Metástasis SNC papel

tratamiento sistémico Dra Ana Arance

Hospital Clínic

Barcelona

MELANOMA: METÁSTASIS CEREBRALES

Frecuentes Difíciles de tratar

Tienen mal pronóstico

Melanoma Metastásico: •20% presentan M1 SNC •50% desarrollarán M1 SNC •55-75% autopsias presentan M1 SNC

Mediana de supervivencia de 4-5 meses

Factores pronósticos: PS LDH Nº metástasis

Long , Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:393-8; Staudt M, et al. Br J Cancer 2010;102:1213–1218. Sperduto PW, et al. J Clin Oncol

2012;30:419–425 Jakob, Cancer 2012;118:4014-23.

•Análisis mutaciones

•Edad

•PS

•LDH

•Síntomas

•Comorbilidades

•Enfermedad extracraneal

•Nº M1 SNC

•Lesiones nueva aparición o recidiva

•Deseos del paciente

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DECISIÓN DEL TRATAMIENTO SISTÉMICO

M1 CEREBRALES: BIOLOGÍA MOLECULAR

RAS

BRAF

MEK

PI3K

AKT

PTEN

Cell proliferation

Survival

VEGFR

VEGF MMP2

MMP9

IL10

HEP

Brain-derived factors

Nat Rev clin Oncol 2014, 11:203-22; Cancer 2012, 118:4014-23

M1 CEREBRALES: CONTEXTO INMUNE

Cancer 2013;119:2737-46.

TRATAMIENTO SISTÉMICO

• Quimioterapia

• Inmunoterapia

• Terapia diana

N=151

No RDT o radiocirugía previa. Sí QT o Inmunoterapia

Objetivo: Respuesta intracraneal

mPFS (m) 1.2 1 -

mOS (m) 3.5 2.2 3.2

J Clin Oncol 22:2101-2107, 2004

J Clin Oncol 22:1118-1125, 2004

Fote DTIC

Brain RR (%) 5.9 0

7.2m 22.7m

N=279 (43 M1 SNC)

Objetivo: Respuesta

Inactivación de linfocitos T

CPA

CTLA-4

Linfocito T

Ipilimumab

CPA

Activación de linfocitos T

Linfocito T Linfocito T

en reposo

CPA

Activación de linfocitos T

CD28

B7

TCR

ALH

• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE.

• El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios

ensayos clínicos

IPILIMUMAB: SNC

Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e

infiltración de las células T en los tumores

Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546

Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12

• 2012;13:459–465

Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465

Cohort B

Patients with melanoma and

symptomatic brain metastases

requiring steroid control at

baseline (n=21)

Cohort A

Patients with melanoma and

asymptomatic brain

metastases (n=51)

Week 24→

maintenance:

ipilimumab

10 mg/kg Q12W

Weeks 1–12

induction:

ipilimumab

10 mg/kg

Q3W x 4

Estudio Fase II

N=72

Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mWHO)

DISEASE RESPONSE by mWHO OVERALL SURVIVAL

Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465

Unresectable

Stage III/IV

melanoma

(N=86)

ipilimumab 10 mg/kg

Q3W x 4 (Weeks 1–12)

+

fotemustine 100 mg/m2

QW x 3 (Weeks 1–3)

Q3W (Weeks 9–24)

ipilimumab 10 mg/kg Q12W

(Weeks 24–36)

+

fotemustine 100 mg/m2

Q3W (Weeks 24–36)

Estudio Fase II

N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS)

Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)

Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886

Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740

Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886

Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740

mOS brain M1: 13.4m

DISEASE RESPONSE by mWHO

RADIOTERAPIA E IPILIMUMAB

Cancer Medicine 2013; 2(6): 899–906; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014;

Melanoma Res 23:191–195, 2013

N=58 Ipi+SRS=25

SRS=33

≠ 6-m OS

N=70 Ipi+RDT=33

RDT=37

mOS: 18.3 vs 5.3m

• La presencia de una mutación en BRAF o NRAS aumenta el riesgo

de M1 SNC

• Vemurafenib y dabrafenib and demostrado eficacia en pacientes

con melanoma metastásico

• Se ha evaluado la actividad de los iBRAF en pacientes con M1

SNC

TRATAMIENTO SISTÉMICO: INH BRAF

Jakob, Cancer 2012;118:4014-23

N=172 M1 cerebrales ASINTOMÁTICOS con mutación BRAF V600E o V600K Objetivo: Tasa de respuesta intracraneal Cohorte A: no tratamiento local previo Cohorte B: tratamiento local previo

Estudio fase II piloto

N=24

M1 cerebrales SINTOMÁTICAS previamente tratadas

MO25653 N=24

TR intracraneal 16%

TR extra intracraneal 62%

TR global 42%

SLP cerebral 4.3 meses

SLP extra cerebral 4.6 meses

SG 5.3 meses

Reducción de corticoides (≥30%) o discontinuación: 66.7% de los pacientes

European Journal of Cancer (2014) 50, 611– 621

Estudio fase II

N=146 (SINTOMÁTICOS o ASINTOMÁTICOS)

Cohorte 1: No tratamiento previo

Cohorte 2: Tratamiento con RT estereotáctica, RT holocraneal, o cirugía

Objetivo: Tasa de respuestas SNC evaluado por un comité independiente

Cohorte 1 N=90

Cohorte 2 N=56

TR intracraneal (CRI) 18% 20%

TR intracraneal (investigador) 29% 21%

SLP 3.71 meses (95% IC, 3.58-3.78)

4.04 meses (95% IC, 3.68-5.55)

SG 6.47 meses (95% IC, 5.91-8.31

6.41 meses (95% IC, 5.22-14.39)

SMR 2013

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics; J Neurooncol (2013) 113:411–416; ASCO 2014, abstr 9083

On-demand Gamma Knife combined with BRAF

inhibitors for the treatment of melanoma brain

metastases.

Caroline Gaudy-Marqueste

INHIBIDORES DE BRAF y RDT

N=30

N=12

N=11

• Los ensayos clínicos no han permitido el tratamiento concomitante

• Experiencia individual en la integración de tratamientos con BRAFi y

RT

– Eventos tóxicos

– Pequeñas series retrospectivas

– Parece ser dependiente de la dosis de radioterapia empleada, zona

irradiada y tipo de tejido

Rompoti. J Clin Oncol 2013, 31 Liebner. Melanoma Research 2014, 24:172–176 Shulze, Strahlenther Onkol 2014 · 190:229–232;

Radiosensibilización e iBRAF

• Los datos de la biología de las M1 cerebrales ofrecen el potencial de desarrollar

nuevas estrategias de tratamiento

• En pacientes con M1 SNC asintomáticas, que no requieren corticoides y

enfermedad extracraneal de pequeño volumen Ipilimumab puede ser una

opción a considerar

• Los iBRAF presentan una actividad remarcable en pacientes con M1 SNC y

ofrecen una nueva opción de tratamiento a considerar en primera línea

• La estrategia óptima para combinar inmunoterapia y/o iBRAF con tratamiento

local está por definir

• En marcha estudios de combinación de iBRAF + iMEK; también con los nuevos

agentes inmunomoduladores, anti-PD1

• QT indicada para aquellos pacientes no candidatos a los nuevos tratamientos

• Se requieren más ensayos clínicos de tratamiento sistémico en este grupo de

pacientes

CONCLUSIONES

GRACIAS