Mlcroanglopatla dlabbtica d e miembros inferiores ('1

EDUARDO FERNANDO VALOES

Instituto de Oncología. Departamento Médico [Prof. D. L. Perazzo). Facultad de Ciencias Médicas. 'Universidad de Buenos Aires [Argentinal.

El estudio de las lesiones microvasculares observadas en pacientes con dia- betes rnellitus ha recfbido en estas dltimos años un gran impulso. A partir de las primeras descripcienes de Wolrrnan [TI , referentes a las caracteristicas his- topatológicas de los capilares diabéticos. se han realizado numerosas investiga- ciones describiéndose alteraciones similares en glomerulos (2 a 81, retina

19 a 131, placenta [ 7 4 ) , mucosa del tubo digestivo [ 1 5 a 171, oído interno [ 1 & )

y miembros inferiores (19 a 33).

En el momento actual se pueden separar dos tipos de lesfones vasculares

periféricas en los diabéticos 1201: 11 arteriosclerosis cornun [en estos casos más precoz, frecuente e intensa) y 2) microangiopatía diabética o enfermedad vascular diseminada de Goldemberg. En el primer caso Tas lesiones se localizan en los troncos arteriales de grande y mediano calibre, caracterizándose por el

depiisito parietal de lipidoc con formación de placas ateromatosas. En el se- gundo caso se encuentra afectada de modo exclusivo la red circulatoria terminal, con lesiones endotelíales y depósito de mucepolisacáridos en la íntima arteriolar

124, 41). Es, por otra parte, un hecho conocido que 12 intrciduccion de insulina en el

tratamiento de Fa diabetes rnellitus ha modfficado las estadísticas de mortalidad

por complicaciones de la enfermedad. ya qcis las vasculopatías han pasado al pri- mer puesto como causa mas impor t~n le de muerte, desplazando a la acidosis [23). En consecuencia, es importante considersr las f?ctores diversos que favorecen en mayor o menor grado la aparicián de las complicaciones vasculares en los diab6-

ticos [37, 38, 39 y 46) . Puchulu (1961 1, considerando las vacculopatias diabéticas en forma global y sin discriminar localización, encuentra que la aparicion de las mismas está en relación directa con el tiempo de evolución de la enfermedad,

adquiriendo valores significativos después de los diez años de evolución. Albrink 125). en 1963. separa en su estadística la arteriosclerosis común de la microan- qiopatia, encontrandc la microangiopatha diabética en el 14 O 6 de los casos, de los cuales el 6 "& presentaba simultanearnente arteriosclerosis. Nosotros (211, en

1965, en un estudio estadístico realizado en 90 diabéticos con vasculopatias peri-

('3 Trabajo de adscripción docente a l o Facultad de Medicina de Buenos Aires [Ar- gentina].

fericas [arteriosclerosis y/o micaoangiopatía diabética], encontramos que la edad juega un papel importante en la incidencia de ambas vasculopatías (se exteriori-

zan clínicamente a partir oor lo cornUn de los 40 anos], siendo la edad de rnaxinia incidencia para la arteriosclerosis la comprendida entre los 40 y 50 años y para la microangiopatia diabetica la comprendida entre los 60 y 70 años. Por otra parte,

el tiempo de evolución de la enfermedad estuvo en relación directa con la apari- ción de la arteriosclerosis (rnhxime incidencia de 10 a 15 años) y la microangio-

patía diabktica (20 a 25 anos). El tipo de tratamiento recibido (35, 361, insulina o hipoglucemiantes orales, no influyb en la incidencia de ambas vasculopatías.

Asimismo, en nuestra casuistica encontramos sirtiultaneidad de ambos procesos en e! 32 " O de los casos.

A continuación pasaremos revista a los principales aspectos fisiopatoliigicos,

clinico-bioquírnicos e hictopatol0gicoc de 1st rnicroangiopatia diabética de kac ex- tremidades.

MlCROANGlOPATlA DlABETlCA DE MIEMBROS INFERIORES: FISIOPATOLOGIA

Con objeto de estudias la f isiop~tologia de la rnicroangiopatia diabética de

miembros inferiores se han propuesto numerosas pruebas. Schelling y Ross (20,

47) aconsejan la termometria cuzánea. 12 infiltracién novocainíca del nervio tibia1 posterior (vasodilataciónl y la inrnersi~n del pie en agua fría [vasoconstriccibn).

Ben~osrne [1966) en la microangiopatia diabética localizada en el músculo es- quelético dc las extrernfdades encuentra respuesta subnormal a la adrenalina, con manteniminto de la hiperernia reactiva: Iiecho que no sucede en Ta arteriosclero- sis perifkrica 4691.

Nosotrlis (331 propusimos en 1961 las pruebas de depuración histica con trazadores radioactivos realizadas en piel con el propbsito de objetivar el com- promiso diabktico de la red circulaioria terminal cutánea (29, 30). Empleamos el

uclearancen subdérmico de radiosodio en pacientes con rnicroangiopatia diabkti- ca de miembros inferiores. Las resultados obtenidos. que se expresaron en tiem- po medio de depuración. evidenciaron una remocibn muy defectuosa del radiosodio fnyectado en dermis con valores promedios superiores a los 60' (normal: 37'1.

Aconsejamos la prueba como metodo iricruento y sencillo de diagnóstico complementaria de la arteriopatía diabetica de las extremidades.

CLINICA Y BlOOUlMlCA

Las principales manifestaciones clínicas de la rnic~oangioptía diabetica de las extremidades las constituyen los trastornos trofícos cutáneos. La presencia de tos siguientes signos en un diabético de larga evolucion y pulsos pedias conservados es de valor en la orientacibn diagnostica: palidez y frialdad cutanea

de miembros inferíores, alopecias regionales. anhicirosis. onicodistrofas y ulce- raciones poco dolorosas de evolucí0n tórpida. Salvo coexistencia de arterioscbe- rosis, no presentan claudicación intermitente. Pueden aparecer lesiones tróficas

de ot.rss tejidos: muslo, hueso, etc.

En todos los casos es necesario descartar e l zompromiso de la circulacibn troncular por arteriasclerosis concomitante [palpación de los puEcos perifericos y arteriografial.

Con relativa frecuencia caexisten con la microangiopatía diabética lesiones tronculares arteriosclerbticas (32 "o en la casuistica estudiada por nosotrosl. Es

frecuente, por otra parte, la existencia de fenbrnenos neuríticos: parestesias, hi- poestesias. arreflexia pateFar y aquilea, etc.

En la actualidad existe una concordancia casi general en señalar la relación entre microangiopatía dizbética y !os trastornes del metabolismo de los mucopo- lisacaridos. McManus (21 fue uno de los primeros en demostrar la presencia de un polisacarido en la glomerulopalía diabetica: fenbrneno que Friedewald (20) confirma más tarde en la retina. Nichols sugiere la existencia de un factor pre-

disponente en la pared arteriollocapilar, que facilitarla e l depósito de las mucopro- teinas sericas. En este sentido actuarían las lesiones venulares y los microaneu- rismas capilares.

Nosotros realizarnos (50 a 521 el fraccionamiento de las rnucoproteinas sé- ricas en una serie de 30 pacientes con microangiopatia diabética de miembros inferiores, con resultados que evidenciaron un aumento cualicuantitativo de la frac- ci6n alfa-2 123 ",, * 31, dando un ~pat tern . csracteristico a1 mucoproteinograma *

sérico. En base a estos estudios sugerirnos la posibilidad de una relación de causa

a efecto entre las alteraciones liumorales y el desarrollo de l a rnicroangiopatia diabética, constituyendo las lesiones rnicrovasculares la expresión histica final de las modificaciones bioquimicas de las rnucoproteinas sericas.

Eo'ldemberg, en su trabajo original (191 realizado en 1959 sobre 352 piernas de amputados. describe las Tesiones arteriolares diabeticas en el 92 de los casos estudiados. En esta oportunidad efectuó las tinciones con coloración de McManus [PAS], Rinehart (hierro coloidal1 y Werhoeff [fibras elásticas]. Especi- fic6 coma elementos caracteristicos de la microangiopatía diabética de las extre- midades: a l proliferación y tumefacción del endotelio, lesión precoz: y b) depósito en forma de trama fibrilar de una substancia PAS positiva y hierro coloidal nega- t iva de la int ima arteriolar. Esta lesién diferiría de las similares halladas en e!

glomérulo: el depósito de Tos rnucopalisacárldos se hace en forma de reticulo fino, mientras que en el glomerulo l a hace en masas prominentes. Este mismo aiitor señala las siguientes diferencias histopatológicas e histoquímicas entre la arteriolosclerosis y la rnicroangiopatia diabética de las extremidades;

MlCRQANGlOPATlA ARTERIOSCLEROSIS

Proliferaci6n endotelial. Ruptura y proliferación de la l imitante Depósito de substancia PAS positiva y elástica interna. hierro colaidal negativa. Depósito de substancia hialina, en ge-

neral hierro coloidal negativa.

ANGIOLOG f h

vos. xrx, K . ~ ' h

CUADRO 1

BIOPSIA CUTANEA EN 30 CASOS

TIPO DE LESION N!' CASOS

Depóslto substancia PAS positiva . . . Lesiones endoteliales . . . Depbsito substancia azul al Siam positiva Ruptura fibras elásticas . . . . . Infiitrados linfocitarios dérmicos Metacrornasia dermis superficial . Deshilachamiento fibras colagenas Atrofia epidérmica . . . .

Con menor frecuencia encontramos el depásito en la íntima arteriolar de una substancias con afinidad tintorea por el azul al Siam y que podría corresponder a la presencia de mucopolisacáridos ácidos /23.3 Asimismo, en el 20 % de los casos, infiltrados linfocitarios dérmicos de locali7aclón perivaccular; y en el 16.6 O & , deshiSachamiento de las fibras colagenas dermicas.

Es indudable que de todas las lesiones dérmicas y microvasculares descritas surge la importancia, por la frecuencia e intensidad presentadas, de las alteracio- nes endoteliales y el depbslto de la substancizi PAS positiva en la íntima arterio- lar aproximadamente en los dos tercios de los casas estudiados.

Cabria considerar que dichas lesiones pocirían construir el principal factor de compromiso de la red circulatoria terminal de los diabéticos con microangiopatía de las extremidades, fenómeno factible de objetivar con las pruebas de depura- ción histica con trazadores radioactivos. Es decir, la alteración de la membrana de filtración capilar por las Lesiones ya descritas llevaría a una perturbacibn del flujo capilar nutritivo y por ende a La aparición de las lesiones tr6fico cutáneas de las extremidades.

Por otra parte, l a coincidencia en el deposito de rnucoproteina [substancia PAS positiva) en la intima arteriolar, con el nunienta de 12 f r a c c i ~ n alfa-2 de las mucoproteínas séricas, sugeriría la posibilidad de una relación de causa a efecto entre las alteraciones humorales de las mucoproteínas séricas y el desarrollo de la microangiopatía diabética.

Conviene abrir un interrogante en la referente a la especificidad de estas le- siones para la diabetes rnellitus

Las opiniones de los diversos autores que se han ocupado del tema son, en la actualidad. divergentes: Aagenaes [53), Handelsman [55) y Garraehon (601 afirman su inespecificidad. El primero eiicuentra lesiones semejantes en sujetas sanos, aunque con menor intensidad y frecuencia. Nosotros en 6 casos normales desde el punto de vista metabdicc y circulatorio no pudimos demostrar la pre-

sencia de lesiones arteriolares como las antes descritas, en tanto que Garrachon

describe las lesiones del mismo tipo en enfermos infecciosos (tifodicos y reurná- ticas), tromboangeidicos y con Rbrosis pulnionar.

Por nuestra parte creemos que si bien en el momento actual no es posíbte afirmar o negar la especificidad lesiona1 de la microangiopatía diabética de las

extremidades, e l factor patogenico cornijn con otros procesos capaces de dar le- siones mictovasculares semejantes debe buscarse en el disrnetabolisrno mucopro- teica. Apoyaría esta observación el hecho de que ciertas enfermedades que se acompañan de modificaciones de las mucoproteínas sericas [procesos reumáticos, infecciasoc. etc.) pueden presentar lesiones de microangiopatía.

En consecuencia, la microangiopatía diabeticn de miembros inferiores podría

constitukr la expresibn hística final de las perturbaciones de las mucoproteínas se- ricas.

CONCLUSION Y SINTESIS

Se presentan las principales características fisiopatológicas, clinico-biologicas e histopatológicas de la microangiopatia diabe'rica de los miembros inferiores.

Se señalan las etapas diagnosticas: examen cl inico, procedimiento oomple- mentarios y biopsia cutánea, destacando conw medio diagnóstico incruento Fas pruebas de depuración histica con trazadores radioactivos realizadas en la piel.

Las alteraciones bioquimicas más importantes corresponden a las modificacio- nes cualicuantitativas de las mucoproteínas sericas miiy probablemente previas al desarrollo de la microangiopatia.

En la biopsia cutánea las lesiones dérmicac y/o microvasculares más frecuen- ternerite observadas fueron: depbsito de substancias PAS positiva en la íntima ar- teriolat (67.7 " 0 3 ; lesiones endoteliales i63.3 % ) : ruptura de fibras elásticas (60.0 ",ó] ; metacromasia de la dermis suparficlal (46.6 ; y deposito de subs- tzncia azul al Siam pasitiva (23.3 % l .

Se plantea la posibilidad de una relación de causa a efecto entre las altera- ciones humorales de las rnucoproteínas séricas y el desarrollo de la microangio- patia diabética, que constituiria la expresiiin histica final de las perturbacliones del metabolismo mucoproteico.

Two typec of peripheral vascular lesions in diabetic patients are differentia- ted: 1) Commcn arteriosclerosis. 2) Diabetic microangiopathy. The first appears in large and medium s i te arterics. i h e second in the terminal círculation.

The statistics o f mortality due t o complicztions o f diabetes have been wide- ly modified since the use of insulin. In eui. days, the death of diabetic patients due te a vascular complication is far more common than acidotic coma. Fhe author studies a series of 90 patients with vascular complications. Among them. maxirnal

age incidence for arteriosclerosis was between 40 and 50 years of age. Maxirnal age incidence for microangiopathy. was between 60 and 70 years of age. Cllni- cally trophic disturbances o€ the skin are typical of diabatic microangiopathy, while peripheral pulses remain positive. NeuritZc signs and simptoms also appear with dysesthesias and numbness. Arnong other diagnostic technics, the author recom- rnendc the study ef clearence wirh radioactive lracrrs in the skin. There seems t o be in diabetic mfcroangiopathy a definite relatlcin w i th mucopolysaccharide me-

tabolic disturbances. Skin blopsy chowc endothelial proliferation I R the small vcsselc. A starage of PAS positive substance is found in the intima\ layer. It is

still difficult to know whether dfabetic microangiopathy may be definite iy drie to seric rnucopolycaccharide disturbances.

t r 4 i "Arch. Int Med..', 44:57b: 1919. 2. - Mi MA\I \. J F. A . : TIIP dei~elopiia~rir u! iiirfrrflpi1Ji;ri gluni,~r~rlosrl~rusi~. "Proc. Am. Dinh.

Asc " '3 : 303 : 1949. 3. - R E R C T H A ~ ~ ) . A. y RUCHT, 11. : Elec~rui~ I ~ I ¡ C ~ O S C I > ~ I T I I I I . P S I I ~ O I ~ U I I S un rhe gloineriilrir Iriioiir iii

rlirrbeti'r riir1Irrii.i. "Ldh. Invcsi.", 6:?93 ,1917. 4. - GOETZ, F. C'. , 1 IA1t rMAtih', J. F. : LAZAROW. A. : EtPcsro11 IIIICrUJC(ipI o! !/le hiilriair ~ ! I I I I I P ~ ~ I -

I i i ~ in eurly ilic~bt,rei. "J, Clln. Invest.", .iri:471 : 19hl. 3. - RLDODWORTH. J . M . D. : Urnhelzr i~rrrruc~i~qi~~porh. "D~nihctci'. 12 : 99 ; 1963. 6 . - I n v i ~ e , E. : RINFIIAKI. J . F . . MORTIMORE. G . E. : ~ ~ O F I ' T K . R. : Tlie 141tra C A I T I I C I I I ~ P U/ I ~ P

ri,iiul gliorirerirlri rii iiiriurnriiliari ~lonierrilosrl~~ri~is. ''Anl. J . I'ath.", 32 : 647 : 14-h. 7. - Kass. L. G. : H iul i i i~ iiirtitVnírl ii.iiIt srair;rrrg rrut+ting riJcichtiriti o) Jibriitoril in rcwal irriciir~ in

rtiaberer rir~llrrris. "Arcli. I'nih ". 54 : 5 3 : 1952. 8. - D n r s o ~ . A . : 13onk,i\. IE L. : B R E V ~ ~ ~ N . S . C. : Rriiol ~ ~ I o i ~ ~ ~ r ~ t l i ~ r c~nd imuscrrlor Irrioiis iii

predrnhere> unr/ i l~r i t~~ res P I I~ - / / I I I IT : i r ht~tdv ~virti rencrl biop\,v. "Am. 11>i. Med.'., 54 :672 . 1 % 1 . 9. - DHY, T. J . y t I i \ ~ \ . t-. A , . TEIC rule diubrtr~ 111 rbr iIi,im~lr~piiit~rrr r ) j rlrgi,nernriih~ i.o~cirlirr

~Erwar~ ii-rrli specirrl riltJrrvlicr I I J I I I P iiirrdriice oj retiiiiiii ~ r i ( l prrrplieral ii~rrrrtis. ''Ann, !ni.

Mcd.", 1 4 : 1893 ,1441 . 10. - A~HTQS. N.: Sriirlirs 111 ihr rrrritrrl crrpillniir~ in rrlafiuii r i i rl.e:'~~!ir nrrd n t l i~r reSinoparlii!f.

"Rrit. J . Ophtalrn ". 47 :S21 : I'lhf. 11. - *i ISIASHITA. T. y BECKER. H . : l l l ~ ~ U S L ' I I ~ P I I I i i ir i i ihra~~~ in rhr tiiiii~oit iliah~~ic- P?C. *'Dfilbctesl',

I I ) . Ih?. 1961. 12. - 1.i ~ r . R. : Use u f Iiipopli~~.rrrir~r~ii iii j r i i rnrle diabefes nietiiiirs 1%-irli i (lrr~trlor rc~niplrcatrc~rrs.

"Di,ibctcr". E 1 :461 ; 19h2. 13. - Rir siw, H.: B E R K M A ~ , J. : LPITFK. H. : Strnp~sium on influence of Iiipophy~cciomy and

,idrcrinlcciorny on diahetic reiinopniliy "Dinhctcs", I I :4h1 ; 1$61. 14 - 3 3 t i ~ i TTIN. R. : BLUMENTHAL. H. T . . S O L ~ L ~ . S U . : Hisroaetreir, o f nailiolr~cic'cil nrcicrrsrs in

. .- Y , , 1957. '

1 S . - ANGI'IIYAL~., L. : DOTEVALL. G . : TILLAY~ER. H. : AmelioraIion of diabefrs ?itrlliritn intlriwin~ gristrir r~r~c.ticin. "Acta Med. Scand.", 1b9: 74.7 : l9hl.

Ih. - ANGI-HVAI.~.. L. : DOTEVALS, G. : LEH>IAK%, K. : 1 I I P fin.ffrir rniicn.Tu iil (iiaherr,~ nte!/iri¿~. A j ~ ~ i ~ r ! ~ ~ ~ i i i t I ítn11 t ~ ; r~opus~~u~ug ic~ l S I I I L ~ ~ . 1 IW: 3J9 : 1901 .

1 7. - Ho~stu M(i i 11-it, 1;. : GRO'IIIAFCE, P. : ROSTFAAR[). J . : L i ~ l ~ l ir~icrusropir sr~tdy 01 fio~froinlrs- riirril urul rhiii rnjiillnrirr r ~ r riinb~rrs ~ I I P I I E I I I J . '' 1li:lh~~cs''~ 11 : 419 : T963.

1% - JOKGESSFS. M. H. : JIIP irrlier ear i i ~ i l i ( th~tr~ i~irlli~id~~. "Arch. Ololaring.", 74 : 373 : 1961. l$.-GOLDPIIRFRC. 5.: NUII ~ I ~ P ~ U ~ U I O I I S ~ P T ~ ~ / I P M / ~ ~ c ~ . ~ r ~ ~ O c i t dirivr~rs 01 ~ I I P JCIH*PT ~.rITt'ir~ir)' ir!

dirrhrrs rrirElirri~. * 'Uinhctc~", 8 : 261 ; 1959. 20. - C ' A L D E ~ . E. 1:. : Mrtrrirtiigiopciíirr dialiPrica de iiii~iri hrrir itrlrri~rer. "Prensa Mcd. Ar~eni.",

5 2 : 6 7 : 1965. 2 l. - C'ALDFS. 1.1. F. : I'ri,\i~~rl~i;~irlia,s ~ieriféricas y diub~rrs n~rlliirir. "Rcv. Clin. Española", 99: IOh :

1965. 22. - VALDES. E. F. : T i ~ r ~ ~ i t ~ r i ~ i r r ~ nrr~tal de la tiiicrouirgiupnrin ~lil~.~Pticn I I P 103 ex~ren~idudc~. "An-

giología", 18 : 144 ; 1 9Iih. 23. - I'ticrrLLu. F. : I lunr:ittrh~, E. : MALA~UD. S . II'. : Arferiri.rc1rrriri.r y ilic~h~lcs m~~llilris. "Acias 1

Congr. Rioplntin e dc Mcd. Tnt.". 196i. Pág. 121. 24. - VALDES. E. F . : Ghirri~.iriii iirisolri~ica cle Ja iiiirroniigiopari(i r1icibt:tirci rtr, Eiis rxirrnriela:lr_r.

"Aiigiologin'" 18 : 240 : 1 qhh. :J. - A L A I ~ I N K , M. J. : LAVII 11 I, P. : MAVY. E. B.: Varrrilar rlrsfo~ci~ nrirl Frritnr lipids in dia5ph-r

iiic.llirira. "Am. l n l . Mcd ", 1 1 : ? 3 5 : 1963. 26. - PRA 1 -1 . T. C. : Goii~rriii~ nriil iirJrhrtioii iir tJre dilrberes. " M c d . Clin.", 49 : 987 : 1955. 17. - 1.orh~. S . : D i n b c ~ ~ , ciiirf 11ir rii.rimriiir syrtrni. "Med. Clin"., 49 : 10R 1 : 1 Vhi .

:H. - 1 lcii I F. G : L lirr elrhrrcirirn rrirf*rorkr~pi~rlir hefiinde bri rlinbrrr.ti lrrt i t~r~iu(mfl~ia. "Langrn- hcckk Arch. Klin. Chir.", 295 :Y>: lY63.

29. - V.ii i i f F. E. F. : PFCORIVI. V. : GARI ln I)EI Rfo, H. ; Gonr. 11. : Renp~rriinn grfassukrii.ar rlrrini,ii irrrrr~lr rlrarniicr-lirsrrrnr~~~~i~~~~rt irori rniliocikrii,eii nafririni. "'Mpd. Wclt.'" 50:2708 : 1964.