Neoplasias

FISIOLOGIA APLICADA III[Escriba el título del documento]

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NEOPLASIASNeoplasia es una alteración de la proliferación y, muchas veces, de la diferenciación celular, que se manifiesta por la formación de una masa o tumor.

Una neoplasia (llamada también tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por multiplicación de algún tipo de células; esta multiplicación es descoordinada con los mecanismos que controlan la multiplicación celular en el organismo, y los supera. Además, estos tumores, una vez originados, continúan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cáncer.

Las células de la neoplasia son descendientes de células del tejido en que se origina, las que en algún momento expresan una alteración interna mediante la proliferación descontrolada. Si el aporte nutricional y de oxígeno es adecuado puede alcanzar gran tamaño.

Para comprender mejor en qué consiste el trastorno proliferativo de las células neoplásicas es necesario recordar que en los tejidos normales, las células pueden estar en tres condiciones diferentes:

1) en reposo mitótico,2) en ciclo de división celular,3) en diferenciación terminal.

Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciación terminal es irreversible. Las células normales son estimuladas para entrar en multiplicación por diversos factores como los factores de crecimiento. Entonces, el número de células de un tejido depende de:

1) duración del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis);2) fracción de crecimiento (proporción de las células que se encuentra en ciclo celular);3) pérdida de células.

Las neoplasias están constituidas por células que se encuentran en las tres condiciones mencionadas; pero los tumores que aumentan más rápidamente de tamaño tienen una alta fracción de crecimiento, es decir, predominio de células en ciclo.

ESTRUCTURA DE LAS NEOPLACIAS.

Las neoplasias son una caricatura del órgano en que se producen. Están constituidas por parénquima y estroma. El parénquima de una neoplasia está


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formado por la estirpe celular que prolifera y es el componente neoplásico propiamente dicho, que tiende a asumir una disposición arquitectural más o menos similar a la del órgano de origen. El estroma neoplásico es la armazón de tejido conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y está proporcionada en parte por el organismo y en parte por tejido neoformado a partir de señales originadas en la misma neoplasia. La estimulación de la multiplicación de las células endoteliales y de la penetración de nuevos capilares al tumor se debe a un factor angiogénico producido por las mismas células neoplásicas.

Las neoplasias en las que el parénquima y el estroma están íntimamente mezclados, de modo que el tumor aparece como si fuera un solo tejido, se denominan tumores histioides; ejemplo: leiomioma, leiomiosarcoma. Si ambos componentes están separados como en un órgano, entonces se habla de tumores organoides; ejemplo: papilomas, carcinomas.

Ocasionalmente algunas neoplasias presentan abundante estroma fibroso denso que predomina sobre el parénquima tumoral. Se les denomina tumores escirrosos o desmoplásticos y tienen consistencia leñosa. El mecanismo de la desmoplasia en el estroma neoplásico se debe a la estimulación de la proliferación fibroblástica y miofibroblástica en la matriz extracelular por sustancias secretadas por la neoplasia misma.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS.LAS NEOPLASIAS PUEDEN CLASIFICARSE SEGÚN LOS SIGUIENTES CRITERIOS:

Las neoplasias según su evolución se clasifican en benignas y malignas.

Las neoplasias benignas producen sólo alteración local, generalmente de orden mecánico como en el leiomioma uterino. En éstas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores topográficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por compresión del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia.

Las neoplasias malignas producen destrucción local, destrucción en sitios alejados y trastornos metabólicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas adecuadamente y en el momento oportuno. Las neoplasias malignas reciben en conjunto el nombre de cáncer. Constituyen la segunda causa de mortalidad en Chile después de las enfermedades cardiovasculares.

El aspecto macroscópico y microscópico permite deducir en la mayoría de los casos si una neoplasia es benigna o maligna.


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Caracteres generales de las neoplasias benignas.

1) Crecimiento lento (meses o años). 2) Crecimiento expansivo 3) Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados quirúrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva. 4) Células típicas del tejido en que se originan, o sea células muy bien diferenciadas. 5) Mitosis escasas o ausentes.

Caracteres generales de los tumores malignos

1) Crecimiento rápido: (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes; necrosis, por crecimiento discordante entre parénquima y estroma. En las neoplasias malignas de superficies cutáneas o mucosas la necrosis da origen a úlceras (tumores ulcerados).

2) Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor: (figura 5.8). Mal delimitados, irregulares según la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasión: el tejido conectivo laxo y el lumen de pequeños vasos linfáticos ofrecen poca resistencia a la invasión; las paredes arteriales, el hueso y el cartílago ofrecen mayor resistencia, pero pueden también ser invadidos.

Figura 5.8.

Aspecto microscópico de un tumor maligno del esófago (carcinoma espinocelular) mal delimitado, con invasión de la lámina propia y submucosa. Las células neoplásicas invaden el estroma y vasos sanguíneos. Al centro, brote tumoral con "perla córnea".

La invasión se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha


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determinado que la invasión tiene como fase crítica la penetración de la membrana basal. Se han identificado tres etapas:

a) la unión a la matriz extracelular (MEC). La unión inicial de las células tumorales incluye interacción con componentes tales como fibronectina, laminina, proteoglicanos y colágenos. Otras moléculas son las integrinas, que al unirse a fibronectina, por ejemplo orientarán componentes del citoesqueleto alterando la forma de la célula;

b) degradación de la MEC. Después de unirse, las células neoplásicas secretarían enzimas que lisan colágeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las células neoplásicas producen tres tipos de proteasas: serina-proteinasas (activador de plasminógeno), cisteína proteinasas (catepsina) y metaloproteasas (estromalisina). Además, las células tumorales pueden estimular la secreción de colagenasa I por fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por el tumor o más frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estímulo de las células tumorales mismas. Estas mismas células secretan inhibidores de metaloproteinasas, que inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de tal manera que la proteólisis resulta de un balance entre ambas acciones;

c) movimiento en tejido intersticial. Las células neoplásicas producen un factor autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores para laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotácticos (solubles) y haptotácticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios factores estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor, factores derivados del huésped, factores de crecimiento y componentes de la membrana basal como colágeno, laminina y fibronectina. Las células se mueven en forma ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos moleculares que controlan la motilidad y el control bioquímico del ensamblaje del citoesqueleto se desconocen.

Formas especiales de invasión

a) Permeación linfática en la que el tumor invade hasta introducirse en un vaso linfático y crece en su lumen formando un cordón continuo de células neoplásicas que llega hasta un ganglio linfático. Desde allí puede proseguir por los vasos linfáticos y extenderse a ganglios u órganos distantes. Un ejemplo particular es la permeación linfática difusa (carcinomatosis linfática) del pulmón o linfangiosis carcinomatosa, en que los tabiques interlobulillares pulmonares aparecen ensanchados y la pleura muestra un reticulado lechoso muy prominente debido al engrosamiento de los vasos linfáticos invadidos.

b) Permeación venosa es la extensión del tumor por el lumen de vasos venosos, mediante un mecanismo similar al anterior. Ejemplos: vena porta en cáncer hepático, cava inferior en cáncer renal.


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3) Células heterotípicas. Aunque parecidas a las del tejido de origen, las del tumor maligno presentan variaciones (heterotipía). Estas variaciones se encuentran en las células parenquimatosas de una misma neoplasia y en células de distintas neoplasias del mismo tipo. Así como la neoplasia es una caricatura del tejido original, sus células son una caricatura de las células normales.

Caracteres de la heterotipía celular (caracteres citológicos de malignidad)

La célula en general muestra (figura 5.9) anisocitosis o variaciones de tamaño,

Figura 5.9.

Heteroptipía celular. Izquierda: células exfoliadas del epitelio escamoso de cuello uterino normal. Derecha: células heterotípicas exfoliadas de un carcinoma espinocelular.

polimorfismo o variaciones en la forma, desde células redondeadas o isodiamétricas a células muy irregulares (ejemplo: células «en renacuajo») y mayor relación núcleo/citoplasma y nucléolo/núcleo.

El citoplasma es en general más escaso y basófilo (menor diferenciación), en ocasiones abundante y con diferenciación anormal (células queratinizadas en el cáncer del epitelio esofágico, células en anillo de sello en cánceres de epitelios mucosecretores, células con gránulos de sustancia insulino símil en cáncer del epitelio bronquial). En algunos cánceres aparecen en el citoplasma moléculas que normalmente se detectan sólo en la vida embrionaria o fetal (antígeno carcinoembrionario en el epitelio intestinal; alfa-fetoproteína en los hepatocitos).

El núcleo en general es único, a veces doble o múltiple. Muestra anisocariosis o tamaños variables, polimorfismo o núcleos redondeados a extremadamente irregulares,

el borde nuclear es irregular aserrado o plegado y frecuente es la hipercromasia, o sea cromatina en granos o grumos gruesos, adosada al borde nuclear («membrana nuclear de grosor irregular»).


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El nucléolo es único múltiple y está aumentado de tamaño y de forma irregular.

Las figuras mitóticas puede ser anormales con husos tripolares o tetrapolares, o con dispersión anárquica de los cromosomas.

Las alteraciones descritas como componentes de la heterotipía pueden reunirse en dos grupos: uno de anaplasia (menor tamaño, forma cuboídea o esferoídea, basofilia, núcleo grande, hipercromasia, nucléolo prominente); otro que podemos llamar de monstruosidad (formas y tamaños irregulares),

No todos los caracteres de heterotipía se encuentran siempre en toda célula o en todo tumor maligno.

Aparte las alteraciones morfológicas que hemos agrupado bajo el concepto de heterotipía, existen otras anormalidades morfológicas y funcionales de las células malignas, a saber alteraciones de los cromosomas y alteraciones observadas en estudios in vitro en las llamadas células trasformadas.

Alteraciones de los cromosomas

Puede estar alterado el número y la estructura de cromosomas de células del parénquima tumoral, lo que no se observa en otras células del individuo.

a) Alteraciones del número:la mayoría de las células neoplásicas malignas son diploides (46); sin embargo, en algunos tumores se encuentran células poliploides (múltiplo entero de 23) y aneuploides (número de cromosomas que no es múltiplo entero de 23). Se ha visto que en las fases de transición entre tejido normal y cáncer, uno de los fenómenos que aparece es la presencia de células aneuploides. También en muchos cánceres se ha visto que, a mayor proporción de células aneuploides, mayor es la agresividad del tumor.

b) Alteraciones de la estructura:la mayoría de los tumores malignos tiene células con algún defecto cromosómico: en aproximadamente la mitad de los casos tal defecto es recurrente, es decir, hay un cromosoma «marcador». Las alteraciones más conocidas son deleciones y traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90% de las leucemias granulocíticas crónicas se observa en las células el cromosoma Philadelphia. Corresponde a un cromosoma 22 anómalo, pequeño, que resulta de una traslocación recíproca: un segmento largo del cromosoma 22 se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto del cromosoma 9 al cromosoma 22; en la mayoría de los casos de linfoma de Burkitt se observa una traslocación de un segmento del cromosoma 8 al cromosoma 14.


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CLASIFICACION HISTOLOGICA DE LOS TUMORES.

La clasificación histológica corresponde a la caracterización morfológica microscópica de las neoplasias. Para ello se consideran elementos de diferenciación celular y grado de diferenciación. Se reconocen las siguientes categorías principales:

TUMORES EPITELIALES:

Pueden ser de epitelio plano estratificado, epitelio cilíndrico y glandular, epitelio de transición y de células endocrinas.

a. De epitelio plano estratificado

Entre los benignos se cuentan el papiloma espinocelular y el papiloma basocelular. Los malignos son el carcinoma espinocelular y el carcinoma basocelular.

El papiloma espinocelular o papiloma córneo (figura 5.10) se observa en la piel, menos frecuentemente en mucosa bucal, cuello uterino, laringe, esófago.

Figura 5.10.

Esquema de un papiloma escamoso de la piel. Tumor solevantado (exofítico). El parénquima tumoral consta de epitelio escamoso (en negro) más grueso que la epidermis adycente. El estroma (dermis) forma ejes con papilas elongadas (papilomatosis).

El parénquima está constituido por epitelio pavimentoso con mayor desarrollo del estrato espinoso y del estrato córneo. La proliferación tumoral del epitelio de revestimiento hace que éste forme pliegues y repliegues solevantados a manera de picachos de una cordillera, cuya superficie es el epitelio tumoral y cuyo espesor está formado por el estroma subepitelial. Estos «picachos» son una caricatura exagerada de las papilas dérmicas: de ahí el nombre de papilomas. Estos papilomas corresponden a formas de numerosas lesiones que corresponden a


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infección viral (verruga vulgar, condiloma acuminado), neoplasia intraepitelial de diversos grados (queratosis actínica) y hamartomas (nevo epidérmico).

El papiloma basocelular se observa sólo en la piel y se le conoce como «queratosis seborreica». El parénquima está constituido por queratinocitos basaloides similares a las células del estrato basal de la epidermis. Las papilas resultantes son más anchas y romas.

El carcinoma espinocelular se observa en piel, mucosas revestidas por epitelio plano estratificado y mucosa bronquial con metaplasia escamosa. El parénquima está formado por brotes sólidos de tejido epitelial en forma de islotes inmersos en el estroma o como bandas anastomosadas. El parénquima presenta elementos de diferenciación como células poligonales, puentes intercelulares y queratinización. La queratinización o diferenciación córnea puede encontrarse en la superficie del tumor, a manera de un estrato córneo grueso más o menos exagerado; también puede encontrarse queratinización en el espesor de los brotes tumorales, en forma de células queratinizadas aisladas (disqueratocitos) o de «perlas córneas»: éstas son conjuntos esféricos de varias capas concéntricas de células queratinizadas aplanadas con núcleos visibles.

El carcinoma basocelular se observa sólo en la piel. El parénquima está formado por brotes de tejido epitelial constituido por células pequeñas con escaso citoplasma, similares a las del estrato basal de la epidermis (células basaloides). El carcinoma basocelular tiene crecimiento invasor, pero no da metástasis.

b. De epitelios cilíndricos y glandulares

Entre los benignos se cuentan el adenoma tubular, el adenoma papilar, el adenoma folicular y el adenoma trabecular.

De los malignos los más importantes son el adenocarcinoma tubular, el adenocarcinoma papilar, el adenocarcinoma de células en anillo de sello, el carcinoma folicular y el carcinoma trabecular.

Clásicamente se ha hablado de adenocarcinoma para designar solamente a los carcinomas con formación de estructuras neoplásicas tubulares. Aunque este criterio persiste en la terminología médica habitual, el concepto de adenocarcinoma tiende a ser más amplio, incluyendo tumores como el carcinoma de células en anillo de sello, debido a caracteres secretorios identificables en la célula neoplásica aislada.

Los tumores tubulares son aquellos en los que las células epiteliales neoplásicas se disponen de un lumen, formando estructuras cilíndricas huecas más o menos irregulares y ramificadas, remedando conductos o glándulas. Las estructuras


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tubulares neoplásicas están rodeadas por el estroma. Ejemplos: adenoma tubular de colon o de glándula salival (figura 5.11), adenocarcinoma tubular del estómago o de la mama.

Figura 5.11.

Aspecto microscópico de un tumor epitelial benigno tubular (adenoma tubular). El parénquima formado por células cilíndricas conforman túbulos, los que aparecen en cortes transversales y oblicuos.

En los tumores papilares las células epiteliales neoplásicas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conectivo remedando vellosidades cuando son simples y remedando las ramas de un árbol cuando son ramificadas. Ejemplos: adenoma papilar (o velloso) del colon, carcinoma papilar de la glándula tiroides (figura 5.12).

Figura 5.12.

Aspecto microscópico de un adenocarcinoma papilar. Las células epiteliales cilíndricas están dispuestas alrededor de ejes conjuntivos vascularizados (papilas), algunos ramificados.

Los tumores foliculares se caracterizan por células epiteliales tiroideas neoplásicas que forman esferas que contienen coloide: adenoma folicular (figura 5.13) y carcinoma folicular de la glándula tiroides.


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Figura 5.13.

Aspecto microscópico de un adenoma folicular tiroideo. Las células cilíndricas forman folículos que contienen coloide (en negro).

Los tumores trabeculares tienen los elementos neoplásicos que se disponen en cordones o láminas de dos o más células de espesor, delimitados por sinusoides. Ejemplos: adenoma trabecular de la suprarrenal, carcinoma trabecular del hígado.

El adenocarcinoma de células en anillo de sello tiene células neoplásicas mucosecretoras distendidas por mucina, con el núcleo rechazado hacia la periferia, tienden a infiltrar en forma aislada el estroma (figura 5.14). Ejemplo: adenocarcinoma de células en anillo de sello del estómago.

Figura 5.14.

Aspecto microscópico de adenocarcinoma de células en anillo de sello. Células neoplásicas aisladas, redondeadas y citoplasma distendido por mucina; núcleo desplazado hacia la periferia.

Las células neoplásicas de los adenomas y de los adenocarcinomas tienen caracteres de diferenciación, morfológicos y funcionales, similares a los del correspondiente tejido normal. Por eso es posible encontrar secreción de mucina en adenocarcinomas de colon y producción de bilis en carcinomas trabeculares del hígado. Los adenomas de las glándulas endocrinas pueden producir grandes cantidades de hormona que llevan a una hiperfunción. Ejemplos:


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hiperparatiroidismo por adenoma de paratiroides, hipoglicemia por adenoma de células b de islotes de Langerhans.

Macroscópicamente, los adenomas en el espesor de glándulas son redondeados, bien delimitados. Los de mucosas se presentan en forma de "pólipo" (figura 5.15). Pólipo es un término descriptivo que se refiere a una formación redondeada solevantada circunscrita en una mucosa; puede tener una base ancha (pólipo sésil) o estar provisto de un delgado tallo (pólipo pediculado). Un pólipo puede corresponder a una malformación, a un proceso inflamatorio, a una hiperplasia focal o a una neoplasia.

Figura 5.15.

Representación esquemática de adenomas del intestino grueso. A la izquierda, adenoma tubular con forma macroscópica de pólipo sésil. Centro: adenoma tubular con forma de pólipo pediculado. Izquierda: Adenoma papilar con forma de pólipo sésil velloso.

c. De epitelio de transición

La forma benigna se denomina papiloma de células de transición y la maligna carcinoma de células de transición.

Estos tumores son propios de las mucosas revestidas por urotelio. El parénquima consiste en un epitelio de varias capas, similar al de transición, con células «paraguas» en la capa superior. En los papilomas y en los carcinomas mejor diferenciados de este grupo las células neoplásicas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conjuntivo, lo que les confiere un aspecto velloso como un crisantemo.

d. De células endocrinas aisladas

En general son malignos. Los de bajo grado de malignidad se denominan carcinoides y los de mayor grado de malignidad carcinomas neuroendocrinos.


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Las células endocrinas aisladas forman parte del sistema neuroendocrino difuso. Están ubicadas en diversos órganos como tiroides, páncreas, estómago, intestino y bronquios. La mayoría de ellas se encuentran en ubicación intraepitelial en órganos que derivan embriológicamente del tubo digestivo primitivo. Secretan principalmente polipéptidos vasoactivos y además catecolaminas.

Los carcinoides son tumores malignos de crecimiento lento. Están formados por células cuboideas que se disponen en túbulos o en cordones o en masas sólidas. En el citoplasma se reconocen gránulos neurosecretorios identificables con sales de plata o con microscopía electrónica (gránulos de núcleo denso; "dense core"). Ejemplo: carcinoide del apéndice cecal, del ileon, del bronquio. Los carcinoides pueden producir grandes cantidades de aminas o polipéptidos. Ejemplo: serotonina.

Los carcinomas neuroendocrinos están formados por células pequeñas, que en el examen de rutina con microscopía óptica aparecen indiferenciadas, dispuestas en brotes sólidos y se les llama también carcinomas anaplásticos de células pequeñas. Pueden tener gránulos neurosecretorios en el citoplasma y también producir sustancias con acción hormonal. Ejemplo: síndrome de Cushing por un carcinoma neuroendocrino bronquial.

Caracteres Generales de los Carcinomas

Los carcinomas son los tumores epiteliales malignos. Son los tumores malignos más frecuentes y constituyen alrededor del 80% de todos los cánceres. Se presentan en general en pacientes mayores de 45 años, la mayoría en la séptima década de la vida.

En general se diseminan primero por invasión local, luego por metástasis linfógenas y después por metástasis hematógenas.

Figura 5.16.

Esquema de las formas macroscópicas de carcinomas originados en mucosas.a) carcinoma poliposo; b) carcinoma poliposo velloso; c) carcinoma ulcerado;d) carcinoma endofítico infiltrativo.


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Se ha demostrado estadísticamente que en carcinomas del mismo sitio, tipo histológico y etapa de diseminación, el pronóstico está relacionado con el grado de anaplasia del tumor primario.

Figura 5.17.

Aspecto histológico de un adenocarcinoma tubular bien diferenciado.

Figura 5.18.

Aspecto histológico de un adenocarcinoma tubular poco diferenciado. Nótese los bordes sólidos y escasos túbulos.


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Hay carcinomas que no muestran ningún carácter de diferenciación que permita clasificarlos como espinocelulares, adenocarcinomas, carcinomas de células de transición, etc. Se les denomina carcinomas indiferenciados o anaplásticos (figura 5.19). Estos carcinomas son más inmaduros que un carcinoma grado IV de Broders porque éste tiene aún algunas células que permiten clasificarlo como espinocelular, adenocarcinoma, etcétera.

Figura 5.19.

Aspecto histológico de carcinoma indiferenciado.

TUMORES DE TEJIDOS DE SOSTEN, MUSCULOS Y VASOS.

Se encuentran en tejidos derivados en general del mesénquima, ampliamente distribuidos en el organismo. Los posibles sitios de tumores primarios de este grupo se pueden sistematizar como sigue:

1) Tejidos de sostén, músculo y vasos de los aparatos y sistemas (Ejemplo: submucosa o túnica muscular propia del estómago o de la vejiga).

2) Esqueleto

3) Partes blandas. Las partes blandas comprenden el conjunto de tejidos extraesqueléticos que cubren los huesos de la cabeza, tronco y extremidades, y los tejidos blandos internos. En consecuencia, las partes blandas están formadas por los músculos voluntarios, por el tejido adiposo, tejido conectivo y vasos que rellenan los espacios entre músculos y entre aparatos y sistemas. Se incluyen también regiones como la dermis profunda e hipodermis, retroperitoneo, órbita ocular, etc.


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Ejemplos de tumores de este grupo:

Tumores fibroblásticos

El fibroma es un tumor benigno de fibroblastos, bien delimitado, en el que las células neoplásicas producen mayor o menor cantidad de fibras colágenas. Ejemplo: fibroma ovárico.

El fibrosarcoma es un tumor maligno, más frecuente en partes blandas profundas, formado por fibroblastos heterotípicos que producen cantidad variable de fibras colágenas.

Se denomina fibromatosis a un grupo de proliferaciones de fibroblastos del tejido conectivo, tendencia a la recidiva, sin heterotipía ni metástasis. Las fibromatosis superficiales, por ejemplo las de la aponeurosis palmar o plantar, son de crecimiento lento y de pequeño tamaño. Las fibromatosis profundas, por ejemplo de las aponeurosis intermusculares de la extremidad inferior o del mesenterio, son de crecimiento más rápido, alcanzan un mayor tamaño y pueden comprimir estructuras adyacentes, como ocurre con los uréteres en la fibromatosis retro peritoneal. Las fibromatosis profundas se denominan actualmente tumores desmoides o fibrosarcomas de bajo grado de malignidad.

Tumores de células adiposas

El lipoma es un tumor benigno, frecuente en la hipodermis, rodeado por una muy delgada cápsula de tejido conectivo. Formado por adipocitos maduros que no se agrupan en lobulillos con vascularización variable.

El liposarcoma es un tumor maligno, más frecuente en partes blandas profundas de las extremidades o retroperitoneo. Formado por células adiposas con mayor o menor heterotipía: las mejor diferenciadas contienen lípidos en el citoplasma.

Tumores de histiocitos

El histiocitoma benigno es frecuente en la dermis, mal delimitado, formado por células redondeadas o fusadas, algunas pueden tener lípidos en su citoplasma con aspecto espumoso. También puede haber células gigantes multinucleadas.

El histiocitoma maligno se observa en partes blandas profundas en extremidades. Formado por elementos celulares heterotípicos equivalentes a los del histiocitoma benigno.


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Tumores de vasos sanguíneos

El hemangioma es un tumor benigno, frecuente en la piel, menos frecuente en hígado y bazo. Su parénquima consta de células endoteliales que forman estructuras capilares en racimos: en el lumen de ellas hay sangre, pues estos tumores están conectados con los vasos que irrigan la zona (figura 5.20).

Figura 5.20.

Aspecto histológico de hemangioma capilar. Grupos de capilares dilatados con escaso estroma. Eritrocitos intraluminales (en negro)

Macroscópicamente es mal delimitado, rojo o rojo vinoso y esponjoso al corte.

Existen otras lesiones incluidas bajo el término hemangioma, que están constituidas por un conjunto de vasos capilares, vasos venosos y arteriales de paredes gruesas. Estas lesiones corresponden más bien a malformaciones y se denominan hamartomas vasculares (figura 5.21).

Figura 5.21.

Aspecto histológico de un hamartoma vascular. Vasos sanguíneos de diverso tamaño y estructura. Algunos vasos de conformación mixta (arterio-venosa)


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El hemangiosarcoma o angiosarcoma es un tumor maligno que se encuentra en piel, partes blandas de otras zonas, mama. Está constituido por células endoteliales heterotípicas que forman conjuntos de capilares con sangre en el lumen.

El denominado sarcoma de Kaposi es una proliferación vascular secundaria a una infección por virus herpes tipo 8. Si bien se discute la naturaleza neoplásica de esta lesión, su comportamneinto se aproxima al de un angiosarcoma de bajo grado de malignidad. Es frecuente en Africa, poco frecuente en su forma esporádica en Occidente. Ha aumentado en frecuencia por su aparición en pacientes inmunodeprimidos, en particular en SIDA. Se presenta como múltiples lesiones cutáneas, generalmente en zonas distales de extremidades inferiores en forma de manchas rojo violáceas que evolucionan a nódulos dermohipodérmicos, algunos de los cuales pueden ulcerarse. Microscópicamente se observa proliferación de células fusadas con áreas angiomatoides, hemorragia y depósitos de hemosiderina.

Tumores de vasos linfáticos

El linfangioma es un tumor benigno formado por acúmulos de vasos linfáticos de pared muy delgada que contienen linfa. Se ve en partes blandas del tronco y extremidades, lengua, mejillas, vísceras. El linfangiosarcoma es el equivalente maligno, muy raro, que aparece en áreas con linfedema crónico, en particular como complicación de una extirpación quirúrgica radical de linfonodos axilares en cáncer de mama (síndrome de Stewart-Treves).

Tumores de músculo liso.

El leiomioma es un tumor benigno bien delimitado, firme. Muy frecuente en útero, mucho menos frecuente en tubo digestivo y partes blandas. Formado por haces desordenados de músculo liso, lo que le confiere un aspecto macroscópico fasciculado en la superficie de corte. El leiomiosarcoma es un tumor maligno, se observa en útero, tubo digestivo, retroperitoneo, otras partes blandas, pared de vasos grandes. Formado por haces de células musculares lisas heterotípicas, con numerosas mitosis.

Tumores de músculo esquelético.

El rabdomioma es un tumor benigno muy infrecuente, considerado por algunos una malformación que puede aparecer especialmente en la lengua y en el


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miocardio. El rabdomiosarcoma es un tumor maligno ubicado preferentemente en envolturas testiculares, retroperitoneo, extremidades, órbita. Formado por células musculares estriadas, en general inmaduras y polimorfas.

Tumores de cartílago.

El condroma es un tumor benigno que se encuentra preferentemente en los huesos. Formado por células que producen matriz cartilagínea en la que quedan atrapadas en lagunas desordenadas. El condrosarcoma es un tumor maligno de los huesos formado por células heterotípicas que pueden formar una matriz cartilagínea, a veces de consistencia mixoidea (figura 5.22).

Figura 5.22.

Aspecto histológico de condrosarcoma. Células neoplásicas heterotípicas en lagunas de matriz condroide (punteado). Numerosas mitosis atípicas.

Tumores de hueso.

El osteoblastoma es un tumor benigno de los huesos, constituido por células que producen trabéculas desordenadas de matriz osteoide, en la que quedan incluidas y que puede calcificarse. El osteosarcoma es el tumor maligno de los huesos. Está constituido por células malignas capaces de formar matriz osteoide, que eventualmente se calcifica.

Caracteres Generales de los Sarcomas

Los sarcomas son los tumores malignos de tejidos de sostén, músculo y vasos.

Son poco frecuentes y pueden aparecer en cualquier edad, pero en promedio los pacientes son más jóvenes que en el caso de los carcinomas. Se diseminan por


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invasión local y por metástasis hematógenas. Las metástasis linfógenas son menos frecuentes. Su aspecto y consistencia varía según los elementos de diferenciación propios de los productos de las células parenquimatosas (lípidos, fibras colágenas, matriz extracelular), y de las áreas de necrosis y hemorragia que presenten.

En general, a mayor anaplasia, peor pronóstico. Los sarcomas menos diferenciados suelen estar compuestos por células fusadas o redondas pequeñas, o bien grandes y muy polimorfas. Aquéllos en que no pueden encontrarse elementos de diferenciación se denominan sarcomas indiferenciados o anaplásticos.

TUMORES DE TEJIDO LINFORRETICULARES Y HEMATOPOYETICOS.

Los tejidos linforreticulares comprenden los ganglios linfáticos, bazo, timo, los tejidos linfoides asociados con el tubo digestivo, la médula ósea en su función no hematopoyética, y linfocitos y macrófagos esparcidos en el organismo. Reúne a linfocitos y sus derivados (el sistema linfoide) y los macrófagos (el sistema fagocítico-mononuclear).

El tejido hematopoyético ocupa la médula ósea; está formado por las células que dan origen a los eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas (figura 5.23).


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Figura 5.23.

Representación esquemática de las series de la médula hematopoyética.

El desarrollo y diferenciación del tejido linfoide se resumen en las figuras 5.24 y 5.25.

Figura 5.24.

Representación esquemática de las formas, ubicación y


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tipos de neoplasias de linfocitos B.

Figura 5.25.

Representación esquemática de las formas, ubicación y tipos de neoplasias de linfocitos T.

Los tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyéticos son prácticamente todos malignos. Hay tres grupos principales de neoplasias: linfoma, leucemia y mieloma.

Linfoma

Los linfomas (linfomas malignos) son un grupo de tumores que se originan en ganglios linfáticos, a veces pueden tener un origen extraganglionar como tubo digestivo, pulmón, piel bazo, médula hematopoyética, dondequiera que se encuentre tejido linfoide asociado a las mucosas. La célula tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la arquitectura del ganglio, que aparece macroscópicamente aumentado de tamaño, blando o a veces firme, al corte de color rosado y consistencia como de carne de pescado crudo. El linfoma se va extendiendo a otros grupos ganglionares vecinos, después a los alejados. Luego se extiende al bazo, hígado, médula ósea y otros órganos en forma de tumores metastásicos.

Hay dos grupos principales de linfoma: el linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin.


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Linfoma de Hodgkin o Enfermedad de Hodgkin (figura 5.26).

En el linfoma de Hodgkin el parénquima tumoral está constituido por dos tipos de células de origen linfoide: las células de Hodgkin, que son grandes (alrededor de 20 micrones). Las células de Reed-Sternberg: gigantes (mayores de 50 micrones) El hallazgo estas células características es necesario para hacer el diagnóstico de enfermedad de Hodgkin.

En el linfoma de Hodgkin suele haber predominio del estroma y las células neoplásicas no siempre son muy abundantes. El estroma está constituido principalmente por linfocitos pequeños; además se observan plasmocitos, granulocitos eosinófilos, histiocitos y fibras colágenas.

Se reconocen cuatro variedades histológicas principales de linfoma de Hodgkin. En orden de mejor a peor pronóstico son las siguientes: predominio linfocítico, esclerosis nodular (figura 5.26), celularidad mixta y depleción linfocítica. Suele haber una relación entre la variante histológica y el grado de diseminación de la neoplasia en el momento del diagnóstico.

Figura 5.26.

Esquema del aspecto histológico de un linfonodo con linfoma de Hodkin (variedad esclerosis nodular). En el recuadro, células de Hodgkin y de Reed-Sternberg.

Linfoma no-Hodgkin

En el linfoma no-Hodgkin el tejido tumoral está constituido casi exclusivamente por las células neoplásicas; el estroma es muy escaso. En general, en cada linfoma hay un solo tipo de célula tumoral, la que corresponde a alguna etapa de diferenciación de las células linfoides. Sin embargo, estas células malignas no expresan por completo el fenotipo normal y suele haber diferencias en la


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distribución de los antígenos de diferenciación que caracterizan a cada tipo de célula linfoide normal.

Alrededor de dos tercios de los linfomas no-Hodgkin corresponden a proliferación de células derivadas de linfocitos B; el resto corresponden principalmente a células linfoides de estirpe T.

Las células neoplásicas del linfoma no-Hodgkin infiltran el ganglio linfático y borran así su arquitectura normal. La infiltración puede ser uniforme en todo el ganglio (linfoma difuso), o bien pueden formar múltiples acúmulos esferoideos que remedan folículos linfáticos (linfoma nodular) (figura 5.27).

Figura 5.27.

Aspecto histológico a bajo aumento de linfonodo con linfoma no Hodgkin.Izquierda: linfoma nodular, derecha: linfoma difuso.

Hay varios subtipos de linfomas no-Hodgkin, que se clasifican según el tipo de célula tumoral. El tipo de célula determina la gravedad del linfoma, por lo que se reúnen en tres grupos según el grado histológico de malignidad. Ejemplos de linfoma no-Hodgkin:

1) Bajo grado histológico de malignidad: Linfoma folicular, Linfoma linfo-plasmocítico, Linfoma centrocítico.

2) Grado histológico intermedio de malignidad: Linfoma centrocítico y Linfoma centroblástico.

3) Alto grado histológico de malignidad: Linfoma inmunoblástico, Linfoma linfoblástico, Linfoma de Burkitt.


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Diferencias entre linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin:

1) Se considera que las variedades del linfoma de Hodgkin son manifestaciones de una misma enfermedad (enfermedad de Hodgkin). Los distintos linfomas no-Hodgkin serían diferentes enfermedades.

2) El linfoma de Hodgkin se disemina en forma ordenada: de un grupo ganglionar a los otros, según la disposición de la circulación linfática; luego al bazo, hígado, médula hematopoyética, etcétera. Los linfomas no-Hodgkin se diseminan en orden no siempre predecible.

3) Ambas clases de linfoma comprometen de preferencia grupos ganglionares centrales o axiales (cervicales, mediastínicos); sin embargo, en los linfomas no-Hodgkin se comprometen con cierta frecuencia ganglios periféricos (inguinales, axilares).

4) El linfoma de Hodgkin casi nunca compromete el anillo de Waldeyer y los ganglios mesentéricos. Los linfomas no-Hodgkin pueden afectarlos.

5) Aunque la gran mayoría de todos los linfomas son de origen ganglionar, los linfomas no-Hodgkin a veces tienen un origen extraganglionar; los linfomas de Hodgkin casi nunca.

Leucemia

Leucemia es una proliferación maligna de células de la médula hematopoyética, en que predominan los glóbulos blancos y sus precursores. Las leucemias se caracterizan por infiltración difusa de la médula hematopoyética por células tumorales, presencia de células tumorales en la sangre (10.000 a más de 500.000 leucocitos por mm cúbico en sangre circulante), e infiltración tumoral de distintos órganos por células tumorales dispersas en focos mal delimitados o en forma difusa. La manifestación clínica de las leucemias se debe principalmente a las consecuencias de la ocupación de la médula hematopoyética y a la falta de leucocitos funcionalmente adecuados (anemia, tendencia a las hemorragias y principalmente infecciones).

Según su evolución clínica, las leucemias se dividen en:

o agudas: sin tratamiento llevan a la muerte en menos de seis meses. Las células neoplásicas son en general más anaplásticas (blásticas).

o crónicas: sin tratamiento llevan a la muerte en un plazo mayor de seis meses. Las células neoplásicas son menos anaplásticas.


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Según el tipo de leucocito que prolifera las leucemias se dividen en dos grupos principales leucemia mieloide y leucemia linfoide.

Mieloma

El mieloma es una proliferación tumoral de plasmocitos con menor o mayor grado de heterotipía, que infiltran difusamente la médula hematopoyética; además se producen en la médula masas tumorales con mayor densidad de células neoplásicas, las que determinan destrucción local de hueso, presumiblemente a través de la activación de los osteoclastos. Estas zonas predisponen a las fracturas. Como son numerosas en distintas partes del esqueleto, se denomina a la enfermedad 'mieloma múltiple'. En el mieloma múltiple puede haber además infiltración tumoral de bazo y ganglios linfáticos.

Las células plasmáticas neoplásicas producen inmunoglobulina. En cada paciente todas producen el mismo tipo de inmunoglobulina, lo que significa que es una proliferación monoclonal, o sea todas derivan de una sola célula. En la mayoría de los casos la inmunoglobulina es la IgG; también se producen fragmentos de cadenas livianas de inmunoglobulina que, al ser eliminadas en la orina constituyen la proteína de Bence-Jones. En los pacientes con mieloma puede haber amiloidosis. Se denomina mieloma solitario a un tumor de plasmocitos único en el esqueleto. Suele progresar a mieloma múltiple. Se denomina plasmocitoma a un tumor único de plasmocitos, muy infrecuente, de situación extraesquelética, generalmente en las vías aéreas superiores. No tiende a progresar a mieloma múltiple.

TUMORES DE MELANOCITOS.

Los tumores benignos de melanocitos se denominan nevos melanocíticos o lunares. El tumor maligno de melanocitos se denomina melanoma maligno.

Los nevos melanocíticos se encuentran en la piel y más raramente en la conjuntiva ocular, en la mucosa bucal y en órganos genitales externos. Desde el punto de vista histológico se reconocen tres tipos principales de nevos melanocíticos de la piel, que parecen corresponder a etapas evolutivas de la lesión (figura 5.28):

Nevo de unión (nevo juncional)Nevo dermo-epidérmico (nevo compuesto)Nevo dérmico.


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Figura 5.28.

Aspecto histológico de tumores melanocíticos.1) nevo de unión;2) nevo dermo-epidérmico o compuesto;3) nevo dérmico;4) melanoma maligno.

Melanoma maligno

El melanoma maligno se origina en la piel, ojo (casi siempre en la coroides), genitales externos y mucosas oral y rectal.

El melanoma de la piel se manifiesta macroscópicamente como una mancha café negruzca que crece, con áreas hiperpigmentadas e hipopigmentadas y borde irregular; puede tener áreas solevantadas o ulcerarse. Una proporción importante de los melanomas se manifiesta como un crecimiento más o menos rápido en una lesión de tipo névico que puede haber estado presente durante muchos años.

El melanoma se origina en los melanocitos del estrato basal de la epidermis, desde donde las células tumorales invaden los estratos suprabasales de la epidermis y la dermis e hipodermis (figura 5.28). Las células neoplásicas tienen la capacidad de formar melanina, lo que se comprueba ultraestructuralmente por la presencia de melanosomas, y macroscópicamente por el color gris o negruzco del tumor primario y de sus metástasis. Da metástasis por vía linfógena y por vía hematógena. Cuando el melanoma da metástasis hematógenas suele diseminarse ampliamente, incluso a sitios en los cuales las metástasis son raras, por ejemplo intestino delgado y miocardio.

Hay que tener en cuenta cuatro hechos peculiares que pueden ocurrir en los melanomas:


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a) en presencia de metástasis extensas el tumor primario puede ser pequeño y ubicado en zonas ocultas, por ejemplo, interdigital;

b) aun en presencia de metástasis, el tumor primario puede involucionar espontáneamente y en su lugar sólo se encuentra fibrosis y macrófagos con melanina;

c) las células del tumor primario o de las metástasis pueden no contener melanina («melanoma amelánico»): se demuestran los melanosomas al microscopio electrónico;

d) las células del parénquima tumoral pueden ser cuboídeas como las de un carcinoma, fusadas remedando un sarcoma, o acentuadamente anaplásticas o polimorfas como las de cualquier tumor maligno indiferenciado.

TUMORES DE CELULAS GERMINALES.Se postula que se originan, en último término, a partir de células germinales primordiales que migran durante la embriogénesis desde la pared del saco vitelino hasta el esbozo de las gónadas, siguiendo un trayecto a través del mesenterio del intestino posterior. Esta hipótesis histogenética se basa en los siguientes hechos:

a) la ubicación preponderantemente gonadal de la mayoría de ellos (son más frecuentes en ovario y en testículo)

b) la ubicación de otros en zonas de la línea media del cuerpo, por ejemplo mediastino y retroperitoneo, que pueden corresponder al trayecto de la migración de células germinales

c) se han visto y se han producido experimentalmente pequeños tumores de este grupo en el túbulo seminífero.

No puede descartarse la posibilidad de que algunos tumores de este grupo puedan originarse de células somáticas multipotentes.

Los principales tumores son los siguientes:

a. Indiferenciado

El Disgerminoma es un tumor maligno que se observa en ovario y con mayor frecuencia en el testículo, donde recibe el nombre de seminoma. Los disgerminomas están constituidos por células grandes de citoplasma claro, núcleo grande redondeado con nucléolo prominente: pueden tener importante infiltración linfocitaria del estroma.


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b. Con diferenciación de tejido extraembrionario.

El Coriocarcinoma es un tumor maligno derivado de células germinales, se produce principalmente en el testículo y en el ovario. Su parénquima está constituido por células con diferenciación propia de los elementos epiteliales de la vellosidad corial de la placenta: citotrofoblasto y sinciciotrofoblasto.

c. Con diferenciación de tejidos embrionarios.

Se reconocen dos variedades: carcinoma embrionario y teratoma. El carcinoma embrionario está constituido principalmente por células inmaduras similares a las de los elementos epiteliales de los órganos del embrión, que se disponen en cordones, túbulos o papilas. El Teratoma es un tumor cuyo parénquima está constituido simultáneamente por una variedad de tejidos, que en conjunto pueden atribuirse a derivados de las tres hojas embrionarias. En partes los tejidos tienden a disponerse esbozando estructuras más complejas (por ejemplo, una mucosa intestinal con muscular de la mucosa). Se reconocen tres formas anatomopatólogicas principales:

teratoma quístico maduro (frecuente en el ovario de la mujer adulta). Masa con un gran quiste que ocupa la mayor parte de ella; en su cavidad hay material sebáceo y pelos. La pared, en general de pocos milímetros de espesor, tiene la estructura de piel, con su superficie epidérmica hacia la cavidad. Por este desarrollo preponderante de estructuras cutáneas se le suele denominar quiste dermoide. Los tejidos que componen el tumor son bien diferenciados (maduros o de tipo adulto); aparte estructuras cutáneas se pueden observar muchos otros tejidos, particularmente en un engrosamiento o espolón que hace eminencia hacia la cavidad, en el que con frecuencia hay dientes, cartílago y hueso.

teratoma sólido maduro. Se puede encontrar, por ejemplo, en ovario, testículo, mediastino. Macroscópicamente es sólido, aunque puede tener múltiples quistes de pocos milímetros, generalmente de estructura y consistencia desigual. Microscópicamente, constituido por mezcla de tejidos adultos bien diferenciados.

teratoma sólido inmaduro. Se encuentra principalmente en testículo y región sacra. Está constituido por tejidos poco diferenciados que recuerdan a los del embrión; a veces además de inmaduros algunos tejidos son francamente heterotípicos, con aspecto de sarcoma o de carcinoma, según el caso. Los teratomas inmaduros son potencialmente malignos; pueden dar metástasis hematógenas en las que se observa uno o varios de los tejidos que componen el tumor primario.


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NUMERO Y VARIEDAD DE TIPO DE PARENQUIMA:

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS SEGÚN EL NUMERO Y VERIEDAD DE TIPOS DE PARENQUIMA.

Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parénquima. Ejemplos: fibroma, carcinoma espinocelular, linfoma linfocítico.

Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parénquima se reconocen dos o más tipos de tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de tejidos.

a. De la misma clase:

Carcinoma adeno-escamoso:tumor maligno en cuyo parénquima se reconocen áreas de carcinoma escamoso mezcladas con áreas de adenocarcinoma tubular.

Mesenquimoma benigno:tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a distintos tumores del grupo de tejidos de sostén, músculo y vasos. Ejemplo: lipoma-angioma-leiomioma.

Mesenquimoma maligno:tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a distintos sarcomas. Ejemplo: liposarcoma-condrosarcoma.

b. De distintas clases:

Fibroadenoma: tumor benigno frecuente de la mama, cuyo parénquima está constituido por una proliferación epitelial en forma de tubos o conductos irregulares («adenoma»), rodeados por zonas con proliferación de células de tipo fibroblástico («fibroma») (figura 5.29).

Carcinosarcoma: tumor maligno del cuerpo uterino constituido por áreas de sarcoma mezcladas con zonas de adenocarcinoma tubular (figura 5.29).

Teratoma: tumor con la máxima variedad de elementos parenquimatosos.


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Figura 5.29.

Aspecto histológico de tumores mixtos.Izquierda: fibroadenoma; Derecha: carcinosarcoma.

Tumores malignos anaplásticos

Con alguna frecuencia se encuentran tumores malignos tan indiferenciados, que ni siquiera pueden clasificarse como pertenecientes a alguno de los grupos que se han estudiado (carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.). Esto es particularmente problemático cuando la primera manifestación clínica es la metástasis, por ejemplo ganglionar, y se desea reconocer el tipo histológico para orientar la búsqueda del tumor primario. En estos casos puede recurrirse a la microscopía electrónica o a la inmunohistoquímica (ver capítulo de Técnicas diagnósticas en histopatología).

ETIOLOGIA Y PATOGENIA DE LAS NEOPLASIAS.

La etiología y patogenia de los tumores no están aclaradas. Sin embargo, se han reunido muchas observaciones clínicas, epidemiológicas y experimentales que han permitido formular teorías acerca del desarrollo de los tumores malignos.

Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente ambiental, provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminación. El ejemplo más claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cáncer pulmonar debido al hábito de fumar tabaco.


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AGENTES CAUSALES

Se reconocen tres grupos principales de agentes cancerígenos: sustancias químicas, radiaciones y virus.

Sustancias químicas

La mayoría de los agentes químicos requiere de activación metabólica antes de reaccionar con componente celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnósticos (test de Ames), sugieren que un 90% de los carcinógenos químicos son mutagénicos, o sea capaces de inducir una alteración genética celular en forma permanente.

Los carcinógenos químicos actúan en etapas: iniciación, promoción, conversión, progresión y cáncer. Estas etapas se correlacionan con cambios morfológicos. Así, la promoción y la progresión corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciación es una alteración bioquímica que no manifiesta morfología reconocible.

Algunos compuestos orgánicos como hidrocarburos policíclicos aromáticos (dimetil-benzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen un efecto directo mediante uniones covalentes a los ácidos nucleicos. La mayoría de los compuestos orgánicos, sin embargo, requiere de metabolización a un compuesto secundario que es el que produce el efecto carcinogénico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el tracto gastrointestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la acción de la flora bacteriana. Este cambio es realizado por enzimas cuya función es metabolismo de drogas y detoxificación.

La acción de los carcinógenos químicos depende de otros factores como especie, raza, sexo, edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimáticos metabolizantes y promotores tumorales. Se supone que en el humano también.

Mecanismo de acción de cancerígenos químicos:

Además de la acción directa y de la activación metabólica, algunos carcinógenos químicos actúan específicamente en un órgano, porque allí se concentran más o porque son convertidos en principio activo. Otros no son específicos de órgano e inducen tumores según la vía de exposición máxima. La mayoría producen primero necrosis seguida de regeneración. Aplicaciones sucesivas producen menos necrosis y más proliferación.


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Radiaciones

Los rayos ultravioleta están relacionados con el cáncer de la piel, que es más frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en áreas geográficas más asoleadas y en personas que trabajan al aire libre.

Esta radiación corresponde a la porción de longitud de onda corta del espectro electromagnético. El adelgazamiento de la capa de ozono por polución ambiental ha favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta en el humano. Son más frecuentes el carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma en la piel.

La radiación ultravioleta produce en las células inactivación enzimática, inhibición de la división celular, mutagénesis, muerte celular y cáncer. La acción mutagénica, y por ende carcinogénica, depende de la produccón de dímeros pirimidínicos en el ADN.

Los rayos X pueden producir cáncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los traumatólogos que reducían fracturas bajo la pantalla de rayos X. También pueden producir leucemia como ocurría en los antiguos médicos radiólogos, mal protegidos contra la radiación.

Entre los efectos alejados observados en las personas expuestas a la bomba atómica (rayos X y gama) que sobrevivieron, se ha observado alta frecuencia de: leucemia, y carcinoma de tiroides, mama y pulmón.

Virus

Hay numerosos estudios experimentales que apoyan la participación de los virus en la transformación celular y en el desarrollo de tumores. Los mecanismos principales propuestos para la oncogénesis viral se basan en la capacidad de integración de un segmento del genoma de un virus ADN en el genoma de la célula huésped y en la formación de una copia en ADN a partir del ARN viral, favorecida por la enzima transcriptasa reversa con ulterior integración de la copia ADN al genoma de la célula huésped.

En la especie humana se ha demostrado asociación de algunos virus con determinadas neoplasias, lo que sugiere una relación causa-efecto.

La asociación virus-tumor se reconoce mediante observaciones epidemiológicas que demuestran alta frecuencia de infección y tumor, la presencia de anticuerpos circulantes contra algunos virus en pacientes con determinados tumores, la


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presencia de antígenos virales o de secuencias de genoma viral en las células neoplásicas mismas.

Los siguientes virus están relacionados con neoplasias en el hombre:

a) Virus que tienen ADN como material genético

Virus papiloma humano. Varios tipos de virus papiloma humano están relacionados con lesiones de tipo tumoral: verruga común, papilomas laríngeos y papilomas genitales. Estos últimos tienen potencialidad de convertirse en cáncer, en particular los producidos por los tipos 16 y 18.

Herpesvirus. El virus de Epstein-Barr está asociado con linfoma de Burkitt y con carcinoma nasofaríngeo, así como con síndrome linfoproliferativo asociado a inmuodepresión y linfoma de Hodgkin. El virus herpes tipo 8 se asocia a sarcoma de Kaposi.

Virus hepadna. El virus de la hepatitis B se asocia a carcinoma del hígado.

b) Virus que tienen ARN como material genético (retrovirus): Virus HTLV-1 de la leucemia-linfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma de células T primario de la piel.

PREDISPOSICION AL CANCER.

Las observaciones en modelos experimentales y humanos muestran que hay ciertos factores generales que se asocian a mayor frecuencia de cáncer. Entre otros pueden mencionarse especie, raza, herencia, edad, sexo, etcétera.

1) Especie: en el perro el tumor más frecuente es el cáncer de la mama; en el caballo el del testículo. En algunos casos la diferente predisposición puede deberse a diferencias enzimáticas. Por ejemplo, el perro y hombre tienen enzimas en el riñón que convierten la beta-2-naftilamina en un derivado cancerígeno. En otras especies la beta-2-naftilamina es convertida a otras sustancias no cancerígenas.

2) Raza: parece que son más importantes las costumbres y exposición a agentes ambientales que factores raciales intrínsecos. Ejemplo: disminución de frecuencia


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de cáncer gástrico y aumento del cáncer de intestino grueso en descendientes de japoneses que migran a Estados Unidos y siguen casándose con personas de raza japonesa.

3) Herencia y alteraciones cromosómicas:

a) Se hereda la tendencia a que se desarrolle el tumor en numerosas neoplasias como retinoblastoma, tumor de Wilms, cáncer mamario, neurofibromatosis, poliposis colónica familiar, etcétera:

Retinoblastoma: hereditario en 40% de los casos. Gen recesivo de mayor susceptibilidad en el cromosoma 13 (13q14).

Xeroderma pigmentosum. Enfermedad de la piel de herencia autosómica recesiva caracterizada por mayor frecuencia de carcinoma cutáneo debido a una mutación de endonucleasas reparativas del ADN. En las células de la piel las endonucleasas remueven las bases anormalmente ligadas a la cadena de ADN por la radiación ultravioleta y las reemplazan por pares normales. La deficiencia de esta enzima facilita la aparición de carcinomas a edad temprana.

Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples (adenomas de glándulas endocrinas). Dominante.

Síndrome de cáncer familiar: mama, endometrio.Síndrome de Li-Fraumeni: cáncer de mama, sarcomas.

b) Anomalías cromosómicas sin tendencia hereditaria que en el enfermo implican mayor susceptibilidad a desarrollar una neoplasia. Ejemplo: en el Síndrome de Down (trisomía 21) hay un riesgo 15 veces mayor de leucemia aguda linfoblástica y mieloblástica.

4) Edad: En los niños son más frecuentes algunas leucemias y tumores del sistema nervioso. En jóvenes el linfoma de Hodgkin y el osteosarcoma. En ancianos los carcinomas y la leucemia linfática crónica.

5) Sexo: Más frecuente en las mujeres el cáncer de tiroides y de la vesícula biliar.

6) Individuo: No todas las personas expuestas a factores de riesgo desarrollan una neoplasia. Ejemplo: entre los fumadores hay individuos que sufren de cáncer y otros no.

La combinación de factores hereditarios y, principalmente ambientales, determina que en diversos países la frecuencia relativa de diferentes tumores no sea la misma. Por ejemplo, el origen más frecuente de los tumores que causan muertes


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en Estados Unidos es el siguiente: pulmón, intestino grueso, mama y próstata. En cambio en Chile el orden es: estómago, pulmón, vesícula biliar, cuello del útero.

ONCOGENES.

El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicación celular se ha explicado en el pasado mediante dos teorías principales, no necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teoría genética que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las células somáticas dan origen al cáncer (mutación somática); la teoría epigenética que sugiere que una alteración metabólica induce la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontáneas, derregulación de la expresión de caracteres codificados en el genoma, acción de los carcinógenos químicos, virus oncogénicos y predisposición hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han identificado más de 40 genes cuya función está relacionada con los complejos sistemas de señales que regulan el crecimiento, proliferación y división de las células. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia (Tabla).

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS

Oncogén Neoplasia

K-RASLeucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, melanoma

H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas

N-MYC Neuroblastoma

L-MYC Cáncer de pulmón

NEU Neuroblastoma, cáncer de mama

RET Cáncer de tiroides

EGFR Carcinoma espinocelular

SRC Cáncer de colon

v-fos Osteosarcoma

v-jun Sarcoma

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados ya por sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:


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Transducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la secuencia del protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye un oncogén activado.

Mutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula convirtiéndose en oncogén.

Redistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-myc.

El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una proteína de fusión que consta de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la proteína abl. Se piensa que esta proteína tiene un papel fundamental en la producción de la leucemia, pero aún no se sabe como actúa. El cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con fines diagnósticos, corresponde al cromosoma 22 pequeño.

Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-oncogén.

Amplificación: formación de muchas copias de un protooncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionada con el grado de agresividad del cáncer de mama.

Los oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN.

Estos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de crecimiento por la misma célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión del factor de crecimiento con su receptor.

GENES SUPRESORES DE TUMORES.


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Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS

Gen supresor Síndrome Tumores asociados

Rb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma

p53 Li-FraumeniSarcoma, cáncer de mama, gliomas

APCPoliposis adenomatosa familiar

Adenoma y adenocarcinoma de colon

WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma

NF-1 Neurofibromatosis 1Neurofibromas, sarcomas, gliomas

NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas

VHL von Hippel-LindauCáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma

BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama

BRCA-2 familiar

TSC-2 Esclerosis tuberosaAngiomiolipoma, gliomas, rabdomioma

p16Melanoma familiarCáncer pancreático

Melanoma, cáncer de páncreas

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos.

En resumen, la transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno del control genético de la proliferación celular.

HISTORIA NATURAL DEL CANCER.

La historia natural del cáncer se ha deducido principalmente de las observaciones clínicas, estudios epidemiológicos y experimentales, examen citológico


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(Papanicolaou) y estudio histopatológico de las lesiones que ocurren en el epitelio de la piel, mucosas y glándulas: por consiguiente, es una teoría que se refiere a la historia natural del carcinoma (figura 5.30). Estudios recientes muestran que este mdoelo puede aplicarse a otros cánceres como linfomas, sarcomas y melanoma.

Figura 5.30.

Fases en el desarrollo de un carcinoma espinocelular. Epitelio normal, neoplasia intraepitelial grado I, neoplasia intraepitelial grado III, carcinoma invasor.

La hipótesis plantea que existen estadios precursores del cáncer invasor y que estos se observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Más aún, se ha logrado establecer que junto a esta secuencia de cambios morfológicos ocurre en forma paralela una acumulación de cambios genéticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se suman mutaciones de genes supresores de tumores.

1) El estado normal se caracteriza por los fenómenos de la regeneración fisiológica, suficiente para mantener la estructura y función normal del epitelio o de la mucosa.

2) A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneración, por ejemplo, en el curso de inflamaciones crónicas o de infecciones virales, que dan como resultado una mayor actividad de proliferación, hiperplasia o metaplasia. Los carcinomas suelen generarse en epitelios con hiperplasia o metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma es un evento muy poco frecuente (por ejemplo el carcinoma gástrico tiene en Chile una incidencia de alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las inflamaciones crónicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por ejemplo la gastritis crónica afecta a más del 60% de la personas mayores de 50 años); además son potencialmente reversibles y están constituidas por células típicas. Por tal razón estas lesiones no se deben considerar como «precancerosas».

3) En un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algún proceso inflamatorio crónico, hiperplasia o metaplasia, aparecen modificaciones consideradas lesiones precancerosas o potencialmente precursoras de cáncer. Se caracterizan por lo siguiente:

a) heterotipía;


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b) en las mucosas glandulares puede haber alteración de la arquitectura de la mucosa (por ejemplo, glándulas irregulares o ramificadas;

c) ausencia de invasión del estroma.

Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. En la siguiente tabla se mencionan las dos terminologías más frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del carcinoma invasor:

Nomenclatura de las Lesiones Precancarosas

Columna 1 Columna 2

displasia I (leve) neoplasia intraepitelial I

displasia II (moderada) neoplasia intraepitelial II

displasia III (intensa) neoplasia intraepitelial III

carcinoma in situ

La terminología de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Según esta concepción, la displasia es una lesión precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio; no ha iniciado la fase invasora. La terminología de la columna 2 se basa en el concepto de que todas estas lesiones tienen caracteres morfológicos, incluyendo aneuploidía, que permiten considerarlas como neoplasia: la diferencia entre ellas es sólo de grado y no cualitativa.

La displasia I o leve es equivalente a la neoplasia intraepitelial I (NIE I)

La displasia II o moderada es equivalente a la neoplasia intraepitelial II (NIE II)

La displasia III (intensa) y el carcinoma in situ son equivalentes a la neoplasia intraepitelial III (NIE III)

No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipía. Sin embargo, un porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipía celular, hasta que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasión del estroma y metástasis.

Se considera que, a mayor grado de heterotipía de una lesión intraepitelial, menor es su probabilidad de regresión y mayor su probabilidad de invadir y dar metástasis.

4)Cáncer invasor: La lesión intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy


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pequeño (de algunos milímetros de diámetro) generalmente no da metástasis. En los cánceres mayores de 3 o 5 mm. de diámetro, ya aparecen clones de células neoplásicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen a metástasis.

Los fundamentos de esta teoría sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes:

Existencia de estas lesiones intraepiteliales en órganos con carcinoma invasor.

Hallazgo de microfocos de invasión en mucosas que tienen una lesión intraepitelial extensa.

Seguimiento con pequeñas biopsias o citología en personas que rehusaron la operación, en las cuales hubo progresión de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor.

Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en promedio 5 a 10 años menos que las con lesiones intraepiteliales de alto grado. Estas tienen un promedio 5 a 10 años inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor.

En la tumorigénesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia - neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora.

Observaciones epidemiológicas muestran que las personas con lesiones potencialmente precursoras de un órgano están expuestas a los mismos factores de riesgo que las personas con cáncer invasor del mismo órgano.

En resumen, la causa de un cáncer parece ser multifactorial, con participación de más de un agente cancerígeno y en muchos casos, de una predisposición hereditaria. En la patogenia se reconoce un proceso multifásico, con manifestación progresiva de alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales. En la mayoría de los casos la evolución de las lesiones desde una neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos años, incluso lustros o décadas; una vez iniciada la invasión, el tumor tiene una evolución más rápida.

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