Neutropenia febril: agentes etiológicos y respuesta a antibióticoterapia empírica en el Hospital Privado S.A- Centro Médico de

Córdoba durante 2006-2007

Bardossy AC*, Petiti HG**, Safar NL**, Zlocowski JC*, Zárate AH**Servicio de Infectología. Hospital Privado S.A- Centro Médico de Córdoba**Servicio de Clínica Médica. Hospital Privado S.A - Centro Médico de Córdoba

ResumenLa neutropenia inducida por quimioterapia es un defecto inmunológico responsable de una significativa morbi-mortalidad. Se realizó un estudio observacional, prospectivo, en pacientes con neutropenia febril secundaria a quimioterapiadurante un período de 13 meses, para conocer los patógenos más prevalentes, así como la respuesta a laantibioticoterapia empírica. Se registraron 140 episodios de neutropenia febril en 102 pacientes con diagnósticooncohematológico. Los gérmenes aislados en bacteriemias fueron 23 (52,27%) gram-negativos, 19 (43,18%)gram-positivos y 2 (4,54%) anaerobios. Sólo 2 (4,54%) episodios fueron polimicrobianos. Se encontró una elevadaprevalencia de Staphyloccoccus coagulasa-negativos MR y gérmenes gram-negativos productores debetalactamasas de espectro extendido. La mortalidad fue del 13,7%.Nuestro estudio mostró que en pacientes con neutropenia febril el aislamiento de gérmenes gram-negativoscontinúa siendo levemente superior al de gram-positivos, con elevada resistencia antibiótica. Por otra parte, lospacientes con riesgo bajo según el índice de la MASCC tuvieron menor incidencia de bacteriemias y mejorrespuesta a la antibioticoterapia empírica con cefepime-amicacina, al igual que aquellos que presentaron unrecuento de monocitos >100/ml al inicio de la neutropenia febril.

Palabras clave: neutropenia febril, bacteriemia y neutropenia, neutropenia y antibioticoterapia

Abstract Neutropenia induced by chemotherapy is an immunological defect responsible for significant morbidity andmortality. We performed an observational prospective study in patients with febrile neutropenia secondary tochemotherapy during a 13-month period, in order to analyze the most prevalent pathogens and the response toempiric antibiotic therapy. We recorded 140 episodes of febrile neutropenia in 102 oncohaematologic patients.Microorganisms isolated from bacteremias were 23 (52,27%) gram-negative, 19 (43,18%) gram-positive and 2(4,54%) anaerobes. Only 2 (4,54%) were polymicrobian. We found a high prevalence of MR coagulase-negativeStaphyloccocci and gram-negative betalactamase producers of extended range. Mortality rate was 13.7%.Our study demonstrated that in patients with febril neutropenia the isolation of gram-negative bacteria continuesto be higher than gram-positives, with elevated antibiotic resistance. In addition, we noted that patients with lowrisk according to the MASCC index and those who presented a monocyte count >100/ml at the beginning of theneutropenia episode, had lower incidence of bacteremia and better response to empiric antibiotic therapy withcefepime-amikacin.

Key words: febrile neutropenia, bacteremia and neutropenia, neutropenia and antibiotic therapy.

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TRABAJOS ORIGINALES

Correspondencia:Dra. Cecilia BardossyServicio de Infectología. Hospital Privado SA - CMCNaciones Unidas 346 - Pque. Velez Sarfield Córdoba, ArgentinaTel: 4688200E-mail: cecibardossy@hospitalprivadosa.com.ar

NEUTROPENIA FEBRIL

Introducción

La neutropenia inducida por quimioterapia continúasiendo el defecto inmunológico de mayor importancia,causante de una significativa morbilidad y mortalidad.La incidencia de infección es del 14% cuando elrecuento de polimorfonucleares cae a 500-1000/ml y del26-60% cuando es menor a 100/ml (1). También sonfactores favorecedores la rápida declinación y la mayorduración de la neutropenia (1,2). Si la granulocitopeniase prolonga por más de cinco semanas la incidencia deinfección es del 100% (3). Sólo el 15 al 34% (4,5,6) delos pacientes neutropénicos desarrollan bacteriemias. Lafuente de infección es frecuentemente la propia floraendógena, bacterias de la orofaringe, tractogastrointestinal y piel (7). Los anaerobios producenmenos del 5% de las infecciones (7,8).

En las últimas tres décadas, la prevalencia deorganismos gram-negativos disminuyó mientras queaumentó la de gram-positivos (9). Actualmente, loscocos gram-positivos son los organismos máscomúnmente aislados en bacteriemias en Europa yEstados Unidos (9,10,11) a mortalidad a los 30 días enpacientes neutropénicos con bacteriemias por gram-negativos o gram-positivos son del 10% y 6%,respectivamente (10,12).

La infección fúngica sistémica se presenta en más del20% de estos pacientes (13) y las especies máscomúnmente involucradas son Candida y Aspergillus.

Dentro de las infecciones virales, las agentesetiológicos más frecuentes son los virus: HerpesSimplex (HSV), Varicella Zoster (VZV) yCitomegalovirus (CMV) (14).

La neutropenia febril es una complicaciónpotencialmente fatal, que requiere tratamiento empíricode amplio espectro. La detección de cambiosepidemiológicos es clave para el éxito de la antibiótico-terapia empírica, la cual es determinante para lasupervivencia de los pacientes neutropénicos; para estose requiere de monitoreo y vigilancia continua, ya quelas diferencias institucionales pueden ser substanciales yporque puede ser erróneo basarse sólo en datosnacionales (15). Para poder adoptar esquemasantibióticos adecuados, es necesario conocer losgérmenes más frecuentemente aislados en nuestracomunidad hospitalaria y su perfil de resistenciaantibiótica.

Los esquemas antibióticos a utilizar en neutropénicosfebriles pueden ser monoterapia, terapia doble (con

aminoglucósido) y terapia con vancomicina, teniendo encuenta que uno puede ser más apropiado que otro paraciertos pacientes y para ciertas instituciones (16).

Objetivos

1) Conocer los patógenos más prevalentes aisladosen hemocultivos y su perfil de resistencia antibiótica, enpacientes con neutropenia febril secundaria aquimioterapia en nuestra institución.

2) Evaluar la respuesta a antibiótico-terapia empíricacon cefepime más amicacina.

Material y métodos

Se realizó un estudio observacional prospectivo,longitudinal, descriptivo y analítico en el cual seregistraron pacientes con diagnóstico onco-hematológico con neutropenia febril secundaria aquimioterapia, tanto aquellos que la desarrollaron enforma ambulatoria como durante su internación en elHospital Privado de Córdoba Argentina, desde el 1°marzo de 2006 hasta el 31 de marzo de 2007 (13 meses).

Criterios de inclusión:

1) Pacientes de cualquier edad con episodio deneutropenia (recuento absoluto de neutrófilos más lasformas en banda menor a 500/ul) (14) inducida porquimioterapia para tumores sólidos o hematológicos ytrasplante autólogo o alogénico de médula ósea.

2) Fiebre documentada por personal médico o deenfermería, considerada como dos tomas de temperaturaaxilar mayor a 38°C. En el seguimiento se consideró alpaciente afebril cuando la temperatura axilar fue menora 37,5°C (17).

Criterios de exclusión:1) Neutropenia inducida por otras causas, que no

hayan recibido quimioterapia:

• Enfermedades onco-hematológicas (leucemias,síndromes mielodisplásicos y otros)

• Infecciones• Drogas no quimioterápicas• Enfermedades hereditarias como la agranulocitosis

genética infantil y la neutropenia familiar• Neutropenia cíclica• Deficiencias vitamínicas (deficiencia de acido

fólico y vitamina B12)

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• Enfermedades autoinmunes• Esplenomegalia

2) Paciente con neutropenia sin fiebre documentada

3) Paciente con fiebre y sin neutropenia

A todos los pacientes se les realizaron pruebas delaboratorio (citológico completo, creatinina,hepatograma), radiografía de tórax, dos muestras parahemocultivo, urocultivo, retrocultivo en caso de poseercatéteres y muestras de sitios probables de infección.

Los cultivos se verificaron a diario para documentarel desarrollo microbiológico.

Todos los estudios fueron realizados en el laboratoriocentral de la Institución; los hemocultivos fueronrealizados con el sistema automatizado de detección debacteriemias BACTEC 9120 y los demás cultivos yantibiogramas por métodos microbiológicostradicionales; el citológico fue realizado con un contadorhematológico CELL DYN ® 3200, por impedancia yláser y la observación del extendido en microscopioóptico con coloración May-Grünwald-Giemsa; para lacreatinina se utilizó test cinético in vitro condeterminación de blanco de muestra y compensación(Roche).

Se completó una ficha con los datos de todos lospacientes internados, edad, sexo, peso, días deinternación, antibióticos recibidos antes de laneutropenia febril, profilaxis antibiótica, uso deestimulantes de colonias durante el episodio deneutropenia febril, inicio de la fiebre luego de 72 horasde hospitalización o en forma ambulatoria, presencia ono de catéter endovenoso permanente, tipo de tumor yestado actual de la enfermedad (remisión o actividad),quimioterapia recibida, desarrollo de neutropenia febrildurante trasplante de medula ósea (autólogo oalogénico), comorbilidades, duración de la neutropenia yde la fiebre, agentes etiológicos aislados, especificandomuestras procesadas y antibiograma, foco de infecciónprobable al ingreso, evolución clínica, estabilidadhemodinámica (definida según criterios de síndrome derespuesta inflamatoria multisistémica, sepsis, sepsissevera, shock séptico, shock séptico refractario),antibióticos recibidos en forma empírica, rotados oagregados, duración del tratamiento y respuesta a losmismos.

El riesgo de los pacientes de 17 años o mayores seevaluó según la escala de riesgo de la MASCC,(Multinacional Association for Supportive Care in

Cancer), considerando a los pacientes con riesgo bajopara presentar eventos adversos a aquellos con unapuntuación mayor o igual a 21 (18, 19).

Los niños de 16 años o menores se consideraron debajo riesgo para infecciones bacterianas significativascuando tuvieron un conteo inicial de monocitos>100/ml, sin comorbilidades y radiografía de tóraxnormal (20).

Se consideró infección clínicamente documentadacuando al examen físico realizado por el equipo médicotratante se encontró un foco de infección, pero eldiagnóstico microbiológico no fue confirmado (focorespiratorio, urinario, piel, gastrointestinal, catéter yotros); infección microbiológicamente documentadacuando existió confirmación de aislamiento de gérmenesen muestras procesadas del paciente; y fiebre sin fococuando no existió evidencia microbiológica o clínica deinfección al examen físico.

Los pacientes fueron evaluados y seguidos por elservicio de Infectología del hospital y tratados conregímenes de antibióticos endovenosos empíricos(ajustados al clearance renal cuando fue necesario)siguiendo un protocolo del hospital, teniendo en cuentala guía IDSA de tratamiento de pacientes neutropénicosfebriles con cáncer (21), en la mayoría de los casos conun aminoglucósido (amicacina 1 g de carga y 500 mgcada 12 hs.) y una cefalosporina de cuarta generación(cefepime 2 g cada 12 hs.) siendo luego reevaluadossegún persistencia o no de la fiebre, cambios en el estadoclínico, aislamiento microbiológico, aparición de nuevofoco probable de infección y reconstitucióninmunológica. Los niños recibieron dosis ajustadas alpeso (amicacina 15 mg/kg/día divididos cada 8 h ycefepime 150 mg/kg/día divididos cada 8 h). Seconsideró fiebre de inicio nosocomial a aquella iniciadaluego de 72 hs de internación en el hospital, tratamientodirigido cuando el antibiótico se indicó siguiendo elaislamiento microbiológico y antibiograma, respuesta alos antibióticos empíricos cuando la fiebre cedió luegode 3 a 5 días de tratamiento, no hubo progresión delcuadro infeccioso o no requirió del agregado de otroantibiótico.

Los datos fueron registrados y analizados en unabase de datos de planilla electrónica. Se analizaron losdatos de la serie en general y luego se realizó lacomparación entre los grupos. Las variables continuascuantitativas se expresaron con medidas de tendenciacentral como media y su desviación standard. El análisisestadístico de las variables continuas se realizó con T-test para grupos no apareados, aplicándose análisis de

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variancia (ANOVA) para variaciones intergrupales. Lasvariables nominales cualitativas se expresaron enporcentajes, realizándose tablas de contingencia con lafrecuencia de cada variable analizada. La significaciónestadística se estableció con el Test de Fisher,considerándose como significativa una p <0,05.

Se realizó análisis univariado para identificarpredictores independientes de eventos fatales y nofatales utilizando el Modelo de Regresión de Cox, el quese expresó mediante el coeficiente de Cox (quedetermina el riesgo relativo) con su IC de 95%,considerándose significativa una p <0,05.

Resultados

Se registraron 140 episodios de neutropenia febril en102 pacientes oncológicos; entre ellos 83 adultos (110episodios) y 19 niños menores de 16 años (30 episodios).Treinta y siete (36,27%) fueron varones y el promedio deedad fue 37 ±2 (rango 1-79). En 72 (65,45%) episodios,los pacientes adultos presentaron un índice de riesgosegún la MASCC <21. Sólo en 1 (3,33%) episodio entrelos pacientes menores a 16 años, presentó riesgo bajo decomplicaciones. Las características de los pacientes sepresentan en la Tabla I y las enfermedades de base en laFigura 1.

Hubo 108 (71,14%) episodios en pacientes conenfermedades hematológicas y 32 (22,85%) en pacientescon tumores sólidos. Catorce (13,72%) pacientesfallecieron por causa no confirmada.

Durante este período se realizaron 50 trasplantes demédula ósea, entre los cuales 47 (94%) presentaron unepisodio de neutropenia febril.

Análisis microbiológico

En 61 (43,57%) episodios hubo fiebre sin foco, en 29(20,71%) se realizó diagnóstico clínico y en 50 (35,71%)se contó con un diagnóstico microbiológico, de éstos, 41(29,28%) tuvieron hemocultivos positivos, el restofueron gérmenes aislados en cultivos de otras muestras.

Entre los hemocultivos, 38 (92,68%) fueronbacteriemias y 5 (12,19%) fungemias. Los gérmenesaislados en bacteriemias fueron 19 (43,18%) gram-positivos, 23 (52,27%) gram-negativos y 2 (4,54%)anaerobios. Sólo 2 (4,54%) episodios fueronpolimicrobianos.

Entre los gram-positivos, los gérmenes másfrecuentemente encontrados fueron: 7 Staphylococcus

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Nota: PMN: polimorfonucleares; DBT: diabetes; IRC:insuficiencia renal crónica; EPOC: enfermedad pulmonarobstructiva crónica.

aureus MS (meticilino-sensible); 7 Staphylococcuscoagulasa-negativos, 1 MS y 6 MR (meticilino-resistente) y 2 Streptococcus pneumoniae. Entre losgérmenes gram-negativos, los más frecuentementehallados fueron: Escherichia coli, Klebsiella sp ySerratia sp: 9, 4 y 3 respectivamente. La resistenciaantibiótica se muestra en la Tabla II. Dentro de losanaerobios se aisló 1 Bacteroides sp y 1 Fusobacteriumsp. Hubo 8 (5,71%) episodios con diagnóstico deinfección micótica, 5 fungemias constatadas, 1 porCandida albicans, 1 por Candida parapsilosis, 1 porScedosporium apiospermum y 2 por Aspergillus Níger.Por otra parte, 1 paciente presentó un conglomerado dehifas y esporas PAS positivas en la biopsia de una lesiónen la mano, otro presentó lesiones nodulares símilmicóticas en pulmón e hígado y un tercero presentónódulos en las vías urinarias; en todos estos casos, losagentes etiológicos no pudieron ser caracterizados.

Respuesta antibiótica

En 72 (51,42%) episodios hubo respuesta favorable ala antibiótico-terapia empírica. En 119 (85%) episodios,los pacientes recibieron la combinación de cefepime yamicacina. En 12 (8,47%) episodios, los pacientesrecibieron cefepime-amicacina-vancomicina y los 9

(6,42%) restantes recibieron otros antibióticos(ampicilina-sulbactan, imipenem, ciprofloxacina,cefazolina, ceftazidima, metronidazol, clindamicina ycolistín), de acuerdo a los gérmenes aislados enepisodios previos y/o al cuadro clínico. Se agregaronotros antibióticos por continuidad de la fiebre, cambio enel estado clínico del paciente o por aislamientomicrobiológico en 56 (40%) casos, siendo los másfrecuentemente utilizados la vancomicina en 45(32,14%) episodios, metronidazol en 15 (10,71%) yclindamicina en 10 (7,14%). El esquema inicial se rotópor otro diferente en 22 (15,71%) episodios, siendo losantibióticos más usados el imipenem, cefazolina,meropenem, metronidazol, ampicilina-sulbactan,ampicilina, colistin y clindamicina.

Se analizó la resolución del cuadro con el tratamientoempírico inicial, teniendo en cuenta sólo aquellosepisodios que habían recibido cefepime-amicacina. En 3pacientes no se registró recuento de monocitos al iniciode la neutropenia febril, la utilización de factoresestimulantes de colonias ni la duración de laneutropenia, por lo que fueron excluidos al momento deanalizar dichas variables.

Se encontraron diferencias significativas al

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Figura 1: Enfermedades de base

relacionar la falta de respuesta a la antibioticoterapiaempírica con el recuento inicial de monocitos mayor oigual a 100/ul vs <100/ul (16,66% y 50%respectivamente no respondieron, p =0,034), con elriesgo inicial en adultos según el índice de la MASCCmayor o igual a 21 vs <21 (29,41% y el 56,89%,respectivamente no respondieron, p =0,016), con eldiagnóstico microbiológicamente comprobado vs nocomprobado (no se resolvieron el 64,7% y el 37,64%,respectivamente, p =0,0086), con la fiebre de inicionosocomial vs ambulatoria (no se resolvieron el 57,37%y el 32,75%, respectivamente, p =0,0098), conbacteriemia comprobada vs no comprobada (no se

resolvieron el 69,23% y el 38,7%, respectivamente, p=0,0074). No se encontraron diferencias significativas alrelacionar la falta de respuesta a la antibioticoterapiaempírica con el episodio de neutropenia febril en elcontexto de un trasplante de médula ósea vs pacientes notrasplantados, con el sexo, con la edad, con el uso defactores estimulantes de colonias o con la enfermedad debase (tumor hematológico o sólido).

En esta misma población se encontraron diferenciassignificativas al relacionar la posibilidad de presentarbacteriemia con el riesgo en adultos evaluado con elíndice de la MASCC, mayor o igual a 21 vs <21,

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Nota: PEN, penicilina; CEF, cefalotina; FEP, cefepime; VAN, vancomicina; AMS, ampicilina-sulbactan; AMC,amoxicilina-ácido clavulánico; GEN, gentamicina; CRO, ceftriaxona; TMP, trimetroprina-sulfametoxazol; CIP,ciprofloxacina; IMI, imipenem; MS, meticilino-sensible; MR, meticilino-resistente; * número de gérmenes aislados; §se aisló 1 coco gram-positivo y 2 bacilos gram-negativos que no fueron tipificados, alto nivel de resistencia aaminoglucósidos

(bacteriemias constatadas en el 4,34% vs en el 20,64%,respectivamente, p =0,027); no encontrándosediferencias significativas al asociar las siguientesvariables: la ocurrencia de bacteriemia en relación a lamortalidad, al uso de catéter endovenoso permanente, aluso de profilaxis antibiótica, a la enfermedad de base(tumores hematológicos o sólidos), a la severidad (PMN<100/ul o >100/ul) y a la duración de la neutropenia(>10 días o <10 días), al recuento de monocitos al inicio(<100/ul o >100/ul), a la fiebre de inicio nosocomial oambulatoria y a presentar o no probable foco infecciosoal ingreso.

Discusión

El porcentaje de episodios de neutropenia febrilcon bacteriemias constatadas (27,14%) fue similar alhallado en otros estudios (4,5,6,10,22). Nuestro estudiomostró una prevalencia de infecciones por gram-negativos levemente superior a la de gram-positivos enhemocultivos; que difiere de lo encontrado en otrosestudios, donde los gérmenes gram-positivos son losmás frecuentes (4,5,8,23,24), a pesar de que en el47,14% de los episodios se utilizó antibioticoprofilaxispara gérmenes gram-negativos, el 69,28% tenía catéterpermanente y el 37% tenían mucositis como focoinfeccioso al inicio de la neutropenia, factores que hansido relacionado al aumento de infecciones porgérmenes gram-positivos (10). Sin embargo, ladiferencia existente entre aislamientos de gram-negativos y positivos actualmente es pequeña en lamayoría de las series, donde se está observando unnuevo aumento progresivo en las tasas de incidencia debacteriemias por gram-negativos (10); todavía lasrazones están en estudio, ya que no hay un factorclaramente predisponente, existiendo como opciones elaumento de la resistencia a las quinolonas o ladisminución en el uso de las mismas (10). En nuestrapoblación el motivo por el cual los gérmenes gram-negativos son mas prevalentes podría estar relacionado ala epidemiología local. No existen datos estadísticosanalizados de mayor prevalencia de gérmenes gram-negativos respecto a gram-positivos en nuestrainstitución pero si se ha observado en los últimos añosun incremento en el aislamiento de los primeros,específicamente con betalactamasas de espectroextendido, coincidiendo con los bacilos predominantesen los aislamientos en neutropénicos febriles.

Los gérmenes aislados con mayor frecuencia en loshemocultivos (Escherichia coli, Staphylococcus aureus,Staphylococcus coagulasa- negativos y Klebsiella sp)fueron similares a los encontrados en otras series

(8,11,25,26).

Por otra parte, no hubo casos de infección porStreptococcus viridans y se encontró solamente 1 casode bacteriemia por Pseudomona sp. Esto último difierenotablemente de lo encontrado en otros estudios, dondeestos gérmenes se encuentran dentro de los másprevalentes (11,27,28).

Se encontró una elevada frecuencia deStaphylococcus coagulasa-negativos meticilino-resistente (71,42% de los mismos) y de gérmenes gram-negativos BLEE (36,84%), entre ellos Escherichia coli,Klebsiella sp y Serratia sp. En otras series se haencontrado una incidencia del 1,6 al 4,6% de fenotiposproductores de BLEE entre especies de Escherichia coliy Klebsiella (29). La elevada frecuencia en los gérmenesgram negativos BLEE podría estar relacionada a lautilización, como antibiótico empírico para pacientesneutropénicos febriles en los últimos años, del cefepime(un oxyminobetalactámico), ya que su prescripciónfavorece la selección de enterobacterias productoras deBLEE (30). También es importante mencionar que lasfluoroquinolonas tienen la misma propiedad deselección de enterobacterias BLEE (30), siendo éstasutilizadas para profilaxis en pacientes transplantados ycon leucemias, linfomas y mielomas en nuestrainstitución.

Se presentaron además, 2 episodios de bacteriemiapor Stenotrophomonas maltophilia, germen quepreviamente era inadvertido, al igual que en otras seriesen las que se ha relacionado a este germen con el uso deantibióticos de espectro extendido (10,31). Losantibióticos relacionados con la selección de este últimogermen son los carbapenemes (30), antibióticos de usofrecuente al rotar el esquema antibiótico en pacientesque continúan febriles o presentan cambios en el estadoclínico después de 5-7 días en nuestra institución.

El aislamiento de anaerobios y hongos enhemocultivos fue semejante a lo encontrado en otrasseries (7,8,9).

Con este análisis sobre nuestra epidemiologíapodemos confirmar la importancia de realizar vigilanciaactiva sobre los resultados epidemiológicos en pacientesneutropénicos para poder elegir esquemas antibióticosempíricos adecuados a la institución y no a laepidemiología nacional o mundial, ya que lasvariaciones pueden ser de importancia entre lasdiferentes instituciones. También nos permite relacionarla epidemiología observada con los antibióticosutilizados y la probable relación al favorecer los últimos

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la selección y/o colonización con determinadosgérmenes en pacientes neutropénicos, permitiéndonosasí realizar mejor utilización de los mismos y restricciónen algunos casos.

Muchos investigadores han indicado que lospacientes neutropénicos febriles son una poblaciónheterogénea, con subgrupos de riesgo variable en cuantoa la respuesta a la terapia inicial empírica, desarrollo decomplicaciones médicas y mortalidad (2,32). Respecto ala respuesta a la antibioticoterapia empírica, variosestudios clínicos han reportado que las tasas de respuestaa los regímenes antibióticos están altamenteinfluenciadas por la tendencia en el recuento deneutrófilos durante los episodios febriles. En un estudio,la tasa de respuesta fue del 73% si el recuento inicial deneutrófilos aumentaba comparado al 43% si el mismodisminuía o se mantenía sin cambios (P<.00001). Enotro estudio, pacientes con menos de 7 días deneutropenia tenían una tasa de respuesta al antibióticoinicial del 95%, comparado al 32% en pacientes con másde 14 días de neutropenia (P<.001); sin embargo,pacientes con duraciones intermedias de neutropeniaentre los 7 y 14 días tenían una tasa de respuesta del 79%(33). En nuestro trabajo, no se valoró la respuesta alantibiótico empírico separando a subgrupos de pacientesde acuerdo a la duración de la neutropenia, pero teniendoen cuenta que la media de la misma fue de 10±1 días, larespuesta a la antibióticoterapia empírica fue del51,42%. Teniendo en cuenta los factores antes descriptosque en nuestra institución podrían haber alterado elporcentaje de respuesta, los resultados podrían llegar aser comparables, requiriendo profundizar el análisis.

Los pacientes con neutropenia febril y un índice deriesgo >21 según la MASCC al momento de lapresentación se identifican como de bajo riesgo depresentar complicaciones, con un valor predictivopositivo de 98,3%, un valor predictivo negativo de86,4% y con una especificidad y una sensibilidad del95%18. Se consideran complicaciones severas a lahipotensión, insuficiencia respiratoria, admisión a unaunidad de cuidados intensivos, coagulaciónintravascular diseminada, alteración del estado mental oconfusión, insuficiencia cardíaca congestiva, sangradosevero que requiere transfusión, arritmias o cambios enel ECG, insuficiencia renal y otras complicacionesconsideradas severas por el investigador (19). En nuestroestudio se observó que la falta de respuesta a laantibioticoterapia empírica y la posibilidad dedesarrollar bacteriemias fue significativamente mayor enpacientes que presentaron un índice de la MASCC <21al inicio. Este índice podría ser utilizado como unaherramienta simple en la práctica clínica para predecir, al

inicio de un episodio de neutropenia febril, la falta derespuesta a la antibioticoterapia empírica (con cefepime-amicacina) y la posibilidad de presentar bacteriemias.

No se encontraron diferencias significativas cuandose relacionaron la falta de respuesta a la antibiótico-terapia empírica con: neutropenia febril en el contextode un transplante de médula ósea (pacientes tienenhabitualmente neutropenias profundas y prolongadas),sexo masculino o femenino, edad mayor o menor de 16años, uso de factores estimulantes de colonias yenfermedad de base (tumor hematológico o sólido).Creemos que tanto al relacionar enfermedad de base ytransplante o no de médula con la respuesta a laantibiótico-terapia empírica, podría el resultado serdistinto si se aumentara el número de episodios aestudiar, ya que ambas son variables que en labibliografía están claramente descriptas comodeterminantes en favorecer o no la respuesta a losantibióticos empíricos (33).

La falta de respuesta a la antibioticoterapia empíricacon cefepime-amicacina debería ser tenida en cuentaademás en pacientes con fiebre de inicio nosocomial, yaque al estar los pacientes colonizados con floraintrahospitalaria como por ejemplo con gérmenes BLEE,la respuesta a la antibiótico terapia no sería la esperada.

Los pacientes que presentaron un recuento demonocitos <100/ul al inicio tuvieron también menorrespuesta a la antibioticoterapia empírica que aquelloscon un recuento >100/ul, pero no encontramosdiferencias significativas entre estos dos grupos encuanto a la posibilidad de presentar bacteriemias; adiferencia de lo reportado en otro estudio en niños dondeel recuento de monocitos <100/ul junto con la presenciade una temperatura >39ºC se correlacionó con un riesgomayor de desarrollar bacteriemia (34) .

Las observaciones hechas por Bodey et al (2) indicanque el riesgo y la severidad de la infección son mayoresen pacientes con neutropenia profunda (PMN <100/ul) yprolongada (>14 días). Nosotros no encontramosdiferencias significativas cuando evaluamos laposibilidad de presentar bacteriemias con la severidad dela neutropenia (PMN <100/ul) ni la duración de lamisma (>10 días), quizás debido al tamaño muestral.

Conclusión

Los agentes causales de neutropenia febril inducidapor quimioterapia en nuestra institución difieren de la deotros centros, habiendo una mayor prevalencia de

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NEUTROPENIA FEBRIL

infecciones asociadas a gérmenes gram-negativos. Sedestaca la presencia de gérmenes multirresistentes entrelos principales agentes etiológicos, predominandoStaphylococcus MR y bacilos gram-negativosproductores de BLEE.

El índice de MASCC mayor a 21, la presencia de

más de 100 monocitos al inicio de la neutropenia, la faltade diagnóstico microbiológico, la fiebre de inicioambulatorio y la duración de la neutropenia menor a 10días se asociaron con mejor respuesta a antibiótico-terapia empírica. Además, el riesgo bajo según el índicede la MASCC se asoció a menor incidencia debacteriemia.

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