METÁSTASIS ÓSEAS 2011 - SEOM: Sociedad Espa · METÁSTASIS ÓSEAS. Importancia 1. Las metástasis...

METÁSTASIS ÓSEAS METÁSTASIS ÓSEAS 20112011

P. Zamora

Hospital LA PAZM d idMadrid

Diciembre-2011

METÁSTASIS ÓSEAS. Importancia

1. Las metástasis son los tumores óseos mas frecuenteslos tumores óseos mas frecuentesen los adultosen los adultos

2. 30‐70% de los pacientes con cáncer desarrollarán lesiones óseas

3. Es la primera localización metastásica en frecuencia4. Su tratamiento debe ser multidisciplinariomultidisciplinariopp5. Son la causa más importante de morbilidadmorbilidad en el

paciente con cáncer6. Son la causa más frecuente de dolor importante dolor importante en

el paciente con cáncer 7. Su frecuencia está aumentando en la medida en que

aumenta la supervivencia de los pacientes con cáncercáncer

Epidemiología

• Afectan a mas de 400,000 pacientes en USA al año[1]

– La localización más frecuente de metástasis

Incidencia de metástasis óseas en pacientes con enfermedad avanzada,

%

Mediana de supervivencia de pacientes con metástasis

óseas Meses% óseas, Meses

Mieloma 84[2] 37-58[4]

Pulmón 30-40[3] 8-10[5]

Mama 65-75[3] 19-25[6]

Próstata 65-75[3] 30-35[7]

1. Coleman RE, et al. Cancer Treat Rev. 2010;36:6151. Coleman RE, et al. Cancer Treat Rev. 2010;36:615--620. 2. Kyle RA, et al. Mayo 620. 2. Kyle RA, et al. Mayo ClinClin Proc. 2003;78:21Proc. 2003;78:21--33. 3. Coleman RE. Oncologist. 2004;9(33. 3. Coleman RE. Oncologist. 2004;9(supplsuppl 4):144):14--27. 4. Palumbo A, et al. Blood. 2004;104:305227. 4. Palumbo A, et al. Blood. 2004;104:3052--3057. 3057. 5 S ith W t l5 S ith W t l S iS i O lO l 2004 31(22004 31(2 ll 4) 114) 11 15 6 Li t A J S t15 6 Li t A J S t O lO l 2004 2 2052004 2 205 2132135. Smith W, et al. 5. Smith W, et al. SeminSemin OncolOncol. 2004;31(2 . 2004;31(2 supplsuppl 4):114):11--15. 6. Lipton A. J Support 15. 6. Lipton A. J Support OncolOncol. 2004;2:205. 2004;2:205--213. 213. 7. 7. TuTu SM, et al. Cancer Treat Res. 2004;118:23SM, et al. Cancer Treat Res. 2004;118:23--46.46.

Localización

Esqueleto axial

Extremidades inferiores

2000 pacientes con metástasis óseas2000 pacientes con metástasis óseas

Vértebra Vértebra 69%69%

PelvisPelvis 41%41%

Fémur (cadera)Fémur (cadera) 25%25%( )( )

CráneoCráneo 14%14%

Extremidad superiorExtremidad superior 1010--15%15%Extremidad superiorExtremidad superior 1010 15%15%

ClaimClaim A Br JA Br J CancerCancer 19:1519:15 29 196529 1965ClaimClaim A. Br. J. A. Br. J. CancerCancer 19:1519:15--29. 196529. 1965

Epidemiología

• La morbilidad esquelética es un problema clínico muy importante

– Tasa anual de fracturas 20% a 30%

– En promedio hay una complicacion esquelética cada 3‐6 meses en ausencia de t t i t bif f ttratamiento con bifosfonatos

Compresión Otros

acio

nes

étic

as

Compresión medular

Cirugía ósea

Hi l i

Cáncer de próstataMielomaCáncer de mama

Com

plic

aes

quel

é Hipercalcemia

Fracturas

IrradiaciónIrradiación ósea

0 10 20 30 40 50Pacientes (%)

Coleman RE. Clin Cancer Res. 2006;12:6243sColeman RE. Clin Cancer Res. 2006;12:6243s--6249s.6249s.

Metástasis óseas Cáncer de Próstata

Cáncer de mama, mieloma

OSTEOBLÁSTICASOSTEOBLÁSTICASOSTEOLÍTICASOSTEOLÍTICAS

Remodelación del hueso normal

El ligando de RANK es un mediator importante de resorción ósea

El ligando de RANK se une a RANK en las células precursoras de osteoclastos, las cuales

Los osteoblastosliberan ligando de RANK

se trasformaran en osteoclastos y se haran activasLigando de RANK

Osteoblastos Osteoclasto

Los osteoclastos activos eliminan el tejido óseo (resorción)

Las pérdidas óseas resultantes necesitan ser reemplazadas por (resorción)necesitan ser reemplazadas por los osteoblastos (formación)

Adaptedo de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42. RANK, receptor del activator del factor nuclear κ B

El circulo vicioso de la destrucción ósea en el cáncer

Los osteoblastos y otras células óseas

La sobreexpresión del ligando de RANK produce un aumento de la formación, función y supervivencia de los

incrementan la expresión del ligando de RANK

supervivencia de los osteoclastos que da lugara una excesiva resorciónósea.Ligando de RANK

OsteoblastosOsteoclastos

Las células tumoralesLas células tumoralesproducen factores queestimulan a los osteoblastos a secretarligando de RANK Tumor

La resorción ósea libera factores de crecimiento de la matriz ósea que pueden perpetuar la actividad tumoral.

TumorAdaptedo de Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584−93.

RANK, receptor del activator del factor nuclear κ B

METÁSTASIS ÓSEAS. Síntomas

Dolor• IntermitenteIntermitente• Relacionado con la actividad y el movimiento• Progresivo• No siempre se alivia con el reposo

Compresión medularFractura patológicaHipercalcemiaCompresión de nervioReducción de la movilidadInvasión de médula ósea (citopenias)

DETERIORO DE LA CALIDAD DE VIDADETERIORO DE LA CALIDAD DE VIDA

Eventos relacionados con el esqueleto (EREs)

Desde final de los años 90 los ERE se han definido como:1,2

FracturaPatológica

Irradiación al hueso

Cirugía del hueso

Compresión medular

Un objetivo referido a los EREs se usa para evaluar la

g

eficacia de los agentes dirigidos al hueso para el tratamiento de las metástasis óseas2

1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82; 2.www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf (Accessed 2 March 2011).

Incidencia de ERE

Mi l últi l †

Cáncer de mama*

51

68

Cáncer de Próstata *

Mieloma múltiple †

49

51

Cáncer de pulmón/Otros†

Cáncer de Próstata

48

49

0 20 40 60 80Pacientes con EREs (%)‡

*24 meses.†21 meses.‡Brazo placebo de ensayos clínicos aleatorizados con pamidronato o ácido zoledrónico.

Pacientes con EREs (%)

Coleman RE. Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27

p y p

EREs y supervivencia global

Mediana de tiempo a un ERE y mediana de supervivencia

12.35.3Pulmón

44 8

26.7

9

12

Mieloma

MamaERESupervivencia

53.0

44.8

11

9

Próstata

Mieloma

Mos0 20 40 60

Según mejora la supervivencia por los avances en tratamiento del cáncer tambien se incrementa el riesgo de EREs

Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-892. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.

Detección y monitorización

• Ganmagrafía ósea

– No adecuado para el mieloma múltiple debido a que puede infraestimar la enfermedad[1]

75% sensibilidad; solo se muestran 10% de las lesiones[1]– 75% sensibilidad; solo se muestran 10% de las lesiones[1]

• Radiografía símple[2]

• TAC[2]• TAC[2]

– Con ventana de hueso

• RM[2]• RM[2]

• PET[2]

C 18 fl d l

Los análisis combinados mejoran el diagnóstico y la valoración de la respuestaLos análisis combinados mejoran el diagnóstico y la valoración de la respuesta

– Con 18‐fluorodeoxyglucosa

1. Wang K, et al. Clin Nucl Med. 2005;30:655-671.2. Gralow JR, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7(suppl 3):S1-S32.

Marcadores bioquímicos

Reabsorcion ósea Formacion óseaReabsorcion óseaSUEROSUERO

Calcio

Formacion ósea

Fosfatasa alcalina ósea

C‐telopéptido

Galactosil hidroxilisina

Osteocalcina

Procolágeno I sérico

Procolágeno III sérico

ORINAORINA

Calcio

Procolágeno III sérico

Hidroxiprolina

Piridinolona

Deoxipiridinolinap

N‐telopéptido

RADIOTERAPIA Y CIRUGÍA

VERTEBRO Y CIFOPLASTIA, ABLACIÓN

Romper el “Circulo Vicioso”

X Tratamiento antitumoralX

Tratamiento complementarioX complementario dirigido contra la lesión óseaX

Tratamiento de las metástasis óseas: Tratar la enfermedad

Enfermedad Consecuencias

Fracturas

Enfermedad Consecuencias

Fracturas

Dolor óseoMetastasis

óseas Compresión

Dolor óseo

Hi l i

pmedular

T t i t HipercalcemiaTratamientoprimario

T t i t i t átiTratamiento sintomático

Objetivos del tratamiento.

1. Controlar el dolor

l l2. Prevenir las complicaciones

3 Mejorar la funcionalidad3. Mejorar la funcionalidad

4. Mantener la calidad de vida4. Mantener la calidad de vida

5. Mejorar la supervivencia

TratamientoDEPENDERÁ DE LA SUPERVIVENCIA DEPENDERÁ DE LA SUPERVIVENCIA

Tratamiento localTratamiento localCirugía

Radioterapia

Otras técnicas: vertebroplastias; radiofrecuencia, etc

SistémicoE ífi (di i id l )Específico (dirigido al tumor)

Quimioterapia

Hormonoterapiap

Terapias dirigidasInespecífico (dirigido a las lesiones óseas)

Bif fBifosfonatos

Denosumab

RadiofármacosRadiofármacos

Gralow JR, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7(suppl 3):S1-S32.

Tratamiento radioterápico • Es muy eficaz en el tratamiento del dolor

• Control en el 80% de los casos

• Diferentes fraccionamientos resultados similares

• 30 Gy x 10 fracciones

• 24 Gy x 6 fracciones24 Gy x 6 fracciones

• 20 Gy x 5 fracciones

• 8 Gy x 1 fracción

• El fraccionamiento alto requiere menos retratamientos

• El fraccionamiento menor es de elección en pacientes con corta expectativa de vida

• Los radiofármacos son de elección en pacientes con múltiples localizaciones metastásicas

L i di ió h i l d l i i i l• La irradiación hemicorporal puede ser una alternativa en situaciones en las que estos no existen o están contraindicados

PALLIATIVE RADIOTHERAPY FOR BONE METASTASES: AN ASTROPALLIATIVE RADIOTHERAPY FOR BONE METASTASES: AN ASTROEVIDENCE-BASED GUIDELINE

Lutz S et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 965–976, 2011

Tratamiento quirúrgico

• INDICACIONES• Fractura patológicap g

• Riesgo de fractura patológica

• Biopsia diagnóstica

• OBJETIVOS DE LA CIRUGÍA• Alivio del dolor

• Preservación y mantenimiento de la función

• Facilitación de cuidados y vuelta a la actividad

l d l l l• Control del tumor local

• Estabilización esquelético

• TIPOS DE CIRUGÍA• TIPOS DE CIRUGÍA• Fijación

• Sustitución protésica• Sustitución protésica

Tratamiento local no quirúrgico

• Vertebroplastias

Técnica mínimamente invasivaInyecta una sustancia por vía percutánea (metilmetacrilato) en el cuerpo vertebral directamente o en un balón introducido en el cuerpo vertebralRápido alivio del dolor en el 90% de los pacientesEscasas complicacionesEscasas complicaciones

Lieberman I, et al. Clin Orthop. 2003 (415 Suppl):S176-86


• Cifoplastias


• Radiofrecuencia

• Crioablación


• Crioablación

TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS

AGENTES DIRIGIDOS AL HUESO

TRATAMIENTO ANALGÉSICO

Bisfosfonatos

Han sido el estándar de cuidados para reducir el i d ERE i t f d d óriesgo de EREs en pacientes con enfermedad ósea metastásica

Inhiben la osteolisis mediada por osteoclastos

Incrementan significativamente el tiempo hasta el g pprimer y subsecuentes EREs

Reducen la proporción de pacientes que sufren EREsReducen la proporción de pacientes que sufren EREs de 30‐50%[1]

Consiguen importantes beneficios clínicos en calidad deConsiguen importantes beneficios clínicos en calidad de vida y preservación de la función

1. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2008;19:420-432.

Uso de Bisfosfonatos IV

• Tratamiento de osteoporosisTratamiento de osteoporosis

• Tratamiento de hipercalcemia

• Prevención o retraso en la presentación de fracturas

• Aportan alivio del dolor en lesiones metastasicasmetastasicas

• Mejoría de la calidad de vida

• Efectos antitumorales?

Doggrell SA. Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9:1211-1218. Winter MC, et al. Curr Opin Oncol. 2009;21:499-506.

BIFOSFONATOS

1. CLODRONATO1. Vía oral: 1600 mg/día en 4 dosis2. Vía parenteral

2. PAMIDRONATO1. Vía parenteral: 90 mg IV en 3‐4 horas cada 3‐4

semanassemanas2. Indicado en cáncer de mama y mieloma

33 ZOLEDRONATOZOLEDRONATO3.3. ZOLEDRONATOZOLEDRONATO1.1. Vía parenteral: 4 mg IV en 15 minutos/mensualVía parenteral: 4 mg IV en 15 minutos/mensual

4 IBANDRONATO4. IBANDRONATO1. Vía parenteral (6 mg IV c 3‐4 sem) y oral (50 mg/día)2. Dosis de cargag

Bisfosfonatos : Efectos adversos

• Dolor óseo: responde a los AINES

• Nauseas (menores)Nauseas (menores)

• Síntomas Flu‐like

A i• Anemia

• Hipocalcemia

• OSTEONECROSIS MANDIBULAR

Papapetrou PD. Hormones (Athens). 2009;8:96-110.

Osteonecrosis

Características Clínicas de sospecha de ONMCaracterísticas Clínicas de sospecha de ONMHueso expuesto en el area maxilo‐facial que ocurre en relación con cirugía dental o espontaneamente sinrelación con cirugía dental o espontaneamente sin evidencia de curación

Diagnóstico de ONMNo evidencia de curación tras 6 semanas de evaluaciónNo evidencia de curación tras 6 semanas de evaluación correcta y cuidados dentales

No evidencia de enfermedad metastásica en la mandíbulaNo evidencia de enfermedad metastásica en la mandíbula u osteoradionecrosis

Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.

Denosumab (Prolia®, Xgeva®)

Conocido como AMG 162AC monoclonal humanizado contra RANKL Indicado para: tratamiento de laIndicado para: tratamiento de la osteoporosis, pérdida ósea inducida por tratamientos, metastasis óseas, y mieloma , , ymultiple RANKL es una proteina que promueve p q pdestrucción ósea

En situaciones de pérdida ósea, RANKL sobrepasa ó ólas defensas naturales contra la destrucción ósea.

Imita la osteoprotegerina natural (OPG)Comercializado por Amgen

DenosumabDosis y administración

– 120 mg SC cada 4 semanas120 mg SC cada 4 semanas

Efectos adversos

– Cansancio/astenia hipofosfatemia nauseaCansancio/astenia, hipofosfatemia, nausea

– Disnea

– HipocalcemiaHipocalcemia

– Osteonecrosis mandibular (ONM)

Información de seguridad:Información de seguridad:

– Denosumab puede causar grave hipocalcemia; corregir la hipocalcemia previamente a iniciar este fármaco; monitorizar los niveles de calcio y adecuar los suplementos con calcio/vitamina D

– ONM: realizar un examen oral antes de la iniciación del tratamiento; evitar los procedimientos dentales invasivos durante el tratamientoevitar los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento.

Estudios pivotales

Denos mabDenosumab120 mg SC cada 4 sem

+Placebo

A L E

N = 5723Placebo

IV cada 4 sem*(n = 2861)

Cáncer de mamaN = 2046

E A TO

S l di i

Acido Zoledrónico

R IZA

Suplementos diarios con calcio (≥ 500 mg) y vitamina D (≥ 400 IU)Cáncer de Prostata

N = 1901

4 mg IV cada 4 sem *+

PlaceboSC d 4

ACI Ó

Tumores Solidos + Mieloma Múltiple

N = 1776SC cada 4 sem

(n = 2862)NCriterios de inclusión claves :

Pacientes con ≥ 1 metástasis ósea/lesión

Stopeck AT et al J Clin Oncol 2010;28:5132–9; Fizazi K et al Lancet 2011;377:813–Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; Fizazi K et al. Lancet 2011;377:81322; Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:1125−32. Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].

Reducción de riesgo en el tiempo al primer ERE

Cáncer de Cáncer de Otros tumores18%

Reducción

Tiempo al primer ERE18%

Reducción16%

ReducciónCáncer de mama1

(n = 2046)

Cáncer de próstata2

(n = 1901)

HR 0 82 (95% CI 0 71 0 95)

Otros tumores solidos/mieloma múltiple3†

(n = 1776)

100

Reducción de riesgo



Es (%

)

HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95) P = 0.01 (superioridad)

HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)P = 0.008 (superioridad)

HR = 0.84 (95% CI: 0.71–0.98)P = 0.0007 (no-inferioridad)

P = 0.06 (NS para superioridad)

100908070

No alcanzado

20 6 meses20.7 meses

tes

sin

ER

E 70605040 26 4 meses

20.6 meses

17.1 meses 16 3 meses

Pac

ient 26.4 meses 17.1 meses 16.3 meses

302010

DenosumabMeses en estudio

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24

Acido ZoledronicoERE, eventos relacionados con el esqueleto.1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9;2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:1125−32.

Denosumab

Datos de seguridad

A id Z l d ó i D bIncidencia, n (%) Acido Zoledrónico(n = 2836)

Denosumab(n = 2841)

Efectos adversos infecciosos (AEs) 1218 (42.9) 1233 (43.4)( ) ( ) ( )

Infeciones graves AEs 309 (10.9) 329 (11.6)

Reacciones de fase aguda (primeros 3 días) 572 (20.2) 246 (8.7)572 (20.2) 246 (8.7)Reacciones de fase aguda (primeros 3 días) 572 (20.2) 246 (8.7)

Tasa acumulativa de ONM* 37 (1.3) 52 (1.8)

Año 1 15 (0.5) 22 (0.8)

572 (20.2) 246 (8.7)

Año 2 28 (1.0) 51 (1.8)

Hipocalcemia 141 (5.0) 273 (9.6)141 (5.0) 273 (9.6)

Nuevo cáncer primario 18 (0.6) 28 (1.0)

*La incidencias de ONM fue similar entre los grupos de tratamiento (P = 0.13).

Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].

g ( )ONM, osteonecrosis mandibular.

Conclusiones

Denosumab ha demonstrado ser superior en la prevención de EREsfrente al ácido zoledrónico :1

Tiempo significativamente más largo sin ERE

Significativamente menos EREs en total

La seguridad del Denosumab ha sido establecida en mas de 5700 i á dpacientes con cáncer avanzado

La ONM es infrecuente y con tasas similares a la del ácido zoledrónico1

57% i d f d á id l d ó i 157% menos reacciones de fase aguda vs. ácido zoledrónico1

La hipocalcemia occurrió mas frecuentemente con denosumab (9.6%) vs. ácido zoledrónico (5.0%)1( )Generalmente no asociada consíntomas o secuelas clínicas

Denosumab no tuvo efectos en la función renal y no requirio ajustes de dosis1

1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P];

American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update onClinical Practice Guideline Update on the Role of Bone-Modifying Agents in

Metastatic Breast Cancer

Recommendaciones ASCO 2011

Recomendación1: Indicaciones y momento de iniciaciónP i á d i id i d á iPara pacientes con cáncer de mama, que tienen evidencia de metástasisóseas se recomienda denosumab 120 mg sc cada 4 semanas, pamidronatoIV 90 mg administrado en no menos de 2 horas, o ácido zoledronico 4 mg en no menos de 15 minutos cada 3 o 4 semanas. Se considera razonablecomenzar un agente modificador de hueso en mujeres con alteraciones en la ganmagrafia, y que muestran evidencia de destruccion ósea en TAC o RM g g , y qaun con radiografias normales.Comenzar un agente modificador de hueso en mujeres con solo una

fi l i id i d d t ió di figanmagrafia anormal pero sin evidencia de destrucción osea en radiografiassimples, TAC o RM no se recomienda fuera de ensayos clínicos. No hay evidencias suficientes en relación con la eficacia para apoyar unNo hay evidencias suficientes en relación con la eficacia para apoyar un agente modificador de hueso sobre otro.

www.asco.org/guidelines/bisphosbreast ©American Society of Clinical Oncology 2011. All rights reserved - <released 2/22/11> radiografias simplas


R d ti 2 R l f b dif i t i thRecommendation 2: Role of bone-modifying agents in thepresence of extra-skeletal metastases (unchanged in substance f 2003)from 2003)

Starting bone‐modifying agents in women without evidence f b t t i th f thof bone metastases even in the presence of other

extraskeletal metastases is not recommended. This clinical it ti h b i d t l t di d i IVsituation has been inadequately studied using IV bisphosphonates or other bone‐modifying agents and h ld b th f f li i l t i lshould be the focus of new clinical trials.

www.asco.org/guidelines/bisphosbreast ©American Society of Clinical Oncology 2011. All rights reserved - <released 2/22/11>


Recommendation 3A: Renal safety concerns

In patients with a calculated serum creatinine clearance > 60 mL /min, no change in d i f i ti i t l f id t l d i id d i i t ti idosage, infusion time, or interval of pamidronate or zoledronic acid administration is required. Use of bone‐modifying agents among patients with reduced renal function has been incompletely assessed. The packet insert of zoledronic acid provides guidance for dosing when baseline serum creatinine clearance is ≥30 and <60 mL/mindosing when baseline serum creatinine clearance is ≥30 and <60 mL/min.

Infusion times less than 2 hours with pamidronate or less than 15 minutes with zoledronic acid should be avoided.

The Panel recommends that serum creatinine should be monitored prior to each dose of pamidronate or zoledronic acid, in accordance with FDA‐approved labeling. Serum calcium, electrolytes, phosphate, magnesium, and hematocrit/hemoglobin should also be monitored regularly

The risk of hypocalcemia with denosumab dosed at 120 mg every 4 weeks has not been evaluated in patients with a creatinine clearance < 30 mL/min or receiving dialysis.evaluated in patients with a creatinine clearance < 30 mL/min or receiving dialysis. Monitor for hypocalcemia in patients with impaired creatinine clearance. There is no evidence to guide the interval for monitoring serum calcium, electrolytes, phosphate, magnesium, and hematocrit/hemoglobin with denosumab, pamidronate, or zoledronic g , / g , p ,acid.



Recommendation 3B: Osteonecrosis of the Jaw

Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is an uncommon but potentially serious diti i t d ith th f b dif i t Th U d tcondition associated with the use of bone‐modifying agents. The Update

Committee concurs with the revised FDA label for zoledronic acid and pamidronate and the FDA label for denosumab and recommends that all patients with cancer receive a dental examination and necessary preventive dentistry prior to initiating therapy with inhibitors of osteoclast function unless there are mitigating factors which preclude the dental assessment.

These recommendations should be observed whenever possible. While receiving inhibitors of osteoclast function, patients should maintain optimal oral hygiene and if possible avoid invasive dental procedures that involveoral hygiene and, if possible, avoid invasive dental procedures that involve manipulation of the jaw bone or periosteum. While most cases of ONJ have occurred in patients treated with IV bisphosphonates and bone‐modifying

h d d l d h dagents who underwent an invasive dental procedure, cases have occurred spontaneously and have been reported in patients treated with other bone‐modifying agents, including oral bisphosphonates and direct osteoclast inhibitors.



R d ió 4 D ió ó i ( i biRecommendación 4: Duración óptima (sin cambios importantes desde 2003)

El Panel sugiere que una vez iniciado, el agente modificador de hueso debe continuarse hasta que haya id i d i t t d t i l t d l Elevidencia de importante deterioro en el estado general. El

Panel insiste que el juicio clínico debe decidir lo que constituye un deterioro importante No hay evidenciasconstituye un deterioro importante. No hay evidencias acerca de las consecuencias de suspender el agente modificador de hueso después de haber presentado uno omodificador de hueso después de haber presentado uno o mas ERE.



R d ió 5 I t l ó ti t d iRecomendación 5: Intervalos óptimos entre dosis

Para pacientes con cáncer de mama que presentan evidencia de destrucción ósea en las radiografias simples se recomienda , denosumab 120 mg sc cada 4 semanas pamidronato IV 90 mgdenosumab 120 mg sc cada 4 semanas, pamidronato IV 90 mg administrados en 2 horas o ácido zoledronico IV 4 mg en 15 minutos cada 3 o 4 semanas.minutos cada 3 o 4 semanas.



Recomendación 6: Papel de los agentes modificadores de hueso en el control del dolor

El Panel recomienda que los cuidados actuales estandares para el tratamiento del dolor se apliquen desde el inicio del dolor en combinacion con los agentes modificadores de hueso. Esto es lo requerido por la buena g q ppractica clinica. El cuidado estándar para el tratamiento del dolor incluye el uso de AINES, analgésicos opioides y análgésicos no opioides, esteroides, adyuvantes intervenciones locales radiofarmacos sistémicos irradiacionadyuvantes, intervenciones locales, radiofarmacos sistémicos, irradiacion local, y cirugía.

Los agentes modificadores del hueso son un tratamiento adyuvante para el tratamiento del dolor óseo del cáncer y no se recomiendan como tratamiento de primera línea para el tratamiento del mismo. El pamidronato o el acido zoledronico pueden ser beneficiosos para pacientes con dolor por metastasis y contribuyen al control del dolor cuando se usan en combinacion con analgésicos, quimioterapia, radiacion, y/o hormonoterapia. Los agentes modificadores del hueso han demostrado un beneficio modesto en el controlmodificadores del hueso han demostrado un beneficio modesto en el control del dolor en ensayos clínicos.



Recomendación 7: El papel de los marcadores bioquímicos (sin cambios importantes desde 2003)

El uso de los marcadores bioquímicos para monitorizar los agentes modificadores de hueso no se recomienda rutinariamente.


Suggestions for Future Research

El comite sugiere que se realicen nuevas investigaciones enEl comite sugiere que se realicen nuevas investigaciones en las siguientes áreas:

1 Duración1. Duración

2. Intervalos

3. Papel de los agentes modificadores de hueso en pacientes con metástasis extra‐esqueleticas

4. Subgrupos (ej. sexo, estatus RE/RP, estatus HER2, estatus etnico y racial)y )

5. Biomarcadores

Actualizaciones de las guías de práctica clínica 2011

Guia de practica clínica de ASCO (Feb 2011)[1]

Recomienda que los pacientes con cáncer de mama reciban uno de estos 3 agentes (pamidronato, acido( ) g (pzoledronico, denosumab)• No se apoya 1 fármaco sobre los otrosLas metástases óseas deben ser confirmadas porradiografías TAC o RMradiografías, TAC o RM• La ganmagrafia ósea sola no es suficiente para tratar

Guia de practica clínica en oncología NCCN : Cáncer

Recomienda el uso de los agentes modificadores del hueso para la prevención de EREs en pacientes cononcología NCCN : Cáncer

de mama (Mar 2011)[2]hueso para la prevención de EREs en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas• Pamidronato, acido zoledronico, o denosumab

Guia de practica clínica en Recomienda que los pacientes con cáncer de próstataGuia de practica clínica en oncología : Cáncer de Próstata (Junio 2011)[3]

Recomienda que los pacientes con cáncer de próstataresistente a la castración que tienen metástais óseasdeben recibir ácido zoledrónico o denosumab como parte del tratamiento

L l ió d l t d b í d d d l• La elección del agente debería depender de lascomorbilidades asociadas , uso previo de ácidozoldrónico, logistica, y/o del coste

1. Van Poznak C, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1221-1227. 2. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. v.2.2011. 3. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. v.4.2011.

Radiofármacos

1. En clínica se emplean 31 E t i 891. Estroncio 892. Samarium 1533. Iodo 131

2. Se administran por vía IVp3. Se fijan selectivamente en el tejido a irradiar

especialmente en la superficie de losespecialmente en la superficie de los osteoblastos

4 P d difi l hi t i t l d l4. Pueden modificar la historia natural de la enfermedad

5. Se puede repetir el tratamiento

ALSYMPCA: Resultados

FDA Grants Fast Track Designation For Alpharadin (Ra‐223)

“Alpharadin's Phase III ALSYMPCA trial met its primary endpoint byAlpharadin s Phase III ALSYMPCA trial met its primary endpoint by considerably improving overall survival of patients with castration‐resistant prostate cancer (CRPC) and symptomatic bone metastases.

An Independent Data Monitoring Committee recommended that the study be stopped and that the patients on placebo be offered Alpharadin therapy. Bayer wrote that the "overall survival result was statistically significant (two‐sided p‐value = 0.0022, HR = 0.699, the median overall survival was 14.0 months for Alpharadin and 11.2 months for placebo)."

Alpharadin's safety and tolerability in the Phase III trial was similar with those in Phases I and II.”those in Phases I and II.

Agentes en estudio

• Inhibidores de c‐Src

• Inhibidores de catepsin K

O i i ió• Otras rutas en investigaciónTNF‐β

CXCR4

GPNMBGPNMB

Ligandos de la familia EGF

Wnt/DKK1

MIP‐1 alpha

Mensajes para recordarEnfermedad ósea metastásica Abordaje multidisciplinarOBJETIVO: Mantener la integridad ósea

• Control del dolor• Control del dolorAnalgesicosIrradiación: Externa & Radiofarmacosi f f ( i d ?)Bisfosfonatos (tratamiento adyuvante ?)

• Reducir riesgo de fracturasCirugía y/o irradiación (si hay riesgo de fractura inminente)g y ( y g )BisfosfonatosDenosumabEn estudio: scr & otrosEn estudio: scr & otros

• Calidad de vida y supervivenciaEREs suponen una significativa morbilidad y mortalidad (3‐4 EREs/año sin bisfosfonato)sin bisfosfonato)

Bisfosfonatos IV y el Denosumab reducen el riesgo de EREs en ~ 1/3

Problemas/cuestiones pendientes Ensayos clínicos

¿Cúal de las siguientes localizaciones de tá t i ó l f t ?metástasis ósea es la mas frecuente?

1.‐ Femur

2.‐ Vertebra

3.‐ Húmero

¿Cuál de los siguientes bifosfonatos está recomendado en la GUIA DE ASCO derecomendado en la GUIA DE ASCO de tratamiento con agentes modificadores de hueso en cáncer de mama metastásico dehueso en cáncer de mama metastásico de 2011?

1.- Pamidronato

2.- Alendronato

3.- Risedronato

¿Cuál de los siguientes radiofármacos ha mostrado beneficio en supervivencia en cáncer de próstata metastásico ?p

1 - Samarium-1531.- Samarium-153

2 Estroncio 892.- Estroncio-89

3.- Radium-223

“Circulo vicioso” de la destrucción ósea

Células de cáncer en huesoCélulas de cáncer en hueso

Factores de crecimiento(TGF-ß, IGFs, FGFs, PDGFs,

Citoquinas y factores de crecimiento (IL-6, IL-8, IL-1ß,

Direct effectson tumor?

Osteoclasto

( , , , ,BMPs)

( , , ,PGE-2, TNF-α, CSF-1, PTHrP)

RA

NK

LBone

resorption

HuesoRANK

RANK ligando

Adaptado de Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.

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