Neumonitis por Neumonitis por hhiipersensipersensibilidad: bilidad:

Viejos y nuevos agentes Viejos y nuevos agentes etiológicos etiológicos etiológicos etiológicos

Santiago QuirceSantiago Quirce

Neumonitis por hipersensibilidad

• La NH, o alveolitis alérgica extrínseca, constituye un grupo de enfermedades inflamatorias del pulmón, con afectación preferente de la vía respiratoria periférica, inducidas por mecanismos inmunitarios tras la inhalación reiterada de material antigénico muy inhalación reiterada de material antigénico muy diverso, fundamentalmente sustancias orgánicas y compuestos químicos.

• Hay muchos tipos de NH, con manifestaciones clínicas similares, pero no así la forma de enfocar el estudio etiológico, que requiere un alto grado de sospecha.

Neumonitis por hipersensibilidad

• La NH es una enfermedad pulmonar alérgica que se produce como resultado de unareacción inflamatoriainmunológica por la inhalación de diversos antígenosorgánicos o sustancias químicas de bajo peso molecular.

• La NH se carateriza por una vigorosa respuestainmunitaria celular y humoral a antígenos inhalados. Hay proliferación de linfocitos citotóxicos (CD8+) y unamarcada producción de anticuerpos IgG, presumiblemente por la proliferación de célulasplasmáticas estimuladas porlinfocitos CD4+ Th1.

• Enfermedad rara

• Múltiples causas y ambientes

Neumonitis por hipersensibilidad

• Diversas formas de presentación clínica

• Retraso entre la exposición y el comienzo de los síntomas

Reacción alérgica

Exposición a antígenos/agentes

químicos

Susceptibilidad del huésped

• Factores genéticos

• Polimorfismos del receptor Fc

• Producción de citoquinas

Factores

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

Reacción alérgica

• Dependiente de IgG

• Formación de granulomas

Factores intercurrentes

Tabaquismo

Inflamación pulmonar

Infecciones virales

AlérgenAlérgenoo

ILIL--4/5/134/5/13TTHH2 2

Asthma HP

ILIL--2/8/12/IFN2/8/12/IFNγγγγγγγγTTHH1 1

CD8+ CD8+

macrmacrófófagagoossTNFTNF--αααααααα

MIPMIP--11αααααααα

Predisposicióngenética

Susceptibilidaddel huésped

Exposición ambiental

Respuesta Respuesta inmunológica

Hallazgos radiológicos

Características histopatólogicas

Signos Síntomas

Alteraciones de la función pulmonar

Girard M et al. ERJ 2011;37:632-639

Peculiaridades de los agentes causalesPeculiaridades de los agentes causales

1. Microbios, proteínas animales y vegetales, así como sustancias químicas están generalmente implicados.

2. Ecosistemas complejos (generalmente no es un antígeno único).antígeno único).

3. Contaminación por endotoxinas de gram-negativos4. Los agentes causales están presentes en una gran

variedad de trabajos (erradicados y nuevos).5. La exposición doméstica puede ser importante y es

difícil de reconocer.

Características de los antígenosCaracterísticas de los antígenos

1. Tamaño (< 3 µm), solubilidad, partículas

2. Propiedades adyuvantes inmunitarias potentes

3. Capacidad de estimular el complemento (vía alternativa)

4. Estimulación de macrófagos alveolares

5. Pueden aumentar las respuestas celulares tardías

6. Muy resistentes a la degradación (e.j. mucina)

• Formas de presentación clínica

Neumonitis por hipersensibilidad

- Formas agudas y subagudas: son las fases activas

- NH crónica: puede progresar a fibrosis pulmonar

CLÍNICA

AGUDA

Periodo de sensibilización: meses a años

4-6 horas tras exposición

Tos no productiva

Fiebre de 38º o superior (escalofríos, malestar..)

Mialgias

Nuevas exposiciones: misma clínica

Van disminuyendo la intensidad de los síntomas agudos

Disnea, anorexia, pérdida de peso

Mialgias

Desaparece en 48 horas

No suele haber rinitis-conjuntivitis

CLÍNICA

SUB-AGUDA

Curso clínico más insidioso

Disnea progresiva

Síntomas más intensos esporádicamente,

coincidiendo con exposición a una mayor

concentraciónconcentración

CRÓNICA

Exposición continua y prolongada

Disnea, tos, anorexia. No fiebre

Carácter crónico.

Estertores crepitantes finos y bilaterales

FibrosisComienzo exposición

Sensibilización Forma aguda/

subaguda

Forma crónica

Historia natural/evoluciónHistoria natural/evolución

Características del huésped, marcadores genéticos

Naturaleza y concentración del agente sensibilizante, otros factores

Persistencia y grado de exposición, otros factores intercurrentes

Tratamiento, evitación antigénica

Diagnóstico de la neumonitis Diagnóstico de la neumonitis por por hhiipersensipersensibilidad bilidad

Criterios diagnósticos

Criterios Mayores Criterios Menores

- Síntomas tras exposición

- Evidencia de exposición: Hª, estudio ambiental, precipitinas

- Crepitantes bibasales

- Disminución DLCO

- Hipoxemia arterial en precipitinas

- Hallazgos radiológicos

- Linfocitosis en LBA

- Hallazgos histopatológicos

- Provocación positiva

- Hipoxemia arterial en reposo o tras ejercicio

Schuyler y Cormier. Chest 1997;111:534-6

Identificar los elementos Identificar los elementos

Datos clínicos

Exposición ambiental

Respuestas inmunológicas

Anomalías radiológicas

Hallazgos anatomopatológicos

Alteraciones funcionales

Predictores de NH

Coeficiente Odds ratio Intervalo confianza

Exposición a un agente etiológico conocido

3.66 38.8 11.6-129.6

Anticuerpos precipitantes positivos

1.68 5.3 2.7-10.4

Episodios de síntomas 1.20 3.3 1.5-7.5 Episodios de síntomas recurrentes

1.20 3.3 1.5-7.5

Crepitantes inspiratorios

1.51 4.5 1.8-11.7

Síntomas a las 4-8 horas tras la exposición

1.97 7.2 1.8-28.6

Pérdida de peso 0.70 2.0 1.0-3.9

Lacasse Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:952-8.

Encajar las piezasEncajar las piezas

Guidelines for the Clinical Evaluation of Guidelines for the Clinical Evaluation of Hypersensitivity PneumonitisHypersensitivity PneumonitisReport of the Subcommittee on Hypersensitivity Pneumonitis

Hal B. Richerson, I. Leonard Bernstein, Jordan N. Fink, Gary W. Hunninghake, Harold S. Novey, Charles E. Reed, John E. Salvaggio, Mark R. Schuyler, Howard J. Schwartz, Daniel J. Stechschulte.J Allergy Clin Immunol 1989;84:839-44.

“Identification of the source of exposure, which may in some cases challenge the most astute clinician, is essential for a definitive diagnosis and future management.”

1. Demonstrate an immune response to a suspected antigen

2. Reproduce the symptoms and laboratory abnormalities by exposure to the suspected antigen/environment

“Dificultades para identificar siempre el “Dificultades para identificar siempre el agente responsable”agente responsable”

• Revisar los criterios para que en determinadas circunstancias pueda efectuarse el diagnóstico de NH sin la “identificación de la fuente de exposición” cuando no es posible determinar cuál exposición” cuando no es posible determinar cuál es el agente incriminado. Por ej.– Bioaerosoles desconocidos en las piscinas cubiertas

– En fluidos de corte contaminados, ambientes industriales

En ciertos casos la exigencia de la demostración de un agente etiológico puede retrasar la investigación

Fink et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:792-8.

Diagnóstico

¿Se puede efectuar el diagnóstico sin identificar al agente?

- En el estudio de Denver 42%- En el estudio de Denver 42%

- Mayo clinic 15%

- Grupo de estudio NH 2%

DIAGNÓSTICO

Se diagnostica poco. Frecuente confundir con cuadros

víricos.

Cuestionarios entre profesionales expuestos: sensibles y

poco específicosANAMNESIS:

No hay nada patognómonicoInterrogatorio minucioso. Síntomas compatibles

Fuente de exposición: profesión actual y previa,

animales domésticos, “actividades de fin de

semana”, aficiones, humidificadores, fuentes de

humedad, saunas, uso de edredones de plumas.

Otros familiares o compañeros

DIAGNÓSTICO

ESTABLECER LA RELACIÓN TEMPORAL CON LA EXPOSICIÓN

ACP: estertores crepitantes. Ocasional sibilancias

Leucocitosis. No eosinofilia

No aumenta la IgE. Sí puede la IgGNo aumenta la IgE. Sí puede la IgG

Anticuerpos precipitantes frente al agente causal

(40-50% de sujetos expuestos asintomáticos)

(falsos negativos: formas crónicas, malos antígenos. Sueros poco

concentrados, etc.)

Pruebas cutáneas: ID en lectura retardada. Prick test negativos

Radiografía de tórax: puede ser normal

AGUDA: infiltrados bilaterales

micronodulares

Imagen “en vidrio deslustrado”

4-6 semanas

DIAGNÓSTICO

4-6 semanas

DIAGNÓSTICO Radiografía de tórax:

SUB-AGUDA y CRÓNICA:

infiltrado reticulo-nodular y

patrón en “panal de miel”.

Afectación frecuente lóbulos

medios e inferioresmedios e inferiores

Derrame excepcional

TAC: Micronódulos centrolobulillares

Pruebas de función pulmonar:

Pueden ser normales

Patrón restrictivo con disminución

de la capacidad de difusión

Puede haber hiperreactividad

DIAGNÓSTICO

Puede haber hiperreactividad

bronquial

La saturación de oxígeno cae con el

ejercicio

Pruebas de provocación

Utilidad limitada

Debe hacerse en condiciones muy controladas (no de rutina)

Más eficaz en la fase aguda

Control de síntomas, leucocitosis, PFP, Rx, etc.

Criteria of judgment for inhalation challenge test in HP

Observations of clinical features after inhalation

A. Symptoms and signs37 ºC or more of feverAppearance of dry coughAppearance of exertional dyspneaAppearance of crepitant rales

B. Laboratory dataB. Laboratory dataIncrease of 30% or more in leukocytesPositive C-reactive proteinDecrease of 10 torr or more in PaO2Decrease of 15% or more in vital capacityDecrease of 20% or more in diffusing capacity__________________________________________________Positive if all four of A or two or more of A and B are observedProbable if two or more of either A or B are observedNegative if anything other than described above

Yoshida K et al. J Allergy Clin Immunol 1988;81:475-83

LAVADO BRONCOALVEOLAR (BAL)

Puede ser muy útil. UN BAL NORMAL

LA EXCLUYE

Aumento de la celularidad especialmente

linfocitos y células plasmáticas.

Expresan marcadores de activación

Cociente CD4/CD8 variable

ESPUTO INDUCIDO

BIOPSIA PULMONAR

• ¿Qué buscar?

• ¿Dónde buscar?

En búsqueda del agente causalEn búsqueda del agente causal

• ¿Dónde buscar?

• ¿A quién preguntar?

• ¿Cómo buscar?

¿Dónde buscar?¿Dónde buscar?

En el lugar de trabajo

• Silos, granjas, balas de heno, paja, grano…

• Criadores de aves

• Escayolistas (esparto)

• Pintores, industria del poliuretano, automóvil, aeronáutica

• Trabajadores en aserraderos, forestales, carpinteros, descortezadores

• Trabajadores siderometalúrgicos (fluidos de corte)

• Chacineros, trabajadores en tintorerías…

EspartosisEspartosiso o StipatosisStipatosis

Precipitation bands between patient’s serum and both esparto extract (E) and A. fumigatus (A)were detected by Ouchterlony’s method. No bands against pigeon serum (B), hay (H), Micropolyspora faeni (M), and Thermoactinomyces vulgaris (T)were observed.

Gel Electrophoresis of A. fumigatus (A)and esparto extracts (E) and corresponding IgG immunoblots (A’, E’). M, Molecular weight markers.

Quirce S et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:147-8.

NH por DiisocianatosNH por Diisocianatos

HDI

ppb

60

TDI

15

20

TLV-STEL

Industria siderometalúrgicaIndustria siderometalúrgica

Productos que se utilizan para la manipulación (corte) de piezas metálicas con el fin de reducir el calor que se produce por la fricción de la herramienta, evitar su deterioro y mejorar su acabado.

TIPOS:

-Fluidos aceitosos(aceites de corte)

Aceites de corte / Fluidos de mecanización

-Fluidos acuosos(taladrinas). Aceite o no + otros (emulsionantes, aminas,....)-Emulsiones (30-80% aceite mineral)-Semisintéticos (15-50% aceite mineral)-Sintéticas

-Todos ellos puede contener además ADITIVOS como bactericidas, desodorantes, colorantes, jabones, ácidos grasos,.... o contaminantes como restos metálicos de las piezas (Cr,...) y microorganismos

Fishwick D et al. Respiratory symptoms, immunology and organism identification in contaminatedmetalworking fluid workers. What you see is not what you get.Occup Med (Lond) 2005;55:238-41.

Chacinero's lung - hypersensitivity pneumonitis due to dry sausage dust

Penicillium frequentans

Morell et al. Scand. J Work Environ Health 2011;37:349-56.

Penicillium frequentans

Occupational hypersensitivity pneumonitis in a baker: a new cause

• A 30-year-old, nonsmoking, female baker was referred for progressive dyspnea on exertion, basal crackles on auscultation, restrictive lung function, decreased diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, ground glass hyperdensities with a mosaic pattern on high-resolution CT scan, 25% lymphocytosis by BAL, and cellular chronic bronchiolitis with peribronchiolar interstitial inflammation by lung biopsy specimen.

• Cultures from flours isolated nine species, including Aspergillus . Twenty-six antigens were tested. Serum-specific precipitins fumigatus. Twenty-six antigens were tested. Serum-specific precipitins

were found against A. fumigatus, the flour mite Acarus siro, and total extracts from maize and oat.

• Outcome was favorable with cessation of occupational exposure to flours and transient therapy with prednisone and immunosuppressive agents.

• To our knowledge, this report is the first of a well-documented case of hypersensitivity pneumonitis due to sensitization to fungi- and mite-contaminated flours. Hypersensitivity pneumonitis-and not only asthma and allergic rhinitis-should be suspected in bakers with respiratory symptoms.

Gerfaud-Valentin M et al. Chest. 2014;145:856-8

Bunashimeji (Hypsizigus marumoreus)

P C P C MP CB A B

P CA

(+)(-)

Pleurotus ostreatus

con o sin mercaptoetanol

Tetracloroetileno

Tanios MA et al. Can we still miss tetracholoethylene-induced lung disease? Respiration 2004;71:642-5

¿Dónde buscar?¿Dónde buscar?

En el ambiente doméstico y recreativo

• Neumonitis estival (Japón)

• Aves/pájaros

• Humedades (hongos), material de obra contaminado

• Humidificadores

• Jacuzzis, spas, piscinas, saunas

• Instrumentos musicales de viento (saxofón…)

Aves como mascotasAves como mascotas

Principal causa doméstica de HP:Principal causa doméstica de HP:““AngryAngry birdsbirds””

Chronic hypersensitivity pneumonitis in patients diagnosed with idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective case-cohort study

BACKGROUND: The clinical features of IPF and chronic HP can be indistinguishable. We aimed to investigate occult, putative causes in the environments of patients diagnosed with IPF.METHODS: In this case-cohort study, 60 consecutive patients diagnosed with IPF on the basis of the 2000 ATS and ERS criteria were prospectively followed up every 4 months for 6 years. At each visit a uniformly applied questionnaire was administered to these 60 patients to identify occult antigen exposure known to cause HP. Patients underwent specific IgG determination, BAL, BPT with suspected antigens, and re-review of histopathological features in existing and subsequently obtained surgical lung biopsy samples and from lung explants. Specimens obtained from suspected sources from the patient's environment were subjected to cultures in microbiology laboratory. These clinical data and discussions among pulmonologists and radiologists familiar with IPF were used to confirm the diagnosis in accordance with 2011 ATS, ERS guidelines; 46 of the 60 patients had IPF according to the 2011 guidelines, and our analyses in this study were focused on these 46 patients.were focused on these 46 patients.FINDINGS: 20 of the 46 (43%, 95% CI 29-58) patients with IPF according to 2011 guidelines had a subsequent diagnosis of chronic HP: 9 patients had positive BPT (8 were also IgG positive and 6 of them also had surgical lung biopsy showing chronic HP); 7 were IgG positive plus had histopathology consistent with HP; one was IgG positive plus > 20% lymphocytes in BALF; and 3 had findings on surgical lung biopsy of subacute HP (and IgG positive). Altogether, 29 of 46 patients diagnosed with IPF who had met the 2011 criteria had lung tissue available for histopathology (surgical lung biopsy in 28 patients and explanted lung in 2) during the study period, and 16 of the 20 patients with chronic HP had histopathological features on surgical lung biopsy consistent with this diagnosis. 26 of the 46 patients remained with a diagnosis of IPF.INTERPRETATION: Almost half of patients diagnosed with IPF on the basis of 2011 criteria were subsequently diagnosed with chronic HP, and most of these cases were attributed to exposure of occult avian antigens from commonly used feather bedding. Our results reflect findings in one centre withrecognised expertise in chronic HP, and further research and studies at other centres are warranted.

Morell F et al. Lancet Respir Med. 2013;1:685-94.

Morell F et al. Lancet Respir Med 2013;1: 685-94

60 Pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática, 46 de ellos con

diagnóstico según criterios de la ATS.

20/46 fueron diagnosticados de neumonitis por hipersensibilidad con hallazgos por hipersensibilidad con hallazgos

compatibles (IgG, lavado broncoalveolar, etc)

Mejoría clara tras las medidas de evitación

La mayoría de ellos, expuestos a antígenos viarios a través de edredones y almohadas de plumas

Morell F et al. Lancet Respir Med. 2013;1:685-94.

Hypersensitivity pneumonitis due to molds in a saxophone player

Ulocladium botrytis Phoma sp.

Metzger F et al. Chest. 2010;138:724-6.

Fusarium sp Penicillium sp Cladosporium sp

Mycobacterium avium complex

Hanak V et al. Hot tub lung: Presenting features and clinical course of 21 patients. Respir Med 2005

Figure 1. Case 1. Left, High-resolution computed tomography of the chest revealing patchy areas of ground-glass attenuation scattered in both lungs with air trapping on expiration. Right, Chest radiograph is normal 3 months after patient discontinued use of the hot tub.

Rickman et al. Hypersensitivity Pneumonitis Associa ted With Mycobacterium avium Complex and Hot Tub Use. Mayo Clin Proc. 2002;77:1233-1237

Extrinsic allergic alveolitis caused by misting fountains

Koschel D et al. Respir Med 2005;99:943-7.

Enríquez-Matas et al. Hypersensitivity pneumonitis caused by Trichoderma viride. Arch Bronconeumol. 2009;45:304-5.

Extrinsic allergic alveolitis caused by Sphingobacterium spiritivorumfrom the water reservoir of a steam iron

Kämpfer P et al. J Clin Microbiol. 2005;43:4908-10.

¿A quién preguntar?¿A quién preguntar?

• Paciente

• Pareja

• Cuidadores

• Amigos

• Compañeros de trabajo

• Supervisor

• Empleador

¿Cómo buscar?¿Cómo buscar?Más allá de la historia clínicaMás allá de la historia clínica

• Recogida de muestras ambientales

• Higienistas industriales/Prevención de riesgos• Higienistas industriales/Prevención de riesgos

• Visita de inspección doméstica o laboral

• Detección de Ac precipitantes a antígenos conocidos

• Reexposición al ambiente/agente sospechoso

EEvaluación de la exposiciónvaluación de la exposición

• Anamnesis detallada de la exposición ambiental

• Visita de inspección: tipo y características de la exposición

• Etiquetas de las sustancias presentes en el trabajo y • Etiquetas de las sustancias presentes en el trabajo y fichas de seguridad de los productos

• Datos de higiene industrial: revisión de los procesos, toma de muestras ambientales

• Muestreo de bioaerosoles: identificación de antígenos en el ambiente doméstico, recreativo o laboral

IgG Aspergillus fumigatus

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5O

.D.

Patient 1

Patient 2

Negative control

0

0.5

1/2,

5

1/

10

1/4

0

1/160

1/

640

1/25

601/

1024

01/

4096

0

Serum dilution factor

Coating:Aspergillus100 mcg/mlAnti IgG-PO 0.25 mcg/ml

IgG Aspergillus

60

70

80

90

% in

hibi

tion

Aspergillus patient 1

Aspergillus patient 2

filter patient 1

filter patient 2

Aspergillus serum-

EEstudistudiooss de de ELISAELISA iinhibinhibicciióónn

0

10

20

30

40

50

60

-3.00 -2.00 -1.00 0.00 1.00 2.00 3.00

log µµµµg in test

% in

hibi

tion

TratamientoTratamiento

• Evitación de la exposición al antígeno responsable• Corticosteroides orales• Tratamientos en investigación:

− Corticosteroides inhalados− Inmunosupresores− Inmunosupresores− Pentoxifilina− Anticuerpos bloqueantes CTL-4− Antagonistas de receptores nicotínicos− Evitación de la exposición durante las infecciones virales− Tratamientos antivirales

CasoCasoclínicoclínico

CasoCasoclínicoclínico

• Varón de 22 años, fumador de un paquete-año.

• Episodios recurrentes de fiebre, tos, disnea, escalofríos y sudoración nocturna a los 4 meses de empezar a trabajar en una fábrica de pintura de poliéster en polvo.

• Los 2 meses previos a la evaluación presentó fiebre recurrente, tos seca y había recibido varios ciclos de antibióticos, sin mejoría.

Infiltrado micronodular difuso

Pruebas de función pulmonarPruebas de función pulmonar

• Espirometría: FVC3,85 L (80%), FEV14,12 L (83%), FEV1/FVC 88%.

• Volumes pulmonares (pletismografía):capacidadpulmonar total 5,32 L (81%capacidadpulmonar total 5,32 L (81%teórico) y volumen residual 1,43 L (92%teórico).

• Capacidad de difusión pulmonar (DLCO):68% del teórico.

• Tras un mes de baja laboral la capacidad de difusión era normal.

Visita de inspecciónVisita de inspección

La pintura en polvo se aplica mediante inyectores a los objetos metálicos y se adhiere mediante un proceso ectrostático. El metal recubierto se calienta a 200ºC.

TITULACIÓN DE IgG ESPECÍFICA

0,200

0,300

0,400

0,500

0,600

0,700O

.D.

Patient (HSA-TGIC)

Control (HSA-TGIC)

Patient (HSA)

Control (HSA)

0,000

0,100

1/10

1/20

1/40

1/80

1/160

1/320

1/640

1/128

01/2

560

1/512

01/1

0240

Dilution

Titulación de anticuerpos IgG frente al conjugado TGIC-HSA y a HSA con suero del paciente y de un control no expuesto.

Lavado broncoalveolarLavado broncoalveolar

• Linfocitosis (88%)

• Aumento del número de linfocitos CD8+ (93%)• Aumento del número de linfocitos CD8+ (93%)

• La mayoría de los linfocitos T (93%) estaban activados (HLA-DR+)

• Cociente CD4+/CD8+ invertido (0,05)

Biopsia transbronquial:infiltrado intersticial difuso compuesto de linfocitos. No se observaron granulomas ni fibrosis.

La inmunotinción de una muestra pulmonar de biopsia transbronquial mostró un infiltrado difuso caracterizado por linfocitos CD8+.

• A las 4 horas de incorporarse: tos seca

• A las 6 horas: tos y disnea

• Al final de la jornada (8 horas): fiebre (39 ºC), crepitantes, malestar

Exposición en el trabajoExposición en el trabajo

fiebre (39 ºC), crepitantes, malestar

• PEF bajó un 30% sobre el basal

• Visita a Urgencias

• Síntomas desaparecieron en 24 horas

• Tras cambiar de trabajo: asintomático

Muchas graciasMuchas gracias