR en supervivencia global de 0,75 (IC95% 0,61-0,93) p<0.001

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

Sí La supervivencia global es la variable final más relevante, y además se usa con variable principal.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

Sí/No Se excluyen pacientes con tratamiento previo con ketoconazol. Aunque es interesante comprobar la eficacia en estos pacientes, sería muy importante saber si abiraterona es eficaz en los que ya han usado ketoconazol.

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

No Habría que comparar la eficacia y eficiencia con la de otras estrategias posibles de tratamiento, incluyendo el uso de ketoconazol, el adelantamiento de la quimioterapia, y la reserva de abiraterona para segunda línea (post-quimioterapia).

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

Sí En principio, no se permitió el cross-over, pero tras una enmienda al protocolo, se permitió una vez que se rompió el doble ciego (el 20 Dic de 2011). También es posible que los pacientes del grupo control recibieran abiraterona tras quimioterapia una vez que se aprobó esa primera indicación. Sin embargo, ni en el estudio publicado ni en el EPAR encontramos datos de cuántos pacientes del grupo control recibieron abiraterona; no es de esperar una gran influencia del cruzamiento teniendo en cuenta que el análisis de supervivencia provisional se llevó a cabo sólo 5 meses después de que se permitiera el cruzamiento. La existencia de cross-over implica que el beneficio de supervivencia podría estar subestimado.

Cabe preguntarse si la ganancia en supervivencia no se produciría también reservando abiraterona para su indicación post-quimioterapia, y empleando ketoconazol y/o adelantando la quimioterapia en estos pacientes. Es verdad que, aunque se use abiraterona antes de quimioterapia y se impida así su reserva para segunda línea, queda también la opción de cabazitaxel, pero al retrasar tanto la quimioterapia, muchos pacientes podrían no ser candidatos a una segunda línea de taxano por el deterioro de su estado de salud, y quedarían sin opción de tratamiento. Ya se ha comercializado una segunda línea para estos pacientes como es enzalutamida.

Como opción alternativa, es también necesario valorar el estudio de Eric J. Small et al. (ensayo CALGB).9 En este ensayo abierto y no controlado con placebo se comparó el uso de ketoconazol + hidrocortisona frente a hidrocortisona sola en pacientes con cáncer de próstata metastásico tras fallo de antiandrógenos. En el estudio no se demostró una diferencia en la supervivencia entre los grupos (cruzamiento del 82%) pero se observó una mejora en la respuesta de PSA; un subanálisis mostró que los pacientes con respuesta de PSA al ketoconazol tenían una supervivencia muy aumentada (41 vs. 13 meses; p=0,0001). Pero queda por demostrar en qué medida esa diferencia de supervivencia se debe al uso de ketoconazol o se debe a que la respuesta de la PSA al ketoconazol actúa como marcador de riesgo. Un estudio de respuesta en

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33 pacientes, de los cuales 19 habían sido tratados previamente con ketoconazol, no muestra diferencias en el porcentaje de pacientes con disminución de PSA>50%13.

3-Relevancia clínica de los resultados:

En el análisis por subgrupos no se observan diferencias relevantes entre ellos. Lo único que cabe destacar es que en la población no norteamericana no llegan a confirmarse estadísticamente los resultados. Sin embargo, se trata de un hallazgo en un subgrupo sin diferencias estadísticamente significativas entre las dos poblaciones (norteamericanos frente a otras localizaciones), el IC95% es compatible con un efecto relevante, y por tanto parece que debemos atenernos en principio al resultado global del estudio.

El ensayo demostró un aumento en la supervivencia global de estos pacientes del grupo de abiraterona + prednisona. El HR muestra una diferencia apreciable (0,75), pero al carecer de una diferencia de medianas de supervivencia, aun no podemos cuantificar su relevancia clínica. Sin embargo, el análisis provisional posterior nos muestra una diferencia de 5,2 meses, claramente relevante. Hay que aclarar que en este análisis provisional se comunica que no se ha alcanzado significación estadística en la supervivencia; se debe a que se trata de un análisis intermedio y se le exige un error alfa de 0,0035, siendo la p alcanzada para la diferencia de supervivencia de 0,0151. Sin embargo, dado que estos resultados no son un hallazgo aislado del estudio provisional, sino que se mantienen en la línea de los que mostró previamente el estudio publicado, asumimos que podemos tomar esa diferencia de supervivencia como base para la evaluación.

El ensayo tomó como comparador el placebo cuando las guías recomiendan otras líneas de tratamiento posibles, como la utilización de ketoconazol4.

La supervivencia global en el estudio puede estar influida por el hecho de que el tratamiento de quimioterapia IV fue iniciado de media en el grupo de la abiraterona-prednisona a los 25,2 meses y en el grupo de placebo-prednisona a los 16,8 meses.

5.2. c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas (farmacogenéticas, biomarcadores)

No procede.

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

No procede.

5.3. a Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones

No disponibles.

5.3. b Comparaciones indirectas

Procedería comparar abiraterona en esta indicación con ketoconazol. Sin embargo, no disponemos de ensayos clínicos comparables.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

5.4.1 Guías de Práctica clínica

La última versión de la Guía NCCN (4.2013)14 recomienda:

En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y conservación de niveles de testosterona en el suero de castrado recomiendan:

Denosumab o acido zoledrónico si metástasis en los huesos:

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1-. Con síntomas.

1-. Docetaxel en categoría 1. 2-. Mitoxantrona*3-. Radium-223 para metástasis sintomáticas en los huesos. Categoría 1.4-. Radioterapia paliativa o radionucleidos para metastasis en los huesos, 5-. Acetato de abiraterona* 6-. Enzalutamida*7-. Ensayo clínico en categoría 2A.

1.1-. En segunda línea:

1. Abiraterona o enzalutamida en quimio post-docetaxel, categoría 1.2. Cabazitaxel en quimio post-docetaxel, categoría 1.3. Radium-223 para metástasis sintomáticas en los huesos. En quimio post-docetaxel,

categoría 1.4. Quimioterapia agresiva.5. Recambio con docetaxel.6. Mitoxantrona.7. Terapia hormonal secundaria:

a. Antiandrogenosb. Retirada de antiandrógenos.c. Ketoconazold. Esteroidese. DES u otros estrógenos.

8. Sipuleucel-T9. Ensayo clínico.

2-. Sin síntomas:

1-. Sipuleucel-T en categoría 1, 2-. Terapia hormonal secundaria: antiandrogenos, retirada de antiandrogenos,

Ketoconazol Acetato de abiraterona. en categoría 1, Enzalutamida Esteroides DES u otros estrógenos.

3-. Docetaxel**4-. Ensayo clínico.

Notas: Radium -223 no está aprobado para ser administrado en combinación con docetaxel o

cualquier otra quimioterapia. Sipuleucel-T está recomendado para pacientes asintomático o mínimamente sintomáticos

con ECOG 0-1. No está indicado para pacientes con metástasis hepáticas o esperanza de vida de menos de 6 meses.

*Para pacientes en los que no está indicada quimioterapia con docetaxel. **Aunque la mayoría de pacientes que no presenten síntomas no están interesados en la

quimioterapia, el beneficio de la supervivencia indicado para docetaxel se aplica a aquellos con o sin síntomas, Se puede tener en cuenta el docetaxel para pacientes con progresión rápida, o metástasis hepáticas, a pesar de la falta de síntomas.

Todas las recomendaciones son categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.

5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes.

Se dispone de una evaluación rápida del London New Drugs Group15, en la cual no se realiza un posicionamiento terapéutico del fármaco. El NICE tenía prevista esta evaluación para 2013, pero

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de momento ha sido suspendida16 porque el fabricante no podía aportar los datos a tiempo, en espera de un análisis provisional. Espera disponer de los datos a finales de 2013 y se reanudaría la evaluación.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1. a Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

La reacciones adversas más frecuentes observadas en el ensayo pivotal en ambos grupos fueron: edema (28% y 24% en el brazo de abiraterona-prednisona y placebo-prednisona, respectivamente), hipopotasemia (17% y 13%), hipertensión (22% y 13%) y trastornos cardiacos (19% y 16%). La mayoría fueron de grado 1 y 2.

Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone in Metastasic Prostate Cancer without Previus ChemoterapyReferencia: Ryan CJ et al., 2013¡Error! Marcador no definido..Fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado por placeboResultados de seguridadVariable de seguridad evaluada en el estudio

Abiraterona-prednisona

N (546)

Placebo-prednisona

N (542)

RAR (IC 95%) NNH o NND (IC 95%)

- Edema - Hipopotasemia - Hipertensión - Trastornos cardiacos*- Elevación de ALT- Elevación de AST

28 %17 %22 %19 %12 %11 %

24 %13 %13 %16 %5 %5 %

4 %(-1,1% a 9,2%)4,1% ( -0,1% a 8,3%)

8,5% (4% a 13%)3,2% ( -1,3% a 7,7%)6,6% ( 3,3% a 9,8%)5,8 % ( 2,7% a 9%)

----

12 (8 a 26)--

16 (11 a 31)18 (12 a 38)

*Trastornos cardiacos incluye: enfermedad isquémica del corazón, infarto de miocardio, supraventricular, taquiarritmia, taquiarritmia ventricular, insuficiencia cardiaca, y arritmias.

Según ficha técnica1, también en el ensayo fase III realizado en pacientes con quimioterapia previa (De Bono et al, 2011)17, las reacciones adversas esperadas por exceso de mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con abiraterona que en los que recibieron placebo: hipopotasemia (17 % vs. 8 %), hipertensión (9 % vs. 7 %) y edema periférico (25 % vs. 17 %). Se observó también hipopotasemia Grado 3 y 4 e hipertensión arterial Grado 3 y 4 de CTCAE en el 4 % y el 1 % de los pacientes tratados con abiraterona, respectivamente. Las reacciones por exceso de mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroides reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas.

Reacciones adversas Grado 3: hipopotasemia (3 %), infecciones urinarias (2 %), edema periférico (1 %), elevación de la alanina aminotransferasa (1 %), hipertensión (1 %), insuficiencia cardíaca (1 %) y fibrilación ventricular (1 %) hipertrigliceridemia (<1 %), angina de pecho (<1 %).

Reacciones adversas Grado 4: edema periférico (<1 %), hipopotasemia (<1 %), infección urinaria (<1 %) e insuficiencia cardíaca (<1 %).

6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.

No procede

6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.

No procede

6.4. Precauciones de empleo en casos especiales

- Pacientes con patología cardiovascular: Los pacientes con enfermedad cardiovascular previa fueron excluidos de los ensayos. No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de

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eyección ventricular izquierda < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA. Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia.

La abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17. La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotropina (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (p. Ej., pacientes que estén tomando glucósidos cardiacos), o retención de líquidos (p.ej., pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia y la retención de líquidos antes del tratamiento y, posteriormente, por lo menos una vez al mes.

Hepatotoxicidad: Se debe medir las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes.Si se desarrolla hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de ALT más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), se debe suspender el mismo inmediatamente. Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente, el tratamiento podrá reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos comprimidos) una vez al día. En los pacientes que reanuden el tratamiento, se debe monitorizar las transaminasas séricas como mínimo una vez cada dos semanas durante tres meses y, posteriormente, una vez al mes. Si la hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al día, se debe interrumpir el tratamiento.No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente, Clase A de Child-Pugh.Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C) ya que se ha visto un aumento de la exposición sistémica a abiraterona aproximadamente cuatro veces después de una dosis única oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona en los pacientes con clase B y no hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrados a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C).Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos; en consecuencia, no existen datos que respalden el uso de abiraterona en esta población.

Retirada de corticosteroides: Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con abiraterona después de retirar los corticosteroides, se debe controlar en los pacientes la aparición de síntomas por exceso de mineralocorticoides.En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante.

Densidad ósea: en el cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de abiraterona en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.

Uso previo con ketoconazol: En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta.

Intolerancia a los excipientes: contiene lactosa y más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos.

Embarazo: el medicamento no está indicado en mujeres. Se desconoce si se excreta por leche materna. No se dispone de datos de fertilidad. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con mujeres en edad fértil o embarazadas, debe utilizar preservativo.

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Lactancia: el medicamento no está indicado en mujeres. Se desconoce si se excreta por leche materna.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes.

Interacciones: La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona.

Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial medicamentos con un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean metabolizados por el CYP2D6 (metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona, tramadol, etc). Abiraterona es un sustrato del CYP3A4. Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A (p.ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) en la farmacocinética de abiraterona no se han evaluado in vivo. Se recomienda evitar o usar con precaución inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el tratamiento.

7. AREA ECONÓMICA

7.1-Coste del tratamiento. Coste incremental

El precio de abiraterona tras la salida de esta nueva indicación está pendiente de ser revisado, al tratarse de una situación clínica con muchos más pacientes candidatos y una mayor duración prevista de cada tratamiento, lo que supone un coste global del tratamiento muy superior al de segunda línea tras quimioterapia. Los cálculos siguientes se han hecho teniendo en cuenta el coste en el momento de la evaluación.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a sus alternativa/s medicamento

ABIRATERONA250 mg / comprimido

KETOCONAZOL200 mg / comprimido

Precio unitario (PVL+IVA) 27,26 € 0,275 €Posología 1000 mg/24 h 400 mg/12 hCoste día 109,40 € 1,1 €Coste tratamiento completo* 44.307 € 445,5 €Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

- 43.861,5 €

* La duración del tratamiento con abiraterona en el ensayo pivotal fue de 13,5 meses¡Error! Marcador no definido..

7.2. a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.

Calculamos a continuación el coste que supone el tratamiento por año de vida ganado (AVG) con abiraterona en esta indicación.

Un análisis provisional de los resultados, realizado cuando ya ambos grupos habían alcanzado la mediana de SG, obtiene un resultado de 35,3 vs. 30,1 meses para abiraterona y placebo respectivamente (5,2 meses de diferencia)12.

Coste Eficacia Incremental (CEI)Variables continuasReferencia Tipo de

resultadoVARIABLE evaluada

Eficacia de A

Eficacia de B

Diferencia de eficacia

Coste incremental

CEI

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Ryan CJ et al. Principal supervivencia global (mediana)

35,3 meses

30,1 meses

0,43 años (5,2 meses)

44.307 € 103.039 €/AVG

Haciendo una aproximación y considerando que la ganancia en AVG fuese similar a la ganancia en AVAC, el CEI que obtenemos con este coste provisional es desorbitado. El coste del producto debería reducirse un 60,5% para alcanzar los 40.000€/AVG y encontrarse así en el entorno de los dinteles habitualmente aceptados.

7.2. b-Coste eficacia incremental. Estudios publicados

No hemos encontrado ninguna evaluación farmacoeconómica, y ya hemos comentado que la del NICE ha sido suspendida por falta de datos aportados por el fabricante16. En la revisión de London New Drugs Group15 se refiere un coste de 3.516 £ por ciclo de 28 días, equivalente a 4.136 € (a 0,85 £/€), superior al coste actual en España (3.063 €/28 días). Los autores aclaran que han utilizado el precio nominal, pero que existe un “patient access scheme” que reduce los costes.

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.

En un hospital medio que atiende un área de 300.000 habitantes, se estiman 15 pacientes anuales, aplicando las estimaciones del laboratorio para el NHS.

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anualesNº anual de pacientes Coste incremental por

pacienteBeneficio por paciente Impacto económico

anualUnidades de eficacia anuales

15 44.307 € 0,43 AVG 664.605 € 6,45 AVG

Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados en un hospital medio un total de 15 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital sería de 664.605 €. El beneficio obtenido sería de 6,45 años de vida ganados, repartidos entre dichos pacientes.

7.4. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

No procede.

7.5. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal

Según el fabricante estimó que para Inglaterra, la incidencia de pacientes que recibirían abiraterona en esta indicación sería de 5/100.000 habitante. En España, con 47,2 millones de habitantes, corresponderían 2.360 candidatos anuales a recibir abiraterona en la indicación evaluada. Por otra parte, la mortalidad en 2011 por cáncer de próstata en España fue de 6.034 personas, según el Instituto Nacional de Estadistica3.

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anualesNº anual de pacientes Coste incremental por

pacienteBeneficio por paciente Impacto económico

anualUnidades de eficacia anuales

2.360 44.307 € 0,43 AVG 104,56 millones de € 1.014,8 AVG

Interpretación: Se estima que durante un año serán tratados en toda España un total de 2.360 pacientes con el fármaco en su nueva indicación. El coste anual adicional para el SNS sería de 104,56 millones de €, si se mantuviera el PVL actual y no se hiciera financiación selectiva.

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.

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Septiembre 2005

Tratamiento oral (4 comprimidos/24h). Es necesario añadir el corticoide (prednisona 5 mg/12h). Aparte la necesidad de evitar las comidas (1h antes o 2h después) e interacciones, no se presentan problemas relevantes relacionados con la disponibilidad o administración del fármaco.

9.- AREA DE CONCLUSIONES.

9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas

La abiraterona ha sido aprobada por las agencias reguladoras en combinación con prednisona o prednisolona en el tratamiento de cáncer de próstata metastático resistente a la castración en hombres adultos que sean asintomáticos o levemente asintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no esta aún clínicamente indicada.

Actualmente se recomienda la hormonoterapia de primera línea con supresión androgénica con agonistas de la LHRH u orquidectomía o bloqueo androgénico completo (LHRH + antiandrogénicos, por ejemplo bicalutamida). Si falla la supresión se añade un antiandrógeno. Si lo que pierde eficacia es el bloqueo androgénico completo se retirará el antiandrógeno. Si existe progresión bioquímica o clínica después de agotar las posibilidades de tratamiento hormonal de primera línea se considera que existe andrógeno-independencia; en estos pacientes se puede iniciar tratamiento con quimioterapia como docetaxel o con hormonoterapia de segunda línea (por ejemplo ketoconazol o bicalutamida a altas dosis).

La abiraterona combinada con prednisona o prednisolona en esta indicación ha demostrado su superioridad frente a placebo aumentando la supervivencia radiográfica sin progresión en 8,2 meses y no alcanzando el valor de la mediana en la variable de supervivencia global. Un análisis provisional posterior arroja una diferencia en supervivencia global de 5,2 meses.

Cabe destacar que en el ensayo de registro se excluyeron pacientes tratados previamente con ketoconazol. Se requieren dosis altas de ketoconazol para la reducción de PSA y pueden ir acompañados de síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal, neurotoxicidad y malestar o fatiga. En el ensayo CALGB se pudo determinar que el tratamiento con ketoconazol + hidrocortisona en cáncer de próstata metastásico tras fallo antiandrógénico, mejoraba la respuesta de PSA.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con abiraterona son edema periférico, hipopotasemia, hipertensión, infección e hipertrigliceridemia. En el ensayo de registro se excluyen pacientes con enfermedad cardiaca previa. No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA.

La abiraterona se administra de forma oral domiciliaria: 4 cápsulas de 250 mg cada 24h.

Los beneficios clínicos del tratamiento van acompañados de un aumento muy marcado en el coste, dado el alto precio del medicamento, superándose el umbral asumible de coste/efectividad.

Por tanto, consideramos que abiraterona debe ser usada cuando los pacientes no presenten un aumento rápido de la PSA. En este último caso, sería valorable la quimioterapia con docetaxel, ahora que ya no es necesario retrasarla, porque se dispone de opciones de segunda línea, como la propia abiraterona. Como progresión rápida podemos considerar un tiempo de duplicación de la PSA (PSADT) <55 días18. Esta variable puede ser un método de estratificar a los pacientes para considerar su tratamiento19.

Otras variables relacionadas de forma independiente (p<0,1) con mal pronóstico y reducida supervivencia en este tipo de pacientes son la presencia de metástasis hepáticas (HR 1,66), el número de metástasis (3 o más, HR 1,63), la presencia de progresión referida a aumento del tumor medible (HR 1,37) o la observación de las metástasis óseas (HR 1,29), la PSA basal ≥114UI/mL (HR 1,17 por cada unidad logarítmica de aumento), el grado de tumor (Gleason) ≥8, la fosfatasa alcalina elevada (HR 1,27 por cada aumento de una unidad logarítmica de fosfatasa alcalina en UI/L) y la hemoglobinemia reducida (HR 1,11 por cada mg/dL de disminución)18.

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Dentro de los pacientes con PSADT≥55 días (que supone el 50% de los pacientes incluidos en el estudio TAX-327), el 6% tiene metástasis hepáticas, y el 11% tiene 3 o más metástasis de cualquier localización.

También sería una opción retrasar el uso de abiraterona en pacientes que puedan recibir aún ketoconazol (fuera de ficha técnica).

9.2 Decisión

10.- BIBLIOGRAFÍA.

16

1 Zytiga®. European Public Assessment Report (EPAR, EMA). [Acceso 01/03/2013] Disponible en: www.ema.europa.eu.

2 J, Climent Durán MÁ, Rivero Herrero F, Arranz Arija JÁ, Cassinello Espinosa. SEOM. Clinical guideline for treatament of prostate cancer . Clin Transl Oncol. 2012. Jul;14(7):520-7.

3 INE: instituto nacional de estadística 2013 [1 pagina]. [Acceso 01/05/2013] Disponible en URL:http://www.ine.es/inebmenu/mnu_salud.htm.

4 Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Tratamiento de Cáncer de Próstata. Guía de práctica clínica sobre tratamiento de cáncer de próstata. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Instituto Aragonés de ciencias de la salud I+CS; 2008. Guías de Practica Clínica en el SNS: I+CS Nº 2006/02.

5 Ryan CJ, Eisenberger M. Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer: now it's a question of "when?". J Clin Oncol. 2005 Nov 10; 23(32):8242-6.

6 Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Tratamiento de Cáncer de Próstata. Guía de Práctica Clínica sobre Tratamiento de Cáncer de Próstata. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud-I+CS; 2008. Guías de Practica Clínica en el SNS: I+CS Nº 2006/02.

7 Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Théodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12.

8 Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008 Jan 10; 26(2):242-5.

9 Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM, Rini BI, Picus J, et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: A Phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol 2004; 22:1025-33.

10 Ficha técnica de Zytiga®. FDA. Disponible en: www.accessdata.fda.gov [consultado: 1.4.2013].

11 Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013 Jan 10; 368 (2):138-48.

12 Nowak JT. From the 2013 Genitourinary Cancers Symposium – An Update of the Abiraterone Acetate (Zytiga) with Prednisone Clinical Trial. 12.2.2013. [Acceso 23/04/2013] Disponible: http://advancedprostatecancer.net/?p=3696.

13 Ryan C, Smith MR, Rosenberg JE, Lin AM, Taplin M, Kantoff PW, et al. Impact of prior ketoconazole therapy on response proportion to abiraterone acetate, a 17-alpha hydroxylase C17,20-lyase inhibitor in castration resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 5018).

14 NCCN Guidelines Versión 4.2013. [Acceso 09/10/2013]. Disponible en: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.

15 Abiraterone pre-docetaxel for asymptomatic/minimally symptomatic metastatic castration resistant prostate cancer. London New Drugs Group Rapid Review. January 2013. [Acceso 25/04/2013] Disponible: http://www.medicinesresources.nhs.uk/upload/documents/Evidence/ Drug%20Specific%20Reviews/Abiraterone%20pre-docetaxel.pdf.

16 Prostate cancer (metastatic, castrate-resistant, not treated with chemotherapy) - abiraterone acetate (with prednisolone) [ID503]. NICE 21.2.2013. [Acceso 25/04/2013] Disponible: http://guidance.nice.org.uk/TA/Wave27/8.

http://guidance.nice.org.uk/TA/Wave27/8

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf

http://advancedprostatecancer.net/?p=3696

http://www.ine.es/inebmenu/mnu_salud.htm

17 De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005.

18 Armstrong AJ, Garrett-Mayer ES, Yang YC, de Wit R, Tannock IF, Eisenberger M. A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer: a TAX327 study analysis. Clin Cancer Res. 2007 Nov 1; 13(21):6396-403.

19 Arlen PM, Bianco F, Dahut WL, D'Amico A, Figg WD, Freedland SJ, et al; Prostate Specific Antigen Working Group. Prostate Specific Antigen Working Group guidelines on prostate specific antigen doubling time. J Urol. 2008 Jun; 179(6):2181-5.

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES / REVISORES DE LA EVALUACIÓN

Los autores/revisores de este informe, declaran:

-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo.

-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.

-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento

Nombre, fecha y firma:

ANEXO 2. HOJA DE INSTRUCCIONES PARA ALEGACIONES/PROPUESTAS AL BORRADOR DE INFORME DE EVALUACIÓN DE ABIRATERONA_CANCER DE PROSTATA

Nombre persona que hace la alegación propuesta: Cargo que ocupa:Centro, sociedad o empresa: Teléfono de contacto:

FÁRMACO: AbirateronaINDICACIÓN/ES: Cáncer de Próstata

ANEXO 3: IMPRESO DE PROPUESTAS Y ALEGACIONES AL BORRADOR PÚBLICO. Por favor consigne aquí las alegaciones.

Tutor: Consignar aquí el/los nombre/s del tutor/es

POR FAVOR, LEA ATENTAMENTE LAS SIGUIENTES INSTRUCCIONES

Le rogamos consigne en el recuadro del anexo 3 su propuesta (donde indica texto de la

alegación), justificándola, en su caso, con datos clínicos publicados. La propuesta ha de ceñirse a un

punto específico del informe. Si tiene más de un aspecto sobre el que hacer una propuesta, por favor,

rellene otro impreso (hasta máximo tres). Le agradeceremos que sea lo más conciso posible y se

ajuste a este espacio usando este mismo tipo de letra (Arial 10). Dado que GÉNESIS acepta

propuestas de todos los agentes implicados, no podemos comprometernos a incorporar al proceso de

revisión análisis más extensos ni hojas adicionales. GÉNESIS se reserva el derecho a hacer públicas

las propuestas recibidas, junto con el informe definitivo.

No se admitirán alegaciones presentadas en otro formato distinto, ni como comentarios añadidos al

propio texto, etc.

Envíe este impreso por e-mail a: [email protected] . Se confirmará la recepción de las

alegaciones vía e-mail. Si no recibe contestación en tres días, puede asegurarse de la recepción del

impreso de alegaciones llamando al 91 571 44 87

Las propuestas presentadas en la forma y plazo previstos serán consideradas para la evaluación del

fármaco y la redacción del informe definitivo. El grupo GENESIS se reserva el derecho de no incluir

las alegaciones recibidas una vez pasado el plazo de dos semanas.

Muchas gracias por su colaboración.

Alegaciones al borrador público (MAXIMO 3 IMPRESOS)Autor. Cargo. Centro, sociedad o empresa.

Texto de la alegaciónPor favor escriba aquí las alegaciones.

Respuesta Tutor

Autor. Cargo. Centro, sociedad o empresa.








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