Monitorización de terapias biológicas en

enfermedad inflamatoria intestinal y reumatología

Hacia una mejor respuesta clínica, manejo del paciente y

uso coste eficaz de los tratamientos

Innobasque, 26 de Abril 2016

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Medicamentos biológicos

• Medicamentos complejos cuyo principio activo tiene origen biológico

• Fabricados a partir de fuentes biológicas (líneas celulares recombinantes, plasma humano,

etc…)

• Representan uno de los mayores costes de sistemas sanitarios (~40% gasto farmacéutico

hospitalario en CAPV, ~80M€/año1)

• Los anticuerpos monoclonales (mAb) son el segmento con más crecimiento en la industria

farmacéutica2

• Mayoría de nuevas aprobaciones FDA y EMA

1Informe del GV (2014)2Biologic sales account for US$167 billion by 2015 (Global Biopharmaceutical Market Report (2010–2015) IMARC

October 29, 2010:234 Pages. Pub ID: IMRC2849563)

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Tipos de medicamentos biológicos y áreas terapéuticas

• Cáncer (trastuzumab, bevacizumab, rituximab…)

• Autoinmunes (infliximab, adalimumab, etanercept, etc…) artritis reumatoide y enfermedad

inflamatoria intestinal

• Plasma y derivados del plasma (albúmina, inmunoglobulina, Factor VIII, A1AT, etc…)

• Esclerosis múltiple (interferón)

• Vacunas (hepatitis C crónica)

• Factores de crecimiento

• Cardiovascular, nuevos anticuerpos monoclonales Anti-PCSK9 (“anti-colesterol”)

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Algunas diferencias entre medicamentos comunes y biológicos

Biological Assembly Image for 3WD5Estructura de TNF complejado con fragmento Fab de

adalimumab. PDB

148.000 Da (1330 aa)

Inyección Sc

40 mg cada 2 semanas

Vida media 10-20 días

14.135 €/año

Methotrexate

454 g/mol

Oral, iv, sc

10 mg/sem

Vida media 6-8 h

13-60 €/año

vs

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Biológicos aprobados en reumatología y EII (EMA)

Fármaco Diana AR EA Aps EC CU Precio por paciente1 (€/año)

Infliximab TNFα √ √ √ √ √ 7.749

Adalimumab TNFα √ √ √ √ √ 14.135

Etanercept TNFα √ √ √ 15.501

Rituximab CD20 √ 12.049

Golimumab TNFα √ √ √ √ 12.785

Tocilizumab IL-6 √ 18,478

Certolizumab pegol TNFα √ √ 14.005

Abatacept CD80,86 √ 16.832

Vedolizumab α4β7 √ √ 14.9062

Biosimilares

infliximabTNFα √ √ √ √ √ 6.199

AR, artritis reumatoide; EA, espondilitis anquilosante; Aps, artritis psoriasica; EC, enfermedad de Crohn; CU, colitis ulcerosa

1Forecast: Rheumatoid arthritis and Inflammatory Bowel disease. Datamonitor Healthcare 2015. Precio medio proyectado en AR para 2016. 2IBD

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Todos los fármacos biológicos son potencialmente inmunogénicos

ratón

humano

Anti-TNF mAb

Infliximab (Remicade®)

Merck/Janssen

Anti-TNF mAb

Adalimumab (Humira®)

AbbVie (Abbott)

Receptor TNF soluble

Etanercept (Enbrel®)

Pfizer

+ -Inmunogenicidad

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Consecuencias clínicas de la inmunogenicidad

No immunogénico

Alteración de niveles

de fármaco en sangre

Reducción de respuesta clínica.

Inmunogenicidad

Reacciones adversas.

Inmunogenicidad

Formación de ADA (Anticuerpos anti-

fármaco) (IgG1,2,4)

ADA no

neutralizantes

Medicamento

biológico

8

Los anticuerpos anti-fármaco se asocian a perdida de respuesta

clínicaFallo secundario

DA

S28

Infli

xim

ab li

bre

(µg/

mL)

10x

antic

uerp

osan

ti-in

flixi

mab

(A

U/m

L)

Tiempo (semanas)

Inducción

Buena

respuesta

Mantenimiento

Perdida de respuesta

Paciente con AR tratado con 3 mg/Kg de infliximab

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Niveles terapéuticos en Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Fármaco Rango terapéutico Estudio

Infliximab ~3-7 μg/mL

TAXIT. Van de Casteele

et al Gastroenterology

2015

Adalimumab ~5-8 μg/mL

Roblin et al. Clin

Gastroenterol Hepatol

2014

• Niveles bajos de infliximab y adalimumab y presencia de anticuerpos anti-fármaco están

asociados con peores respuestas clínicas

• Niveles de fármaco en los rangos terapéuticos se asocian con una buena respuesta

clínica

• Estos niveles son guías, no absolutos

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Retos en la monitorización de biológicos

1. Mejora de los resultados clínicos mediante la personalización del los tratamientos

• Optimización de dosis

• Cambios de tratamiento (inmunogenicidad y fallo primarios)

2. El aumento de la presión presupuestaria requiere una racionalización del coste/uso

• Modificación de la pauta (frecuencia y descalado en pacientes en remisión,

discontinuación del tratamiento, adherencia)

• Nuevos biosimilares (Remsima®, Inflectra®, SB2, Benepali®)

La monitorización de niveles de fármaco y anticuerpos anti-fármaco ayuda a

complementar la evaluación clínica, mejorar el manejo del paciente y reducir costes

Promonitor®

Tests de laboratorio para la determinación de niveles de fármaco y anticuerpos

anti-fármaco

Validados clínicamente para uso en enfermedades autoinmunes

• Artritis reumatoide, espondiloartritis, espondilitis anquilosante,

enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, etc…

Amplia cobertura de biológicos – 6 principales fármacos (infliximab

incluyendo CT-P13, adalimumab, etanercept, rituximab y golimumab).

Servicios CLIA y distribución en US

• +17,000 muestras testadas en 2015

Registro CE para diagnostico in vitro

• +5,000 kits procesados en mas de +150 hospitales

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Impacto de la monitorización de biológicos

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Promonitor está presente en las principales publicaciones y foros internacionales

Publicaciones

Uso de tests Promonitor para monitorización de terapias biológicas

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14

Guías clínicas

La monitorización de niveles de fármaco y anticuerpos anti-fármaco ayuda a

complementar la evaluación clínica, mejorar el manejo del paciente y reducir costes

Estudio clínico en reumatología (INGEBIO)

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• Evaluación de la efectividad de los kits Promonitor-ADL y Promonitor ANTI-

ADL para su utilización como una ayuda a la toma de decisiones clínicas en

los pacientes con artritis reumatoide, psoriásica o espondilitis anquilosante y

en tratamiento con adalimumab, candidatos a una estrategia de espaciado

de dosis del fármaco biológico

• Objetivo: evaluar si una estrategia de optimización de dosis basada en BDM

en pacientes con EII es superior a la práctica habitual en cuanto al

porcentaje de pacientes en remisión a 12 meses

• Diseño: seguimiento de cohortes prospectivo, intervencionista, no

randomizado

• Periodo de seguimiento: 18 meses

• Tamaño: 160 pacientes

• Duración: Nov 2014 – Nov 2016

• Participantes: Hospitales de Basurto, HUA y H. Donosti

Cronograma INGEBIO

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Estado de reclutamiento (INGEBIO)

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H.U.Basurto

I.P. Dr. Eduardo Ucar

H.U.Donosti

I.P. Dr. Joaquín M. Belzunegui

H.U.Araba - Txagorritxu

I.P. Dr. Juan Ramón De Dios

• Total: 181 pacientes con AR, Aps y/o EA. Grupo en intervención: 116 pacientes y Grupo

control: 65 pacientes

N = 114 pacientes N = 33 pacientesN = 33 pacientes

N actual = 81 pacientesN actual = 32 pacientes control

26 pacientes intv

N actual = 33 pacientes control

9 pacientes intv

N = 81 pacientes N = 58 pacientesN = 42 pacientes

Estudio clínico en gastroenterología (IBD-MONITOR)

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• Protocolo en preparación

• Objetivo: evaluar si un manejo personalizado del paciente con EC/CU es

superior a la práctica habitual en cuanto a la remisión clínica

• Fármacos: infliximab y adalimumab

• Diseño: prospectivo, intervencionista, randomizado

• Periodo de seguimiento: 12 meses

• Tamaño: por determinar

• Duración aprox. 2016-2018

• Participantes: Hospitales de Basurto, Cruces y San Eloy