Mutaciones a Inhibidores de la Integrasa en la vida real

Viciana Ramos I

UGC Enfermedades Infecciosas y MicrobiologíaHospital Universitaria Virgen de la Victoria, Málaga

Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA)

IntroducciónINSTI

Bloquean el paso de transferencia de hebra de ADN viral en proceso de

integración

Raltegravir (RAL) Elvitegravir (EVG) Seguros y eficaces

Modesta barrera genética

Dolutegravir (DTG) Mayor barrera genética

Mantiene eficacia frente a cepas resistentes a

RAL y EVG

Mutations in the Integrase Gene Associated With Resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors

Dolutegravir

Elvitegravir

Raltegravir

2017 IAS-USA WENSING ET AL 2017

Objetivos

Analizar la presencia de mutaciones a INI en pacientes naïve y en aquellos que

fracasan con pautas que incluyen inhibidores de integrasa

Material y Métodos

Se analizaron los pacientes con un estudio de resistencias genotípicas a INI entre los años 2012 a 2016, en nuestro área de referencia

Trugene Siemens®ViroSeq integrasa (Abbot®)

Junior GS 454 (Roche®)

Resultados

Resultados

258 pacientes

86 naive

151 fracaso

21 abandono

78% hombres

Edad media 48 años

CV 6860 copias/mL

CD4 364 células/ul.

82%subtipo B

Pacientes naïve

Paciente Mutaciones1 V151A2 L74M3 E138K4 V72I,L101I,E157Q5 V72I,L101I6 E138K, G193E7 L74M8 V72I9 V72I10 V72I ,L101I,G118R11 V72I, L101I12 V72I13 G140S, Q148R

86 pacientes NAIVE

HombresMujeres

7412

Subtipo BSubtipo no B

84%16%

11 hombres y 2 mujeres11 subtipos B

Sin mutaciones acompañantes

Naive, L74M 0.5% a 10% L74I 3% a 20% of pacientesPoco efecto en la resistencia.

V151A es una mutación seleccionada in vitro. Asociada a una reducción mínima de

sensibilidad a RAL y EVG.

E138K aparece asociada a Q148Sola: poco efecto en resistencia

E157Q polimorfismo con poco efecto en resistencia

G118R. Seleccionada por RTG y DTGAumentar la dosis de DTG

MUTACION DTG EVG RALL74M 0 0 0V151A 0 30 15E138K 10 15 15E157Q 0 10 10G118R 15 30 30

. HIVdb version 8.3 (last updated 2017-03-02)

Pacientes en fracaso

127 (73,4%)

Segundo fracaso

34(19,7%)Primer fracaso

21(12%)Multifracaso

48 años

Abandono

VaronesEdad

26 (15%)

91(52%)

Pacientes en fracaso

Mutaciones al fracaso

N155H/S/T 16 (35%)

Q148H/K/R 16 (35%)

Y143C/H/R 7 (15%)

G140A/C/S 8 (17%)

E92Q 7 (15%)

T97A 9 (20%)

V151A/Y 7 (15%)L74M 6 (13%)

E138A/K 6 (313%)V72I 4 (9%)L101I 2 (4%)

45 pacientes con mutaciones (26%)

Combinaciones más frecuentes

148H+140A/C 8

148H+138K 5

155H+151A/I 3

155H+148H 2

155H+otras 8

92Q+97A 5

148+1: 10148+2: 4148+3: 1155+1: 8155+2: 5155+3: 2143+2: 2143+3: 2

N155H/S/T: 1Q148H/K/R: 1Y143C/H/R: 2

Tratamiento Fracasos MutacionesTruvada+RAL 31 6(19%)Kivexa+RAL 10 4(40%)

Etravirina+RAL 6 3(50%)Etravirina+DRV+RAL 10 2(20%)Etravirina+MRV+RAL 2 1(50%)

Darunavir+RAL 6 4(66%)DRV+MVC+RAL 3 1(33%)TNF+ddI+RAL 1 1(100%)TNF+T20+RAL 1 1(100%)TNF+EFV+RAL 1 1(100%)TNF+ETR+RAL 2 1(50%)ABC+DRV+RAL 3 1(33%)ABC+ATV+RAL 3 1(33%)ABC+ETR+RAL 2 1(50%)

Tratamiento Fracaso Mutaciones

3TC+EFV+RAL 2 2(100%)

Combivir+RAL 3 2(66%)

Stribild 13 7(53%)

DTG 7 4(57%)

Truvada+DTG 2 0

Kivexa+DTG 3 0

RPV+DTG 1 0

Tratamientos al fracaso83,4% Raltegravir8,3% Elvitegravir8,3% Dolutegravir

Pacientes que fracasan con mutaciones (45)

10 (22%) • Primer fracaso

7 (15%)• Segundo fracaso

28 (62%) • Multifracaso

31 (69%) con mutacionesacompañantes

184V (12)215Y (4)65R (1)

103N/S (7)181C (4)190A (1)90M (5)

MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1. H51Y 103N2.E92Q, T97A SIN MUTACIONES3. E92Q, T97A SIN MUTACIONES4.V72I, L101I, Y143CHR,N155H 184V5. V72I, E92Q, T97A 67N,70E, 184V6.Q95K, N155H 41L,67N,184V,118I, 215Y, 219Q7. E92Q, T97A, Q148HKR ?

Patrón de mutaciones al fracaso con elvitegravir (TDF+FTC+EVG/c)

MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1. H51Y 103N2.E92Q, T97A SIN MUTACIONES3. E92Q, T97A SIN MUTACIONES4.V72I, L101I, Y143CHR,N155H 184V5. V72I, E92Q, T97A 67N,70E, 184V6.Q95K, N155H 41L,67N,184V,118I, 215Y, 219Q7. E92Q, T97A, Q148HKR 184V

Patrón de mutaciones al fracaso con elvitegravir (TDF+FTC+EVG/c)

Patrón de mutaciones al fracaso con dolutegravir

MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1.E138K, Q148HR SIN MUTACIONES2. L74M, E138K, G140CS,Q148HR SIN MUTACIONES3. T97A,N155H, R263K SIN MUTACIONES4. E92Q, R263K 98S

MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1.E138K, Q148HR SIN MUTACIONES2. L74M, E138K, G140CS,Q148HR SIN MUTACIONES3. T97A,N155H, R263K SIN MUTACIONES4. E92Q, R263K 98S

Patrón de mutaciones al fracaso con dolutegravir

Interpretación de las resistencias

Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir

Resistente 36(80%) 36(80%) 11(24%)

Actividad disminuida

5(11,1%) 2(4,4%) 4(8,9%)

Sensible 4(8,9%) 7(15,6%) 30(66,7%)

Conclusiones

La petición de estudios de resistencias a INI se realizó

principalmente a pacientes en fracaso terapéutico

Las mutaciones primarias en naïve son infrecuentes (1,1%).

La selección de mutaciones de resistencias a INI se presenta

fundamentalmente en pacientes con fracaso virológico, sobre todo a

RAL y EVG, asociadas a mutaciones de resistencia a otros fármacos

DTG mantendría sensibilidad en más de la mitad de los pacientes

con resistencia a RAL ó EVG

H. Virgen de la Victoria

• R. Palacios

• CM González

• J. Santos

H. Carlos Haya

• M. Delgado

• M. Castaño

• M Mayorga

H Costa del Sol

• J de la Torre

• A del Arco

• F Jarilla

H. Axarquía

• S Fernández

H. Ronda

• M Grana

H. Algeciras

• M Torres

H. Puerto Real

• F Téllez

H La línea

• . I Pérez

Participantes

Mutaciones a Inhibidores de la Integrasa en la vida real�IntroducciónDianummer 3Dianummer 4Dianummer 5ResultadosResultadosPacientes naïveDianummer 9Dianummer 10Pacientes en fracasoDianummer 12Dianummer 13Dianummer 14Pacientes que fracasan con mutaciones (45)Dianummer 16Dianummer 17Patrón de mutaciones al fracaso con dolutegravirDianummer 19Interpretación de las resistenciasConclusionesDianummer 22