Mexico Sev Orane Speakerslide Para Anestesiologos

Revisión Comprensiva sobre SEVORANE Estabilizado (Wet) Historia, Antecedentes y Actualidades

PRESENTADORPRESENTADOR

SEVORANE® (sevoflurano) 2

Desarrollo Histórico de Sevorane en México ya Nivel Mundial

19911990 2006

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

1990Lanzamiento en

Japón por Maruishi

U.S.EuropaAméricaLatina

Canada

1997Se Introduce

Fórmula “Wet”

2005Se introducen

SistemasAnti-violación

1992Abbott Adquiere la Licencia

y Comienza el DesarrolloClínico Global

Lanzamiento Global del

1995

Se introduceFrasco PEN

1999

Sevorane, Abbott Laboratories

Registro de Sevoraneen México

Se Comercializa Wet Sevo/PEN en México

Se declara Wet Sevo/PEN en México

Se incluye Holograma y otras medidas de

seguridad

Se otorga Patente de Wet Sevo en México

Producto Propiedad de Abbott

19911990 2006

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

1990Lanzamiento en

Japón por Maruishi

U.S.EuropaAméricaLatina

Canada

1997Se Introduce

Fórmula “Wet”

2005Se introducen

SistemasAnti-violación

1992Abbott Adquiere la Licencia

y Comienza el DesarrolloClínico Global

Lanzamiento Global del

1995

Se introduceFrasco PEN

1999

Sevorane, Abbott Laboratories



Se Comercializa Wet Sevo/PEN en México

Se declara Wet Sevo/PEN en México

Se incluye Holograma y otras medidas de

seguridad

Se otorga Patente de Wet Sevo en México

Producto Propiedad de Abbott


SEVOrane® (Sevoflurano)

Indicación

• Sevoflurano está indicado para la inducción y mantenimiento de la anestesia general en el paciente adulto y pediátrico hospitalizado y para la cirugía de corta estancia.

Experiencia en su Uso

• Más de 190 millones de procedimientos quirúrgicos con Sevorane han permitido establecer un estándar de calidad y seguridad


¿Qué son los Ácidos de Lewis?

Es una molécula con un electrón orbital vacío y que busca adquirir que busca adquirir electroneselectrones– Inestable en el ambiente (óxido de aluminio, óxido de hierro, óxido de zincóxido de aluminio, óxido de hierro, óxido de zinc)

– Diferente de los ácidos clásicos Bronsted los cuales son donadores de protones (HCl, H2SO4)

Los ácidos de Lewis son considerados como influenciadores de otros productos de degradación que hacen más inestable el medio en el que se encuentran

AH

O

H

H

O

H ÁCIDO DE LEWISF 3C

C F3

H

O

C H2 F

S E V O F L U R A N O


• Se sabe que Sevoflurano se degrada en presencia de

cantidades pequeñas de ácidos de Lewis, lo que resulta en la

formación de Fluoruro de hidrógenoFluoruro de hidrógeno (FH o HF)

• Esta reacción ha sido investigada e históricamente estuvo

asociada con cantidades en trazas de óxido presente dentro de las

válvulas unidas a los contenedores de materia prima para envío.

• La degradación de los Ácidos de Lewis de Sevoflurano son

neutralizados por los Inhibidores de los Ácidos de Lewis

• El agua actúa como Inhibidor EFICAZ de los Ácidos de Lewis

• “Sevorane-húmedo“ contiene entre 300 y 2000 ppm de agua

Degradación de los Ácidos de Lewis de Sevoflurano


• Se ha demostrado que la reacción de los ácidos de Lewis con sevoflurano se puede eliminar en presencia de agua a una concentración de al menos 300 ppm.

• Los ácidos de Lewis preferentemente se unen al agua sobre el sevoflurano, por lo que se elimina el potencial de reacción.

• Como una protección adicional para la degradación por ácidos de Lewis, el proceso de la materia prima fue modificado para incluir la adición de agua como el último paso en el proceso de fabricación.

• La especificación del agua para el fármaco en materia prima está establecido en 0.03 % como requerimiento mínimo.

Investigación y Desarrollo


Se sabe que bajo ciertas circunstancias, sevoflurano puede ser degradado en presencia de ácidos de Lewis.

Una vez que se ha iniciado la reacción, ésta se mantiene cuando sevoflurano se embotella en contenedores de vidrio. El vidrio es una fuente rica en sitios de ácido de Lewis, particularmente en la forma de óxido de aluminio.

Sin embargo, se ha establecido que la presencia de agua actuará como un supresor de la reacción.

De acuerdo a esto, la especificación del fármaco incluye como requerimiento un contenido mínimo de agua lo que protegerá de que se inicie la degradación de los ácidos de Lewis independientemente de los materiales de envasado.

Reactividad de Sevoflurano en frascos de vidrio


Ciclo de Degradación Ambiental de los Ácidos de Lewis

Sevoflurano HFIP , S1, P1, P2, CH2O, HF

Al2O3, otros ácidos de Lewis y SiF4

Ácido de Lewis

Poca Agua

Ataque al Vidrio

1. Vidrio, SiO2, también contiene Al2O3, y otros ácidos de Lewis2. Otras variables: tiempo, temperatura, disponibilidad de ácidos de Lewis

Vidrio + HF

Poca Agua

Iniciación

HFIP: hexafluoroisopropanol.

P2: di-metilenglicol bis-hexafluoroisopropil éter.

P1: metilenglicol bis-hexafluoroisopropil éter.

S1: metilenglicol fluorometil hexafluoroisopropil éter.


El Agua, las Impurezas en Sevoflurano y Protección por el Vidrio

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

20 100 260

Agua (ppm)

Total de Impurezas

(ppm)

20 MG ALUMINA POR 20 ML SEVOFLURANO

10 MG ALUMINA POR 20 ML SEVOFLURANO

Sevoflurano en contacto con 10 y 20 mg de alumina por 22 horas a 60°C

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

To

tal d

e Im

pu

reza

s (

pp

m)

1 2 3 4 5

Frasco de Prueba

Protección del Agua por el Vidrio

Dry Sevo Wet Sevo


Dióxido deSilicón

Óxido deCalcio

Óxido deSodio

Óxido deAluminio

Otros Ácidosde Lewis

Ácidos de Lewis Ambientales

Sevoflurano degradado + HF

HF

El ataque al vidrio exponesitios de ácidos de Lewis

sobre la superficie delvidrio

HFPEN limita la

disponibilidad de AL

Vidrio PEN

Cantidad efectiva de agua para bloquear la degradación ambiental de AL

Fuente de los ácidos de Lewis en la estructura de vidrio

Dos Niveles de Protección


Resumen de la Química de Sevoflurano

La activación de los ácidos de Lewis pueden iniciar una vía metabólica de degradación progresiva para sevoflurano.

Los frascos de vidrio pueden potenciar esta degradación progresiva vía el “ataque al vidrio” por el FH anhídro.

El agua inhibe esta degradación al bloquear los sitios del ácido de Lewis.

Una cantidad suficiente de agua en la formulación es clave en la prevención de esta reacción en cascada.

AH

O

H

H

O

H ÁCIDO DE LEWISF 3C

C F3

H

O

C H2 F

S E V O F L U R A N O


Situación actual de SEVORANE después del Proceso de Estabilización

Vaps

Impurezas

Uso en Adultos y

niños

Toxicidad clínica y

subclínica

Inducción EnzimáticaCompuesto

A

F-

Sevorane

Cardio y Neuroprotección

Innovación tecnológica

• Aspectos de Seguridad bien definidos y bajo control

• No Toxicidad clínica ni subclínica

• Sin evidencias de alteraciones hepáticas o renales

• Inducción enzimática controlada

• No toxicidad de Flúor

• Nuevas aplicaciones

• Amplio uso en niños y adultos

• Innovación tecnológica

• Frasco PEN


Proceso de Control de Manufactura

Como innovador de sevoflurano, el principal objetivo científico de Abbott es identificar aquellos estándares de manufactura para la producción de sevoflurano.

• El proceso de manufactura de Sevoflurano y los procesos de control están especificados con precisión.

• Las desviaciones de los procesos de manufactura especificados pueden resultar en un producto inaceptable.

SEVOrane® (sevoflurano)

• Síntesis directa del compuesto fluorinado (sevoflurano) sin intermediarios sintéticos

• La purificación utiliza múltiples métodos, cada uno optimizado para un elemento específico de purificación


Análisis de Sevoflurano y sus Comparadores*

Agua (ppm) Pureza GCImpureza

Total (ppm)Cmpd A (ppm)

Abbott SEVOrane®

(Especif icaciones del prod. farmacológico) 300 - 1000 99.9875% - 100.0% < 125 < 25(300 - 2000 @ expiración)

Rango de los resultados de la pruebaMarca X (probada)* 610 - 1200 99.89% - 99.984% 160 - 1070 17 - 62Marca Y (probada)* 460 99.327% 6734 609

* Resultados obtenidos de un Laboratorio independiente* Resultados del análisis no intencionado y que implican un beneficio clínico


Propiedades Físico-Químicas del Fluoruro de Hidrógeno

El fluoruro de hidrógeno (HF o FH) es un líquido o humo de gas incoloro con un fuerte olor irritante.

•Punto de Ebullición (a 760 mmHg) – 19.51 °C

•Condiciones que contribuyen a la inestabilidad – Exposición a la humedad o vapor puede producir un gas de hidrógeno altamente explosivo. Las reacciones también pueden ocurrir en presencia de calor y luz.

•Incompatibilidades: El contacto entre HF y los metales, concreto, vidrio, bases fuertes, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cerámicas puede resultar en reacciones

•Productos de descomposición peligrosos – Gases tóxicos y vapores como el fluoruro pueden ser liberados en un fuego que involucre HF


Límites de Exposición – Fluoruro de Hidrógeno

Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (US)

Límite Permisible de Exposición (PEL) 3 ppm

Instituto Nacional para la Salud y Seguridad Ocupacional (NIOSH)

Límite Recomendado de exposición 3 ppm

Límite de exposición a corto plazo 6 ppm

Concentración inmediatamente peligrosa a la vida o salud 30 ppm

(límite basado en el riesgo de la piel, ojos e irritación de vías aéreas, y sobre los efectos en el tejido óseo)

Conferencia Americana de Higienistas Industriales del Gobierno

Valor límite superior 3 ppm

(límite basado en el riesgo de irritación)


Efectos en Humanos – Fluoruro de Hidrógeno

La Exposición significativa (~1 hora por vía dérmica o por inhalación) – puede causar

– Edema pulmonar (hemorrágico or no hemorrágico)

– Traqueobronquitis ulcerativa

– Hipocalcemia

– Hipomagnesemia

– Arritmias cardíacas

– Insuficiencia renal aguda

– Fluorosis

– Lesiones y quemaduras severas de los ojos

– Muerte súbita

Concentración letal mínima en humanos (5 minutos de exposición) – 50-250 ppm (calc)

Exposiciones por debajo de 1 ppm (por ~1hr) han causado disminuciones en las pruebas de función pulmonar en los humanos


Resumen sobre la Estabilización

• El ácido fluorhídrico es un contaminante cáustico, pungente e incoloro que se puede formar después de la degradación de los ácidos de Lewis del sevoflurano seco.

• La exposición aguda y subaguda al gas o al aerosol con HF puede resultar en toxicidad respiratoria severa que puede poner en peligro la vida, caracterizada por edema pulmonar, hemorragia, traqueobronquitis ulcerativa, insuficiencia renal aguda y arritmias cardíacas.

• Dosis extremadamente bajas de HF en los humanos han sido asociados con

– Disminuciones en la función pulmonar (< 1 ppm)

– Muerte (50 ppm)

• Los organismos de Seguridad Ocupacional recomiendan la limitación a la exposición de menos de 3 ppm (OSHA, NIOSH, ACGIH)


El Propilenglicol (PG)

Al parecer existe uno o varios Sevofluranos estabilizados a base de PROPILENGLICOL (PG)

Las siguientes consideraciones deben tomarse en cuenta:

Consideramos que el impacto de seguridad del PG, tanto clínicamente como en función de vaporizador debe evaluarse adecuadamente antes de la aprobación de un producto de sevoflurano que contenga PG.

No tenemos conocimiento de estudios bien controlados con sevoflurano que contenga PG.

Propilenglicol es un excipiente usado comúnmente para formas de dosificación tópicas y orales, no estamos conscientes de aprobaciones anteriores para el uso en anestésicos para inhalación o vaporizadores.


PG como Estabilizador

La literatura médica tiene poca información sobre la seguridad del uso de PG en productos para inhalación y el posible impacto clínico de la exposición perioperatoria potencialmente prolongada de pacientes al PG.

Los infantes y niños pequeños (menos de 4 años de edad) son muy sensibles al PG en algunos productos (por ejemplo, AGENERASE [amprenavir]), esa información ha sido incluida en el inserto del producto, advirtiendo a los médicos sobre los conceptos de seguridad relacionados con el PG.

Adicionalmente no creemos que los efectos a largo plazo del PG en función de vaporizador hayan sido adecuadamente evaluados.



G. Wielander y colaboradores, publicó que 27 pacientes no asmáticos estuvieron expuestos por más de un minuto a una concentración mediana geométrica de 309 mg/m3 (rango de 176 – 851 mg/m3) de PG en un ambiente controlado (simulador de vuelo, bajo condiciones de entrenamiento reales).3

El examen médico incluyó un estimado del tiempo de descomposición de la estabilidad de la película lacrimal, falta de obstrucción nasal por rinometría acústica, espirometría dinámica y un cuestionario sobre los síntomas proporcionado por el médico.

El estudio concluyó en que la exposición a corto plazo al vapor del la exposición a corto plazo al vapor del PG de generadores artificiales de humo puede causar irritación PG de generadores artificiales de humo puede causar irritación ocular aguda en sujetos no asmáticosocular aguda en sujetos no asmáticos.

Puede presentarse tos y ligera obstrucción de las vías respiratorias.3



La seguridad del PG en preparaciones parenterales también ha sido una preocupación por mucho tiempo, debido a la posible asociación con hiperlactemia, acidosis metabólica y disfunción tubular renalhiperlactemia, acidosis metabólica y disfunción tubular renal. Varios reportes de casos han revelado la poca información sobre el potencial de toxicidad con infusiones parenterales.

En un estudio titulado “Toxicidad por PG causada por infusión Toxicidad por PG causada por infusión prolongada de etomidatoprolongada de etomidato”, Van de Wiele y colaboradores, reportó un caso de toxicidad por PG debido a la administración intravenosa del etomidato para protección cerebral.1

La conclusión que se logró de esta experiencia fue que el potencial de el potencial de toxicidad del PG debiera considerarse durante la infusión a largo toxicidad del PG debiera considerarse durante la infusión a largo plazo de etomidato liberado en un solvente de PG.plazo de etomidato liberado en un solvente de PG.11



C. L. Woycik y P. C. Walker publicaron un reporte de un paciente en un hospital de cuidado intensivo para niños que experimentó una reacción adversa al PG secundaria a una inyección intravenosa de dosis alta de pentobarbital administrado como infusión.2

El paciente estaba siendo tratado con pentobarbital (en PG solvente) y manitol para incrementar la presión intracraneal y posteriormente desarrolló daño renal agudo secundario a la posteriormente desarrolló daño renal agudo secundario a la terapia de manitolterapia de manitol.

La concentración de PG fue de 16mg/d, pero no se obtuvieron concentraciones de ácido láctico.

El paciente eventualmente necesitó someterse a diálisis.



Yaucher E.N. y colaboradores publicaron un comentario usando información de pacientes quienes desarrollaron desarrollaron concentraciones de creatinina sérica elevadas mientras concentraciones de creatinina sérica elevadas mientras estaban recibiendo infusión continua de lorazepam y un estaban recibiendo infusión continua de lorazepam y un medio de PG.medio de PG.44

El objetivo del estudio fue establecer una correlación entre la magnitud de la elevación de la concentración de creatinina sérica y el nivel de PG, dosis acumulada de lorazepam, duración de la administración de lorazepam.

Un objetivo adicional fue identificar los marcadores clínicos para toxicidad por PG.



El inserto del producto además indica que los pacientes con insuficiencia renal están en mayor riesgo de eventos adversos asociados con el PG porque los metabolitos del excipiente PG pueden alterar el balance a base de ácido.

Por consiguiente, el inserto recomienda que los pacientes con insuficiencia renal sean monitoreados por potenciales eventos adversos.5


Conclusiones sobre el Propilenglicol (PG)como estabilizador

En conclusión, en ausencia de estudios bien controlados con sevoflurano que contenga PG, no puede estimarse con exactitud la concentración inhalada de PG ni el impacto clínico de exposición perioperatoria potencialmente prolongada de pacientes al PG.

Asimismo, no se ha averiguado el potencial para efectos no se ha averiguado el potencial para efectos nocivos de la función de los vaporizadores resultante del uso nocivos de la función de los vaporizadores resultante del uso a largo plazo de sevoflurano conteniendo PGa largo plazo de sevoflurano conteniendo PG.

Abbott recomienda que se evalúe adecuadamente el impacto Abbott recomienda que se evalúe adecuadamente el impacto del PG en la seguridad clínica de sevoflurano y en la función del PG en la seguridad clínica de sevoflurano y en la función del vaporizador antes de la aprobación de cualquier producto del vaporizador antes de la aprobación de cualquier producto de sevoflurano de sevoflurano que contengaque contenga PG. PG.


Cuadro Comparativo de Sevorane Estabilizado vs No Estabilizado

Variables Sevorane No estabilizado Sevorane ESTABILIZADOContenido Sevoflurano líquido (250 ml) Sevoflurano líquido (250 ml)

Fórmula Sevoflurano líquido Sevoflurano líquido (estabilizado en agua de 300 a 2000 ppm)

Biotransformación 1.7 a 5%, aproximadamente un 3.3% del sevoflurano captado es metabolizado

1.7 a 5%, aproximadamente un 3.3% del sevoflurano captado es metabolizado

Contenedor Frasco de vidrio Frasco de Naftalato de Polietileno (PEN)

Aspectos de Seguridad

• Productos de degradación tipo ácidos de Lewis

• Sin presencia de ácidos de Lewis.

• Efecto de despulido del vidrio en el frasco que le da aspecto turbio al paso del tiempo

• Sin efecto sobre el contenedor

• Riesgo muy elevado de acumulación de metabolitos en hígado y riñón

• Riesgo muy bajo de acumulación de metabolitos en hígado y riñón• Efectos clínicos y subclínicos

indefinidos por la presencia del ión Flúor libre en plasma.

• Efectos clínicos y subclínicos indefinidos por la presencia del ión Flúor libre en plasma.

• Riesgo de efectos clínicos adversos secundarios a sobredosis de flúor de tipo respiratorio y metabólico (edema pulmonar e Insuficiencia renal)

• No hay presencia de ión flúor libre ya que se encuentra estabilizado en agua y se neutraliza su carga, por lo tanto no hay efectos clínicos evidentesExperiencia • Menos de 2 años a nivel comercial • Más de 8 años a nivel comercial

Publicaciones

• Evidencias sobre seguridad y eficacia, aproximadamente 170 (1990 a 1997) A partir de 1998, concomitante

a la reformulación y presencia de agua como estabilizador.

Evidencias sobre eficacia, aproximadamente 450

Evidencias específicas sobre seguridad, aproximadamente 20


Comentarios Finales

Es importante asegurarse siempre que el Sevoflurano que pedimos y utilizamos ESTÉ ESTABILIZADO

Abbott está preocupado sobre el riesgo que representan preparaciones no estabilizadas que contienen Flúor y sus implicaciones clínicas al respecto. Por lo que tenemos la obligación ética y profesional de presentar y abrir los foros pertinentes para hacer llegar esta información.

Nos importa mucho la calidad de nuestros productos, esto nos ha costado muchos años de trabajo y experiencia, por lo que creemos razonable comentar esta información con los Anestesiólogos Mexicanos y hacer una reflexión ética, documentada y razonable con el uso de Sevorane vs Sevoflurano NO ESTABILIZADO o Estabilizado en otros medios.

GRACIAS!!!!!!!


Servicios Adicionales

Conciente de la importancia de utilizar productos de la más alta calidad como SEVORANE, Abbott Laboratories se ha dado a la tarea de ofrecer de manera adicional sin costo, servicios como:

Instalación de Vaporizadores en comodato, sin costo para el hospital.

Mantenimineto Preventivo y correctivo por una empresa internacionalmente certificada.

El mantenimiento Preventivo consiste en la calibración anual de los vaporizadores y pruebas certificadas avaladas por la garantía del servicio.

El mantenimiento correctivo consiste en la reparación por daño, como producto de algun accidente o desgaste por uso.


Servicios Adicionales

Transportación de los vaporizadores para su mantenimiento y en caso necesario traslado del equipo por mensajeria a traves del representante de Abbott

Capacitación a través de pláticas, talleres, cursos

Asesoria Técnica

Actualización médica continua

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