METODOLOGÍA SINTÉTICA APLICADA A LA SÍNTESIS DE … · 2018-06-13 · Análisis retrosintético...

METODOLOGÍA SINTÉTICA

APLICADA A LA SÍNTESIS DE

FÁRMACOS

MIGUEL CARDA

Tema 4 Inflamación: síntesis de

antiinflamatorios

Miguel Carda

Tema 4. Inflamación: síntesis de antiinflamatorios

4.1. El proceso inflamatorio 1

4.2. Mediadores de la inflamación 2

4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico 2

4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina 3

4.2.3. Citoquinas 4

4.2.4. Factor Activador de Plaquetas 4

4.2.5. Óxido nítrico 4

4.2.6. Especies de oxígeno reactivas 5

4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leuco citos 6

4.2.8. Neuropéptidos 6

4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmática s 6

4.3. Efectos generales de la inflamación 7

4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda 8

4.3.2. Inflamación crónica 8

4.4. Fármacos antiinflamatorios 9

4.4.1. Ciclooxigenasas 15

4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No E steroideos 23

4.4.2.1. Aspirina 23

4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno 24

4.4.2.3. Indometacina y flurbiprofeno 25

4.4.2.4. Coxibes: inhibidores selectivos de COX-2 27

4.5. Síntesis de antiinflamatorios 29

4.5.1. Síntesis de ibuprofeno 29

4.5.1.1a. Análisis retrosintético 30

4.5.1.1b. Síntesis 30

4.5.1.1c. Cuestiones 31

4.5.1.2a. Análisis retrosintético de ibuprofeno med iante carbonilación 31

4.5.1.2b. Síntesis de ibuprofeno mediante carbonila ción 31


4.5.1.3a. Análisis retrosintético de ibuprofeno med iante cianohidrina 33

4.5.1.3b. Síntesis de ibuprofeno mediante cianohidr ina 33

4.5.2. Síntesis de flurbiprofeno 34

4.5.2.a. Análisis retrosintético 35

4.5.2.b. Síntesis 35

4.5.2.c. Cuestiones 36

4.5.3. Síntesis de naproxeno 37


4.5.3.1b. Síntesis naproxeno 37

4.5.3.2a. Análisis retrosintético de naproxeno medi ante

acoplamiento organometálico 39

4.5.3.2b. Síntesis de naproxeno mediante acoplamien to organometálico 40


4.5.4. Síntesis de indoprofeno 42




4.5.5. Síntesis de indometacina 44




4.5.6. Síntesis de sulindac 46




4.5.7. Síntesis de etodolaco 48




4.5.8. Síntesis de diclofenaco 49




4.5.9. Síntesis de ketorolaco 51




4.5.9.2. Síntesis enantioselectiva de ketorolaco 53

4.5.10. Síntesis de zomepiraco 54




4.5.11. Síntesis de piroxicam 55




4.5.12. Síntesis de fenilbutazona 57



4.5.13. Síntesis de ácido flufenámico 58




4.5.14. Síntesis de tolmetina 59




4.5.15. Síntesis de oxaprocina 61




4.5.16. Síntesis de nimesulida 63




4.5.17. Síntesis de tenidap 64




4.5.18. Síntesis de benzidamina 66



4.5.19. Síntesis de celecoxib (celebrex) 67




4.5.20. Síntesis de etoricoxib 70




4.5.21. Síntesis de refocoxib (vioxx) 73




4.5.21.a.2. Análisis retrosintético de rofexocib me diante

acoplamiento sp2-sp2 74

4.5.21.2b. Síntesis de rofexocib mediante acoplamie nto sp2-sp2 75


4.5.22. Síntesis de lumiracoxib 77




4.5.22.2a. Análisis retrosintético de lumiracoxib m ediante homologación 78

4.5.22.2b. Síntesis de lumiracoxib mediante homolog ación 79


4.6. Migraña 80

4.6.1. Factores desencadenantes de la migraña 80

4.6.2. Factores de riesgo 80

4.6.3. Etapas del proceso migrañoso 81

4.7. Fármacos contra la migraña 81

4.8. Síntesis de triptanos 82

4.8.1. Síntesis de sumatriptan 82




4.8.2. Síntesis de eletriptan 85



4.8.2.2a. Análisis retrosintético del eletriptan me diante síntesis del

indol de Fischer 87



4.8.3. Síntesis de zolmitriptan 90




4.8.4. Síntesis de naratriptan 91




4.8.5. Síntesis de frovatriptan 92



Tema 4. Inflamación

1

4.1. El proceso inflamatorio

La inflamación es la respuesta del organismo frente a las agresiones del medio y está

generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos

conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino,

así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera a la inflamación un mecanismo de

inmunidad innata, en contraste con la reacción inmune adaptativa, que es específica para

cada tipo de agente infeccioso.

La inflamación se denomina en medicina con el sufijo -itis: faringitis, laringitis, colitis,

conjuntivitis, etc.

Los agentes o condicionantes que pueden provocar la respuesta inflamatoria son los

siguientes:

a) Las bacterias, virus, parásitos y hongos. Estos agentes infecciosos expresan compuestos

patógenos que se unen a los RTT (receptores de tipo Toll, en inglés TLRs de Toll-like

receptors), proteínas transmembrana de tipo I que forman parte del sistema inmunitario

innato del organismo. Los TLRs detectan la presencia de agentes patógenos y

desencadenan vías de señalización que estimulan la producción de diferentes mediadores,

provocando en última instancia la respuesta inflamatoria (véase la figura 4.1).

Figura 4.1. Representación del modo de acción de lo s TLR

b) Los agentes que producen necrosis de los tejidos. Cuando estos agentes provocan la

necrosis se produce la liberación de metabolitos, como ácido úrico, ADP o incluso ADN, que

activan la respuesta inflamatoria. Los agentes capaces de necrosar tejidos son:

.- Agentes físicos, como radiaciones, frío, calor, rayos UV.

.- Agentes químicos, como venenos y toxinas.

.- Traumatismos y cuerpos extraños, que producen inflamación porque dañan los tejidos

(necrosis) o aportan microbios.

.- Alteraciones vasculares, como por ejemplo las que producen isquemia.

.- Alteraciones inmunitarias, como las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes. En

estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la inflamación, que es la causa

principal del daño tisular.

Síntesis de antiinflamatorios

2

4.2. Mediadores de la inflamación

Los mediadores de la inflamación son pequeñas moléculas como prostaglandinas,

leucotrienos y tromboxanos, aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas

proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas, etc) que provocan una

respuesta en aquellas células que contienen receptores específicos en su membrana

plasmática.

4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico

Los derivados del ácido araquidónico, también denominados eicosanoides, sirven como

señales intra o extracelulares en la inflamación y en otros procesos biológicos, como en el

caso de la hemostasis (conjunto de mecanismos que utiliza el organismo para detener los

procesos hemorrágicos).

El ácido araquidónico (AA) es un derivado del ácido linoleico, que se encuentra

normalmente esterificado en forma de fosfolípido en las membranas celulares. El AA se

libera por acción de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier célula activada

(plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede

metabolizarse en leucotrienos por acción de las lipooxigenasas, y en tromboxanos,

prostaciclinas o prostaglandinas por acción de las ciclooxigenasas (figura 4.2).

Fosfolípidos Fosfolípidos

Ácido araquidónico

LeucotrienosHPETE

Lipoxinas

TromboxanosProstaciclinas

Prostaglandinas

Factor activador de plaquetas

Citoquinasproinflamatorias

Fosfolipasa A2

Lipoxigenasa Ciclooxigenasa

Transcripción de fosfolipasa A2

Figura 4.2. Representación de la ruta metabólica de oxidación del ácido araquidónico

La vía de la lipoxigenasa (LOX) convierte al ácido araquidónico en leucotrienos, HPETE

(ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos) y lipoxinas, mientras que la vía de la ciclooxigenasa

(COX) convierte al ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.

Estas dos enzimas no actúan sobre el ácido araquidónico esterificado, por lo que primero

debe ser liberado de los fosfolípidos de la membrana mediante hidrólisis mediada por

fosfolipasas.


3

En la figura 4.3 se indican las estructuras de los metabolitos resultantes de las vías

enzimáticas de oxidación del ácido araquidónico (en esta figura se ha dibujado

arbitrariamente la estructura de un representante de cada familia de metabolitos).

COOH

Ácido araquidónico HO

HO OH

Prostaglandinas (prostaglandina F2 )

COOH

LOX

OH OH

COOH

Leucotrienos (leucotrieno LTB4)

HPETE (ácido 5-Hidroperoxieicosatetraenoico)

OOH

COOH

OH

OH

OHCOOH

Lipoxinas (lipoxina B4)

O

OHCOOH

HP

OH

Tromboxanos (tromboxano B2)

COXO

HO OH

HOOC

Prostaciclina PGI2

Figura 4.3. Metabolitos resultantes de la oxidación del ácido araquidónico

4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

La histamina y la serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así

por su importante acción sobre los vasos sanguíneos. Se almacenan preformadas en

gránulos, dentro de las células que las producen, por lo que son mediadores precoces de la

inflamación.


4

Figura 4.4. Estructuras de la histamina y de la ser otonina

4.2.3. Citoquinas

Las citoquinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de

información entre las células durante el proceso de inflamación, la hematopoyesis1 y las

respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las células epiteliales para

estimular su renovación son asimismo citoquinas.

4.2.4. Factor Activador de las Plaquetas

El Factor Activador de Plaquetas (en inglés Platelet Activating Factor, PAF) es un

derivado de fosfolípidos mediador de la inflamación. Las principales acciones del PAF se

enfocan a la agregación de las plaquetas, la vasoconstricción y broncoconstricción, la

adhesión leucocitaria al endotelio, la quimiotaxis, la desgranulación, el estallido oxidativo y

la activación de la síntesis de eicosanoides.

Figura 4.5. Estructura del Factor de Agregación de Plaquetas

4.2.5. Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro,

macrófagos y células endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción corta y local) sobre las

células diana a través de la inducción de GMPc (guanosín monofosfato cíclico), el cual inicia

una serie de sucesos intracelulares que acaban provocando la relajación del músculo liso

(vasodilatación). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que sólo actúa sobre las

células muy próximas a su lugar de producción.

El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos

de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son

constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rápidamente aumentando los

niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los

macrófagos y otras células son activados por citoquinas (como IFN-γ) o productos

microbianos.

1 Proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formes de la sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) a partir de un precursor celular común e indiferenciado conocido como célula madre hematopoyética pluripotencial.


5

4.2.6. Especies de oxígeno reactivas

Las especies de oxígeno reactivas (en inglés ROS, de Reactive Oxigen Species)

pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido

activados por la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o después de la

fagocitosis. Su producción depende de la activación del sistema NADPH oxidasa. Las

principales especies producidas intracelularmente son el anión superóxido (O2-), el peróxido

de hidrógeno H2O2 y el radical hidroxilo (·OH).

El anión superóxido puede combinarse con el óxido nítrico para formar especies

reactivas del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (ADN,

proteínas, lípidos, etc), ya sea arrancando electrones, arrancando átomos de hidrógeno o

adicionándose sobre los enlaces dobles y reaccionando como potentes oxidantes. La

consecuencia de estos procesos oxidantes es la alteración y la posterior pérdida de función

de las moléculas afectadas.

La liberación extracelular de radicales libres de oxígeno (RLO) activa quimioquinas,

citoquinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta

inflamatoria. En estas respuestas inflamatorias se provoca:

a) Daño de las células endoteliales, lo que consecuentemente produce un aumento de la

permeabilidad vascular.

b) Daño a otras células, como glóbulos rojos o células del parénquima.

c) Inactivación de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la

destrucción tisular, como ocurre en el enfisema pulmonar.

El efecto negativo de los ERO se deja sentir cuando se produce un desequilibrio debido

a una producción exagerada, o a una disminución de los sistemas de defensa, enzimáticos

y no enzimáticos. El plasma, los fluidos tisulares y las células poseen enzimas y

mecanismos antioxidantes que les permiten protegerse de los radicales libres de oxígeno.

Entre estos se encuentran:

a) La enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de

hidrógeno.

b) La enzima catalasa, que destoxifica el peróxido de hidrógeno.

c) El glutatión peroxidasa, otro potente destoxificador del H2O2.

d) El ácido úrico, un potente antioxidante presente en el plasma en una concentración

mucho mayor que el ascorbato (vitamina C).

e) La proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero.

f) La fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.

También existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que

intervienen en la neutralización de ERO como:

a) El α-tocoferol (vitamina E), compuesto liposoluble con capacidad de protección de las

membranas celulares.

b) Los carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido caféico y la

quercetina).


6

c) El ascorbato (vitamina C), compuesto hidrosoluble capaz de regenerar los demás

antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.

4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leuco citos

Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios para la

digestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden

amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto destructor sobre los tejidos

(elastasas, colagenasas, proteasas, etc). Para contrarrestar su efecto, existen antiproteasas

en el suero, fundamentalmente la α1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa.

Otra antiproteasa importante es la α2-macroglobulina.

4.2.8. Neuropéptidos

Los neuropéptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y por varios

tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagación de la respuesta inflamatoria. Entre

ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los

taquininos producidos en el SNC y periférico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son

ricos en fibras que contienen sustancia P. Este compuesto tiene, entre otras funciones, la de

la transmisión de las señales dolorosas, la regulación de la presión sanguínea, la

estimulación de la secreción de las células endocrinas y el aumento de la permeabilidad

vascular.

4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmática s

Una gran variedad de fenómenos de la respuesta inflamatoria están mediados por

proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:

a) El sistema del complemento:2 las proteínas de este sistema están presentes en el plasma

en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas proteolíticas que degradan

otras proteínas del complemento, formando una cascada. Los elementos que participan en

el proceso inflamatorio se les conoce con el nombre de anafilotoxinas y son el C3a, C5a y

en menor medida C4a. Estas enzimas estimulan la liberación de histamina por los

mastocitos y, por tanto, producen vasodilatación. El C5a además tiene capacidad

quimiotáctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos.

b) La coagulación: la inflamación aumenta la producción de algunos factores de la

coagulación y convierte al endotelio en trombogénico. En contrapartida, la trombina

promueve la inflamación mediante la activación de receptores denominados PAR (protease-

activated receptors), que activan diferentes respuestas como la movilización de selectina-P,

la producción de quimioquinas y citoquinas, la expresión de receptores para integrinas en el

endotelio, la inducción de la COX-2 y la producción de prostaglandinas, la producción de NO

y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la coagulación y la inflamación pueden

iniciar un círculo vicioso de amplificación, la interferencia con la coagulación puede ser una

estrategia terapéutica para reducir la inflamación en algunas patologías.

2 El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil. Consta de una serie de moléculas plasmáticas, las cuales constituyen un 15% de la fracción de inmunoglobulina del suero, y cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis.


7

c) Las quininas son péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas, denominadas

quininógenos, por la acción de enzimas específicas denominadas calicreínas. El sistema de

quininas está íntimamente ligado a la coagulación. Así, la forma activa del factor XII, FXIIa,

convierte la precalicreína del plasma en calicreína, que corta una proteína del plasma de

alto peso molecular para generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad

vascular y causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos y dolor, efectos

similares a los de la histamina. Por otro lado, la calicreína tiene efecto quimiotáctico, ya que

convierte C5 del sistema del complemento en C5a (también quimiotáctico) y convierte el

plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo secundario. Los mediadores de la

inflamación más importantes del conjunto de los tres sistemas son la bradiquinina el C3a, el

C5a y la trombina. En la tabla 4.1 se resumen el papel de los mediadores en la respuesta

inflamatoria.

Tabla 4.1

Mediadores Papel en la inflamación

Prostaglandinas Óxido nítrico Histamina

Vasodilatación

Histamina y Serotonina Bradiquinina Leucotrienos Factor activador de las plaquetas (PAF) Sustancia P

Aumento de la permeabilidad vascular

TNF, IL-1 Quimioquinas C3a, C5a Leucotrieno B4 Productos bacterianos, como péptidos N- formilmetil

Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y activación

TNF, IL-1 Prostaglandinas

Fiebre

Prostaglandinas Bradiquinina

Dolor

Enzimas lisosomiales de los leucocitos Especies reactivas del oxígeno Óxido nítrico

Daño tisular

4.3. Efectos generales de la inflamación

Las citoquinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como "hormonas"

de la inflamación, y actúan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los

recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su acción sobre

el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia

bacteriana. Su acción sobre el hígado permite aumentar la síntesis de las proteínas de la

fase aguda, que son también antibacterianas (sistema del complemento, proteína C


8

reactiva). Durante la fase reparadora juegan un papel clave en la activación y movilización

de los leucocitos polimorfonucleares (leucocitos PMN) a partir de la médula ósea, así como

en la activación de los fibroblastos

4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda

Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daños importantes en los

tejidos del huésped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la

inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos

rápidos (sólo mientras persiste el estímulo), tienen vidas medias cortas, y son degradados

tras su liberación. Los neutrófilos también tienen una vida media corta y mueren por

apoptosis unas pocas horas después de dejar la sangre. Además, durante el desarrollo del

proceso inflamatorio se disparan una serie de señales de STOP que sirven para terminar la

reacción de forma activa. El proceso de parada se debe al cambio en el tipo de metabolitos

producidos a partir del ácido araquidónico, deteniéndose la producción de leucotrienos

proinflamatorios por lipoxinas antiinflamatorias.

Por otro lado, los macrófagos y otras células liberan citoquinas antiinflamatorias, como

TGF-β e IL-10, produciendo mediadores lípidicos antiinflamatorios (como resolvinas y

protectinas) derivados de ácidos grasos poliinsaturados, generando impulsos nerviosos

(descargas colinérgicas) que inhiben la producción de TNF (Tumor Necrosis Factor) por los

macrófagos.

4.3.2. Inflamación crónica

Cuando la inflamación se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses),

se habla de inflamación crónica, en la que coexisten el daño tisular y los intentos de

reparación, en diversas combinaciones. La inflamación crónica puede producirse por

mantenimiento de la inflamación aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de

manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamación aguda. Este

segundo caso es el responsable del daño tisular de algunas de las enfermedades humanas

más invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis

pulmonar. Además, es importante en el desarrollo del cáncer y en enfermedades que

anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer. Entre las

causas de la inflamación crónica se pueden distinguir:

a) Infecciones persistentes producidas por microbios difíciles de erradicar, como

micobacterias, ciertos hongos, virus y parásitos.

b) Enfermedades mediadas por el sistema inmune debido a una sobredimensión de la

respuesta inmunitaria.

c) Exposición prolongada a agentes tóxicos


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4.4. Fármacos antiinflamatorios

Muchos medicamentos antiinflamatorios deben su modo de acción a la inhibición de la

síntesis de prostaglandinas, sustancias de carácter lipídico derivadas del ácido araquidónico

(véase la figura 4.6).

Figura 4.6. Estructuras de prostaglandinas de la se ries E y F (subserie 2)

Las series de las protaglandinas vienen determinadas por el tipo de sustitución que

éstas exhiben en el anillo ciclopentánico. La subserie la determina el grado de insaturación

de las cadenas laterales. En la figura 4.7 se representan algunas series y subseries de

prostaglandinas.

Figura 4.7. Estructuras de series y subseries de pr otaglandinas


10

Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados

de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero

que causan importantes efectos secundarios.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se denominan de esta forma en

oposición a los corticoides. Los AINEs disminuyen la inflamación, el dolor y la fiebre

inhibiendo la acción de las ciclooxigenasas, enzimas que participan en la biosíntesis de las

prostaglandinas. Las funciones de las prostaglandinas se pueden resumir en cinco puntos:

a) Intervienen en la respuesta inflamatoria provocando la vasodilatación, el aumento de la

permeabilidad de los tejidos permitiendo el paso de los leucocitos y actuando como

antiagregante plaquetario estimulando las terminaciones nerviosas del dolor.

b) Aumentan la secreción de mucus gástrico y disminuyen la secreción de ácido gástrico.

c) Provocan la contracción de la musculatura lisa, lo que es especialmente importante en la

zona uterina. De hecho, en el semen humano hay cantidades pequeñas de prostaglandinas

que favorecen la contracción del útero y, como consecuencia, la ascensión de los

espermatozoides a las trompas uterinas (trompas de falopio). Del mismo modo, durante la

menstruación se produce la liberación de protaglandinas para favorecer el desprendimiento

del endometrio. Los dolores menstruales son tratados muchas veces con inhibidores de la

liberación de prostaglandinas.

d) Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.

e) Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de sustancias en

el riñón.

Los AINEs se pueden clasificar en:

a) Salicilatos y derivados, como la aspirina (ácido acetilsalicílico), el benorilato, la

salicilamida, el diflunisal, el clonixinato de lisina o el etersalato.

Figura 4.8. Estructuras de salicilatos AINEs

b) Derivados indol-acéticos, como el sulindac, la indometacina, la acemetacina, la

oxametacina, o la glucametacina.


11

Figura 4.9. Estructuras de derivados indol-acéticos AINEs

El sulindac inhibe la producción de prostaglandinas, por lo que se indica para el alivio

del dolor, fiebre y la inflamación. Aparte de la inhibición de la ciclooxigenasa, el sulindac

inhibe el crecimiento de pólipos y lesiones precancerosas del colon, especialmente en

pacientes con poliposis adenomatosa familiar.

c) Derivados aril-acéticos, como el etodolaco, que se utiliza para reducir la inflamación y

para tratar dolores leves a moderados relacionados con la osteoartritis o la artritis

reumatoide. En la figura 4.10 se indican las estructuras de otros derivados aril-acéticos con

actividad antiinflamatoria.

Figura 4.10. Estructuras de derivados aril-acéticos AINEs


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d) Ácidos enólicos.

d.1) Oxicames, como el piroxicam, que se emplea en tratamiento de los síntomas de la

artritis reumatoide, osteoartritis, dolor menstrual primario y dolor posoperatorio.

Figura 4.11. Estructuras de oxicames AINEs

d.2) Pirazolonas, como la fenilbutazona, que se prescribe para el tratamiento del dolor

crónico, incluyendo los síntomas de la artritis. Sin embargo, su uso es limitado en humanos

por sus efectos adversos severos tales como la supresión de los glóbulos blancos y la

anemia aplásica. En la figura 4.12 se indican las estructuras de otras pirazolonas con

actividad antiinflamatoria.

Figura 4.12. Estructuras de pirazolonas AINEs

e) Derivados arilpropiónicos como el ibuprofeno, el flurbiprofeno, el naproxeno, el

fenoprofeno, el benoxaprofeno o el suprofeno. Todos estos compuestos compiten con el

ácido araquidónico por el sitio activo de la ciclooxigenasa.


13

Figura 4.13. Estructuras de derivados arilpropiónic os AINEs

f) Fenematos, como el ácido meclofenámico, analgésico indicado para el tratamiento del

dolor leve o moderado, y también indicado como antiinflamatorio y antipirético. En la figura

4.14 se indican las estructuras de otros fenematos con actividad antiinflamatoria.

Figura 4.14. Estructuras de fenematos AINEs

g) Coxibes, como el valdecoxib, que es un inhibidor selectivo de COX-2 y se prescribe para

el tratamiento de los dolores mentruales, artritis y osteroartritis.

Figura 4.15. Estructuras de coxibes AINEs


14

h) Otros, como la nimesulida, el paracetamol, la namubetona, la diacereina, la tolmetina o la

oxaprocina. La nimesulida es un antiinflamatorio relativamente COX-2 selectivo, con efectos

analgésicos y antipiréticos. Está aprobado como indicación para el tratamiento del dolor

agudo, la sintomatología de la osteoartritis y dismenorrea en adolescentes y adultos, por

encima de los 12 años de edad. Sin embargo, este fármaco ha sido retirado del mercado

debido a su potencial hepatotoxicidad.

N CH3

COOH

O

CH3Tolmetina

Nimesulida

HO

HN

O

CH3

Paracetamol

NO2

O

NHS

H3C

O O

MeO

O

CH3

Nabumetona

OH3C

O

O CH3

O

O

O

COOH

Diacereina

N

OCOOH

Oxaprocina

N

N

O

Proquazona

NN O N

Benzidamina

N ON

NH2 O O

Morniflumato

N

O

S

ONH2

OH

Cl

Tenidap

O

OH

HOHO

H2NOH

Glucosamina

Figura 4.16. Estructuras de otros fármacos AINEs

El paracetamol también se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca acción

antiinflamatoria.

En la tabla 4.2 se resume la clasificación de los AINEs.


15

Tabla 4.2

Salicilatos Derivados indolacéticos

Derivados aril -acéticos Ácidos enólicos

Ácido acetilsalicílico Clonixinato de lisina Benorilato Diflunisal Salicilamida Etersalato Salsalato o ácido salicílico

Acemetacina Glucametacina Indometacina Proglumetacina Oxametacina Sulindac

Aceclofenaco Diclofenaco Etodolaco Fentiazaco Ketorolaco Bufexamaco Lonazolaco Alclofenaco Zomepiraco Difenpiramida

Oxicames :

Droxicam Meloxicam Piroxicam Tenoxicam

Pirazolonas : Fenilbutazona Mofebutazona Oxifenbutazona Clofezona Kebuzona Metamizol (Dipirona) Feprazona Azapropazona Nifenazona Suxibuzona Aminofenazona

Derivados Arilpropiónicos Fenematos Otros

Butibufeno Fenoprofeno Fenbufeno Flurbiprofeno Benoxaprofeno Suprofeno Ibuprofeno Ibuproxam

Ketoprofeno Dexketoprofeno Pirprofeno Indoprofeno Naproxeno Oxaprozina Tiaprofeno Dexibuprofeno Fenoprofeno Flunoxaprofeno Alminoprofeno

Ácido meclofenámico Ácido mefenámico Ácido flufenámico Ácido tolfenámico Ácido niflúmico Etofenamato (tópico)

Paracetamol Tolmetina Oxaprocina Nimesulida Nabumetona Diacereína Proquazona Benzidamina (tópico) Orgoteína Morniflumato Tenidap Glucosamina Glucosaminoglicano, polisulfato

Coxibes : Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib Etoricoxib

4.4.1. Ciclooxigenasas

Las ciclooxigenasas son los enzimas que catalizan algunas de las reacciones

implicadas en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas. El cuerpo produce

dos tipos de ciclooxigenasas, la COX-1 y la COX-2 y ambas tienen funciones distintas.

La COX-1 participa en la señalización celular para mantener la homeostasis3 en el

cuerpo, principalmente en el riñón, en las plaquetas y en la mucosa gástrica, donde cumple

funciones de protección gastrointestinal.4

Por su parte, la COX-2 participa en la señalización que conlleva a la inflamación y al

dolor. Los AINEs clásicos, como la aspirina, actúan inhibiendo principalmente ambos

enzimas COX de modo no selectivo. Por ello, el uso de la aspirina puede traer

3 El concepto de homeostasis fue acuñado por el fisiólogo estadounidense Walter Bradford Cannon (1871-1945) y se define como el conjunto de fenómenos de autorregulación que llevan al mantenimiento de la constancia en las propiedades y la composición del medio interno de un organismo. 4 Las alteraciones que aparecen a nivel gástrico o duodenal se deben a que los AINEs tienen tendencia a dirigirse a las células de la mucosa gástrica, inhibiendo la COX-1 y las prostaglandinas que tienen función protectora, disminuyendo la producción del moco gástrico.


16

complicaciones adversas, como sangramiento en el estómago debido a la destrucción de la

mucosa gástrica.

Las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 se encuentran ancladas a la superficie de la

membrana celular y contienen alrededor de 600 aminoácidos. Su centro activo se encuentra

en el fondo de un estrecho túnel o canal hidrofóbico. Tres de las hélices alfa del dominio de

unión a la membrana están en la entrada de este túnel. Las paredes del túnel están

definidas por cuatro hélices alfa formadas por los residuos 106-123, 325-353, 379-384 y

520-535. Al fondo de este canal hidrofóbico se encuentra un importante residuo catalítico: la

Tyr-385.

Figura 4.17. Representación de la enzima COX-2 y de los grupos hemo

Se piensa que la inhibición de la COX-2 es la responsable de la acción antiinflamatoria,

analgésica y antipirética de los AINEs. Sin embargo, los inhibidores selectivos de COX-2

(Coxibes) no están exentos de riesgos secundarios porque la inhibición de COX-2 rompe el

balance entre el efecto antitrombótico y el protrombótico (TxA2), incrementándose la

posibilidad de una trombosis cardiovascular. Experimentalmente se ha demostrado que la

inhibición selectiva de COX-2 en ratones produce trombogénesis acelerada y presión

arterial elevada.

Las ciclooxigenasas tienen acción enzimática dual, puesto que tienen actividad

peroxidasa y actividad ciclooxigenasa. El centro activo peroxidasa incluye una parte hemo,

con el átomo de Fe(III) coordinado con la His-388 y la His-207. En la figura 4.17 se

representa el dímero COX-2 y los grupos hemo que éste contiene.

Las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 son muy similares. Las principales diferencias, por

lo que hace a sus centros activos, son el reemplazo de la isoleucina-434 y 523 de COX-1

por la menos voluminosa valina en COX-2, y la sustitución de la arginina-513 de COX-1 por

histidina en COX-2. Este cambio genera un bolsillo lateral en el canal de acceso al centro

activo de COX-2, en el cual interaccionan los AINEs que inhiben selectivamente a esta

enzima.

En la figura 4.18 se representa una superposición de las enzimas COX-1/COX-2. La

enzima COX-1 se representa en amarillo y la COX-2 en magenta. El sitio peroxidasa está en


17

el lado opuesto al del canal de entrada al centro activo ciclooxigenasa, que es la zona

marcada con un asterisco en la figura 4.18. Se puede apreciar que la superposición de las

dos enzimas es prácticamente total.

Figura 4.18. Superposición de las enzimas COX-1 y C OX-2

En la figura 4.19 se representa la estructura del dímero de COX con indicación del

dominio EGF (del inglés Epidermal Growth Factor) y el dominio MBD (del inglés Membrane

Binding Domains), que es el que se ancla en la superficie de la membrana celular. Existe

una sustancial diferencia en la zona MBD entre las dos isoformas de COX.

Figura 4.19. Dímero de COX mostrando los dominios d e enlace a membrana (MBD)

Las enzimas periféricas de membrana se anclan a la superficie de las membranas

celulares pero no atraviesan completamente la membrana biológica uniéndose a ésta de un

solo lado, con un extremo de la proteína sobresaliendo fuera de la célula (véase la figura

4.20).


18

Figura 4.20. Anclaje de COX a la membrana celular

La unión de la proteína a la membrana se lleva a cabo mediante enlaces no covalentes,

de tipo enlaces de hidrógeno y fuerzas electrostáticas. No intervienen fuerzas hidrófobas, ya

que las proteínas periféricas sólo interactúan con la zona exterior de la membrana, nunca

con su interior hidrófobo. Se unen a la cabeza polar de los lípidos de la bicapa o a

determinadas regiones de las proteínas transmembrana. Las enzimas COX son globulares e

hidrofílicas, ya que al estar en la periferia de la membrana están expuestas al medio acuoso

extracitosólico.

La actividad peroxidasa hemo-dependiente de la COX está implicada en la formación de

un radical Tyr-385 (radical tirosinilo), que es necesario para desempeñar la actividad

ciclooxigenasa.

En el esquema 4.1 se describe la conversión del ácido araquidónico en la

prostaglandina PF2α. El proceso se inicia con la abstracción de un átomo de hidrógeno del

carbono C-13 del ácido araquidónico por parte del radical tirosinilo, situado en el centro

activo del enzima ciclooxigenasa. Esta reacción genera un radical que es capturado por el

oxígeno molecular. El resultado del proceso es la formación de un radical hidroperóxido

(intermedio I) que captura un átomo de hidrógeno del hidroxilo fenólico de la tirosina y se

convierte en un hidroperóxido intermedio denominado ácido 11R-

hidroperoxieicosatetraenoico (11R-HPETE). A continuación, la abstracción de hidrógeno por

parte del radical tirosinilo y la subsiguiente ciclación intramolecular forman un radical

endoperóxido (intermedio III). Una reacción de ciclación oxidante sobre este radical forma

un intermedio radicalario (intermedio IV) que ya contiene el anillo ciclopentánico

característico de las prostaglandinas. Este intermedio se convierte en el hidroperóxido PGG2

por reacción con el residuo de tirosina. La reducción de la función hidroperóxido forma la

PGH2, la cual, por apertura reductora del puente peróxido, se transforma en la

prostaglandina PF2α.


19

Esquema 4.1

En el esquema 4.2 se describen con más detalle los pasos de formación del radical 15-

peroxi-PGG2 (compuesto IV del esquema 4.1). El proceso contiene las siguientes etapas:

1) Abstracción por parte del radical tirosinilo del átomo de hidrógeno en C-13 del ácido

araquidónico y formación del radical 11-araquidonilo.

2) Oxidación del radical 11-araquidonilo y formación del radical 11-peroxi (intermedio II

del esquema 4.1).

3) Etapa de ciclación oxidante y formación del radical 15-peroxi-PGG2 (intermedio IV del

esquema 4.1).


20

Esquema 4.2

En la figura 4.21 se indica la estructura del enzima COX y la colocación del ácido

araquidónico en el centro activo. El centro activo peroxidasa (centro POD) está colocado en

la parte superior de la figura 4.21 y se encuentra expuesto al disolvente, de este forma el

peróxido y los substratos exógenos tienen un fácil acceso a este centro enzimático.

Figura 4.21. Colocación del ácido araquidónico en e l centro activo de la enzima COX


21

El centro activo COX se sitúa en el interior de la enzima y sólo es accesible a lo largo de

un surco hidrofóbico con una longitud de 12Å y una anchura de 6Å. El ácido araquidónico

accede al centro activo del enzima y adquiere allí una conformación doblada que expone el

hidrógeno pro-S del átomo de carbono C-13 a la abstracción por la tirosina-385 (véase el

esquema 4.2).

En la figura 4.22 se muestra la colocación del araquidonato en el centro activo de COX-

2. El grupo caboxilato forma un par iónico con la Arg-120 y está enlazado mediante puente

de hidrógeno con la Tyr-355. El átomo de hidrógeno pro-S del C-13 del araquidonato se

coloca en la proximidad del agente oxidante Tyr-385, colocándose el grupo metilo C-20

cerca de la Gly-533. Otros residuos claves son la Ser-530, que es el centro de acetilación de

la aspirina, y los aminoácidos Val-523 y la Arg-513, cuyos restos permiten la unión de los

grupos sulfonamida y sulfona de los fármacos de tipo diarilheterocíclico.

Figura 4.22. Colocación del araquidonato en el cent ro activo de COX-2

Las estructuras de los aminoácidos clave en los centros activos de las enzimas COX se

indican en la figura 4.23:

Figura 4.23. Estructuras de los aminoácidos clave d el centro activo de COX


22

Es interesante señalar que a pesar de las grandes similitudes entre los enzimas COX-1

y COX-2, el ácido araquidónico se une de forma diferente en el centro activo de cada uno de

estos dos enzimas.

En la parte izquierda de la figura 4.24 se representa la enzima COX-1 con el ácido

araquidónico en su centro activo (parte inferior central de la estructura en modelo space-

filling en color gris). En la parte superior central de la enzima COX-1 se puede observar la

estructura, en modelo space-filling, del grupo hemo. En el recuadro izquierdo de la figura

4.24 se observa que el ácido araquidónico adopta una conformación alargada en el centro

activo de COX-1.

En el recuadro derecho de la figura 4.24 se observa (parte inferior central en gris y en

modelo space-filling) que el ácido araquidónico adopta una conformación más doblada en el

centro activo de COX-2 (en la parte superior central se observa el grupo hemo).

Figura 4.24. Colocación de araquidonato en COX-1 y COX-2

Las diferentes propiedades y funciones de las enzimas COX-1 y COX-2 se pueden

explicar por las pequeñas diferencias entre los centros activos de ambas enzimas. Así, la

isoleucina-434 e isoleucina-523 de COX-1 son reemplazadas en COX-2 por el aminoácido

valina, menos voluminoso, mientras que la arginina-513 de COX-1 es sustituida por histidina

en COX-2. Estas diferencias estructurales entre los centros activos de ambas enzimas se

han empleado en el desarrollo de inhibidores selectivos de éstos, en particular de COX-2.

En la figura 4.25 se indican de forma esquemática las diferencias en los centros activos

de las enzimas COX. Esta diferencia se debe, fundamentalmente, a la presencia de la

isoleucina en la posición 523 de COX-I y de valina en la posición 523 de COX-2.


23

Figura 4.25. Representación esquemática de los cent ros activos de COX-1 y COX-2

4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No E steroideos

4.4.2.1. Aspirina

La inhibición de COX-1 por aspirina es 170 veces mayor que la inhibición de COX-2. La

aspirina bloquea la ciclooxigenasa mediante un mecanismo completamente distinto al del

ibuprofeno. Así, después de la unión de la aspirina a la ciclooxigenasa se produce la

transferencia del resto acilo de aquélla a un grupo hidroxilo de un residuo de serina (serina

530 de COX-1 o serina 516 de COX-2). Esta acetilación genera una forma catalíticamente

inactiva de la COX-1, mientras que la COX-2 es incapaz de convertir el ácido araquidónico

en PGH2. En su lugar se forma el ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico (15R-HETE).

Figura 4.26. Interacción COX-1/aspirina mostrando l a Ser-530 acetilada

En la figura 4.26 se indica la estructura de una molécula de COX-1 inactivada por la

aspirina. La aspirina, la molécula gris más pequeña, acetila la serina de la posición 530 en

cada uno de los monómeros de la COX-1. En la figura 4.26 se aprecia también el cofactor

hemo con un átomo de hierro (la molécula gris con el hierro de color marrón).


24

En la figura 4.27 se representa esquemáticamente la acción antiinflamatoria de la

aspirina mediante acetilación del residuo de serina-530 del centro activo de COX-1.

Figura 4.27. Inactivación del centro activo de COX por acetilación con aspirina

4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno

El ibuprofeno y el naproxeno ejercen su acción antiinflamatoria ocupando el centro

activo de la ciclooxigenasa e impidiendo el acceso al mismo del ácido araquidónico.

Figura 4.20. Estructuras del ibuprofeno y naproxeno

En la figura 4.28 se indica la interacción de ibuprofeno con COX-1.

Figura 4.28. Interacción COX-1/ibuprofeno


25

Estudios sobre COX-2 mutada han demostrado que los grupos naftilo del naproxeno

(ácido (S)-6-metoxi-2-metil-2-naftalenacético) son esenciales para la inhibición de la enzima.

La mutación de Trp-387 por Phe reduce significativamente la inhibición por el naproxeno. El

cambio del átomo de oxígeno del naproxeno por un átomo de azufre incrementa la

selectividad del fármaco hacia COX-2.

Figura 4.29. Estructuras del naproxeno y tionaproxe no

En la figura 4.30 se indica la interacción del naproxeno con COX-2:

Figura 4.30. Interacción COX-2/naproxeno

4.4.2.3. Indometacina y flurbiprofeno

La indometacina y el flurbiprofeno provocan la inhibición lenta de COX-1 y COX-2

mediante formación de un puente salino entre el grupo carboxilato del fármaco y el residuo

Arg-120, que se encuentra en el túnel del acceso al centro activo.

Figura 4.31


26

En la figura 4.32 se detalla la interacción de la indometacina (estructura en color verde y

amarillo) con el centro activo de la COX.

Figura 4.32. Indometacina en el centro activo de CO X

En la figura 4.33 se indica la interacción del flurbiprofeno (en amarillo) con el centro

activo de COX-1, con indicación en modelo space-filling de los residuos Ile-434 (color

cobre), His-513 (color verde), Phe-518 (color cobre) e Ile-523 (color cobre).

Figura 4.33. Interacción del flurbiprofeno con COX- 1


27

4.4.2.4. Coxibes: inhibidores selectivos de COX-2

En la figura 4.34 se muestran las estructuras de algunos inhibidores selectivos de COX-

2. El rofecoxib, comercializado como Vioxx por la compañía Merck & Co, ha sido uno de los

fármacos más recetados para combatir la osteoartritis, el dolor agudo y la dismenorrea.

Figura 4.34. Estructuras de inhibidores selectivos de COX-2

En el año 2004 la compañía Merck retiró del mercado el rofecoxib, ante la posible

relación entre el aumento de infartos y derrames cerebrales y el consumo de este fármaco

en pacientes que tomaban rofecoxib durante periodos prolongados de tiempo y en dosis

relativamente elevadas.

A priori la inhibición selectiva de COX-2 es beneficiosa porque COX-2 participa en la

biosíntesis de las prostaglandinas malas, responsables del dolor y la inflamación, mientras

que COX-1 interviene en la biosíntesis de prostaglandinas buenas, responsables de la

protección de la mucosa estomacal. De hecho los fármacos que inhiben la COX-1, como la

aspirina, pueden provocar úlceras estomacales.

Las principales diferencias entre las dos isoformas de COX son el intercambio de

isoleucina-434, isoleucina-523 y arginina-513 en COX-1 por valina-434, valina-523 e

histidina-513 en COX-2.

En la figura 4.25 se han indicado de forma esquemática las diferencias en los centros

activos de las enzimas COX debido, fundamentalmente, a la presencia de la isoleucina en la

posición 523 de COX-1 y de valina en la posición 523 de COX-2. El aminoácido valina es

más pequeño que la isoleucina y el vioxx puede entrar en el bolsillo de COX-2 ocupado por

la valina, pero no puede entrar en el bolsillo enzimático de COX-1 porque esta enzima

contiene isoleucina, cuyo mayor volumen impide la entrada del fármaco.

En la figura 4.35 se muestra en modelo space-filling la superposición del vioxx con los

centros activos de los enzimas COX-1 (en color magenta) y COX-2 (en color gris). En la

figura se puede apreciar la colisión entre el anillo fenílico del vioxx con la cadena lateral del

aminoácido isoleucina del centro activo de COX-1.


28

Figura 4.35. Superposición de vioxx con los centros activos de COX-1 y COX-2

La cardiotoxicidad del rofecoxib (vioxx) radica en la supresión de la biosíntesis de

prostaciclinas, aunque también se ha propuesto que la cardiotoxicidad de este fármaco

puede estar asociada con los metabolitos producidos durante su ionización en condiciones

fisiológicas.


29

4.5. Síntesis de antiinflamatorios

4.5.1. Síntesis de ibuprofeno

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), utilizado frecuentemente para

el alivio sintomático del dolor de cabeza (cefalea), dolor dental (odontalgia), dolor muscular

o mialgia, molestias de la menstruación (dismenorrea), dolor neurológico de carácter leve,

síndrome febril y dolor tras cirugía (postquirúrgicos). También se usa para tratar cuadros

inflamatorios, como los que se presentan en artritis, artritis reumatoide (AR) y artritis gotosa.

El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de COX-1 y COX-2. El efecto antiinflamatorio y

analgésico está relacionado con la inhibición de COX-2 mientras que la inhibición de COX-1

bloquea la formación de tromboxanos. La inhibición prolongada de COX-1 puede causar

toxicidad gástrica ya que la actividad de COX-1 está relacionada con el mantenimiento de la

mucosa gástrica.

El ibuprofeno fue desarrollado por la división de investigación de los laboratorios Boots y

fue patentado en 1961. Este medicamento forma parte del listado de la Organización

Mundial de la Salud de fármacos indispensables.

El ibuprofeno se administra como racemato. El diasteroisómero (-)-R es

enzimáticamente isomerizado al (+)-S, pudiendo considerarse como un profármaco de este

último. El mecanismo de isomerización implica una conversión inicial del enantiómero (-)-R

en el tioéster de la coenzima A (compuesto 4.1 del esquema 4.3). Este intermedio, mediante

tautomería ceto-enólica vía enol 4.2, probablemente mediada por un enzima, se epimeriza

al intermedio 4.3, que por hidrólisis enzimática se transforma en el (+)-S-ibuprofeno.

Esquema 4.3

El hecho de que el enantiómero S no parezca sufrir una epimerización similar puede

explicarse atendiendo a la estereoselectividad del enzima CoA-sintetasa que actúa

preferentemente sobre el enantiómero (-)-R.


30

4.5.1.1a. Análisis retrosintético

En el esquema 4.4 se indica un análisis retrosintético del ibuprofeno que se inicia con la

interconversión de la función carboxilo en nitrilo. Esta operación genera el cianocompuesto

4.4 el cual, mediante una nueva operación IGF, se transforma en la oxima 4.5, que a su vez

deriva del aldehído 4.6. En este punto del análisis retrosintético se lleva a cabo la escisión

del grupo formilo. Esta operación genera el sintón aniónico no natural 4.7 y el sintón

catiónico 4.8. El equivalente sintético del sintón aniónico 4.7 se explicará en el parte de

síntesis, mientras que para el sintón catiónico 4.8 se empleará como equivalente sintético la

aril metil cetona 4.9.

COOH

Ibuprofeno

CN

4.4 4.5

4.74.8 4.6

NOH

O

H

O

H

+

O

4.9

AGFIGF

IGF

Esquema 4.4

4.5.1.1b. Síntesis

En el esquema 4.5 se describe la síntesis del ibuprofeno según el análisis retrosintético

indicado en el esquema anterior. Esta síntesis es la que patentó los laboratorios Boots en

1961.

Esquema 4.5

La secuencia sintética se inicia con obtención de la aril metil cetona 4.9 por reacción de

acilación SEAr del isobutilbenceno 4.10 con anhídrido acético en presencia de AlCl3. La

cetona 4.9 se convierte en el α,β-epoxiéster 4.11 mediante reacción de Darzens con

cloroacetato de etilo en presencia de etóxido sódico. Cuando el epoxiéster 4.11 se calienta


31

en medio ácido se provoca una reacción de hidrólisis, con descarboxilación concomitante,

que conduce a la obtención del aldehído 4.6. Este compuesto se convierte en la oxima 4.5,

la cual se deshidrata al nitrilo 4.6. La hidrólisis del nitrilo proporciona el ibuprofeno.

4.5.1.1c. Cuestiones

1) Proponga un mecanismo la formación del α,β-epoxiéster 4.11 mediante reacción de

Darzens.

2) El cloroacetato de etilo actúa en la síntesis del ibuprofeno como equivalente sintético del

anión de formilo. Después de la formación del α,β-epoxiéster 4.11, por reacción de la cetona

con el cloroaceato de etilo, se obtiene el aldehído 4.6 mediante hidrólisis y descarboxilación

del epoxiéster. Explique mecanísticamente la conversión del α,β-epoxiéster 4.11 en el

aldehído 4.6.

3) Un método que permite la conversión de oximas en nitrilos se indica a continuación:5

Proponga un mecanismo para la reacción anterior.

4.5.1.2a. Análisis retrosintético mediante carbonil ación

En el esquema 4.6 se describe un segundo análisis retrosintético para el ibuprofeno. La

primera operación retrosintética desconecta el grupo carbonilo del fármaco y conduce al

alcohol bencílico 4.12. El aumento del estado de oxidación de este compuesto proporciona

la cetona 4.9, cuya síntesis ya se ha descrito en el esquema 4.4.

Esquema 4.6

4.5.1.2b. Síntesis de ibuprofeno mediante carbonila ción

La síntesis del ibuprofeno, según el análisis retrosintético del esquema anterior, se

describe en el esquema 4.7 y es la que desarrolló la empresa Hoechst para la producción

del fármaco. La secuencia sintética comienza con la preparación de la aril metil cetona 4.9,

que en este caso se lleva a cabo mediante reacción SEAr del isobutilbenceno con anhídrido

acético en presencia de cantidades catalíticas de HF. La reducción del carbonilo cetónico,

por hidrogenación molecular de la cetona 4.9 en presencia del catalizador Ni-Raney,

conduce al alcohol bencílico 4.12 que se convierte en ibuprofeno mediante reacción de

carbonilación catalizada por paladio en presencia de HI como promotor.

5 E-C. Wang, K-S. Huang, H-M. Chen, C-C. Wu, G-J. Lin. J. Chin. Chem. Soc. 2004, 51, 619-627.


32

Esquema 4.7


1) La síntesis del ibuprofeno de Hoechst es superior a la de Boots porque únicamente

requiere de tres etapas, contra seis que necesita la de Boots, y porque todas las reacciones

de la síntesis de Hoechst son catalíticas.

Explique por qué la reacción de acilación del isobutilbenceno 4.10 con anhídrido acético

necesita cantidades estequiométricas de AlCl3 (síntesis de Boots, esquema 4.8), mientras

que la acilación en presencia de HF (síntesis de Hoechst, esquema 4.8) es catalítica en el

ácido protónico.

Esquema 4.8

2) La última etapa en la síntesis del ibuprofeno de Hoechst es la reacción de carbonilación

catalizada por paladio del alcohol bencílico 4.12 (véase el esquema 4.6). No se disponen de

datos más precisos sobre esta reacción puesto que la síntesis del ibuprofeno de Hoechst ha

sido patentada y nunca ha sido publicada. No obstante, en la literatura científica se pueden

encontrar métodos de carbonilación de alcoholes bencílicos, como el que han descrito Lin y

Yamamoto,6 que consiguen la transformación directa de esta clase de alcoholes en los

ácidos carboxílicos homólogos mediante reacción de carbonilación en medio acuoso en

presencia de HI y de Pd(PPh3)4.

Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.

6 Y-S Lin, A. Yamamoto. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 71, 723-734.


33

4.5.1.3a. Análisis retrosintético de ibuprofeno med iante cianohidrina

En el esquema 4.9 se indica un análisis retrosintético para el ibuprofeno que se inicia

con el intercambio del grupo de ácido carboxílico por el grupo nitrilo. Este proceso genera el

nitrilo 4.4 que por adición del grupo funcional hidroxilo se transforma en cianohidrina 4.13.

La cianohidrina derivará de la aril metil cetona 4.9 que se desconecta, mediante una

operación basada en una reacción SEAr, al cloruro de acetilo 4.14 y al isobutilbenceno 4.10.

COOH IGF

Ibuprofeno

CN AGF CN

OH

IGF

OO

SEArCl+

4.4 4.13

4.144.10 4.9

Esquema 4.9

4.5.1.3b. Síntesis de ibuprofeno mediante cianohidr ina

La síntesis del ibuprofeno se inicia con la reacción de acilación Friedel-Crafts del

isobutilbenceno 4.10 con el cloruro de acetilo 4.14 (esquema 4.10). Esta reacción

proporciona la aril metil cetona 4.9 que se convierte en la cianohidrina 4.13 mediante

reacción con NaCN. Finalmente, la hidrólisis del grupo nitrilo y la hidrogenolisis

concomitante del grupo hidroxilo, por reacción de 4.13 con HI acuoso y fósforo, conduce al

ibuprofeno.

Esquema 4.10

Las reacciones que explican la transformación del compuesto 4.13 en ibuprofeno se

indican en el esquema 4.11. Muy probablemente, la cianohidrina 4.13, por hidrólisis ácida

del grupo nitrilo y reacción de sustitución nucleofílica del hidroxilo bencílico, se transforma

en el yodoácido 4.15 el cual, ya sea mediante hidrogenolisis directa del enlace C-I, o por

hidrogenación del metilenoácido 4.16, se convierte en ibuprofeno.


34

Esquema 4.11

En el esquema 4.11 se indica la generación de hidrógeno molecular por reacción entre

HI y el fósforo. En primer lugar (reacción 1), el ácido yodhídrico se disocia para formar yodo

e hidrógeno molecular. Esta reacción se hace irreversible porque el yodo molecular

reacciona con el fósforo en medio acuoso para generar el ácido hipofosforoso. La suma de

las dos reacciones proporciona la reacción 3, en la cual la oxidación del fósforo por reacción

con agua forma ácido hipofosforoso e hidrógeno molecular:

Esquema 4.12

La ecuación global ajustada para la transformación de la cianohidrina 4.13 en

ibuprofeno, por reacción con HI y fósforo es la siguiente:

COOH

Ibuprofeno

CN

OH

4.13

+ HI + 2 P + 5 H2O + 2 H3PO2 + NH4I

Esquema 4.13

4.5.2. Síntesis de flurbiprofeno

El flurbiprofeno se administra como racemato y se emplea en el tratamiento del dolor y

de la artritis. Muy a menudo es uno de los componentes de las pastillas para la tos, como

las tabletas Strepsils. La actividad antiinflamatoria del flurbiprofeno se debe al enantiómero

S. El enantiómero R carece de actividad antiinflamatoria y se ha demostrado que no inhibe

ninguna de las dos COX. El enantiómero R se bioconvierte en el S, aunque de manera muy

poco eficiente ya que sólo el 1.5% del R se biotransforma en S.

Aunque el enantiómero R no inhibe las COX sin embargo ha demostrado ser un potente

reductor de los niveles de β-amiloide, el principal constituyente de las placas amiloides que

se observan en los enfermos de Alzheimer. El enantiómero R, denominado tarenflurbil,

también está en siendo estudiado en fase clínica como fármaco para el tratamiento del

cáncer metastático de próstata.


35

4.5.2.a. Análisis retrosintético

El analisis retrosintético del flurbiprofeno se inicia con la desconexión del sistema

bifenílico (esquema 4.14). Esta operación está basada en una reacción de acoplamiento

arilo-arilo catalizada por paladio y genera el fragmento nucleofílico 4.17 (Y=metal o

metaloide) y el fragmento electrofílico 4.18 (X=halógeno). Una operación de intercambio de

grupo funcional convierte el dihaloácido 4.18 en el nitroácido 4.19. La última operación del

análisis retrosintético desconecta la parte de acido propiónico del anillo aromático. Esta

desconexión se basa en una reacción SNAr y genera el sintón nucleofílico 4.20 y el sintón

electrofílico 4.21 (X=halógeno).

Esquema 4.14

4.5.2.b. Síntesis

Para la síntesis del flurbiprofeno se elige como material de partida el 2,4-

difluoronitrobenceno 4.21 (esquema 4.15).7 La reacción SNAr entre este compuesto y el

anión derivado del metilmalonato de dietilo 4.22, que se emplea como equivalente sintético

del sintón aniónico 4.20, proporciona el diéster 4.23. La hidrólisis ácida del diéster, seguida

de descarboxilación in situ, conduce al nitroácido 4.19, que se transforma en el anilinoácido

4.24 mediante hidrogenación. El dihaloácido 4.18, necesario para la proyectada reacción de

acoplamiento bifenílico, se sintetiza a partir del anilinoácido 4.23 mediante reacción de

Sandmeyer vía la correspondiente sal de arildiazonio. El flurbiprofeno se obtiene mediante

reacción de acoplamiento de tipo Suzuki entre el dihaloácido 4.18 y el tetrafenoilborato

sódico (NaBPh4) en presencia de paladio depositado sobre carbono.8

7 G. Lu, R. Franzen, X. J. Yu, Y. J. Xu. Chin. Chem. Lett. 2006, 17, 461-464. 8 G. Lu, R. Franzen, Q. Zhang, Y. Xu. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255-4259.


36

COOH

F

O2N4.18

COOEt

FO2N

F

+

4.21

EtOOC NaOH, DMF

23ºC

COOEt

FO2N

COOEt

HOAc, H2SO4, H2O, reflujo,

(87% 2 pasos)

H2, Pd/C

23ºC (98%)

COOH

F

H2N

NaNO2, 40% HBr

CuBr, H2O (83%)

COOH

FBr

NaBPh4, Na2CO3, H2O0.05 mol% de Pd/C al 5%,

reflujo al aire durante 1 h (98%)

COOH

F

Flurbiprofeno

4.22 4.23

4.24

4.18

Esquema 4.15

4.5.2.c. Cuestiones

1) ¿Por qué la reacción SNAr del anión del metilmalonato de dietilo 4.22 sobre el 2,4-

difluoronitrobenceno es regioselectiva? ¿Por qué no se sustituye el átomo de flúor en orto

con respecto al grupo nitro?

2) Explique mecanísticamente la conversión de la arilamina 4.24 en el bromoarilo 4.25.

3) La reacción ajustada para el acoplamiento de Suzuki entre el compuesto 4.18 y el

NaBPh4 es la siguiente:

Esquema 4.16

La reacción anterior se explica mediante la intervención de cuatro ciclos catalíticos. Con

estos datos proponga un mecanismo que explique la formación del flurbiprofeno mediante la

reacción de Suzuki.

4.5.3. Síntesis de naproxeno

El naproxeno se patentó en 1967 por los laboratorios Syntex (Patente GB 1211134) y su

uso médico se aprobó en 1972. Este fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se

receta en el tratamiento del dolor leve a moderado, la fiebre, la inflamación y la rigidez

provocados por afecciones como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica,

la espondilitis anquilosante, la tendinitis, la bursitis, y en el tratamiento de la dismenorrea


37

primaria y los calambres menstruales. El naproxeno también está disponible como sal

sódica, que se absorbe más rápidamente que el naproxeno en el tracto gastrointestinal.


La retrosíntesis del naproxeno se inicia con la interconversión del grupo funcional

carboxilo en éster (esquema 4.17). Esta operación genera el naproxenato de alquilo 4.25

que por escisión del grupo metilo, basada en una reacción SN2, conduce al compuesto 4.26.

El siguiente paso retrosintético convierte el éster 4.26 en la naftilmetil cetona 4.27. En el

esquema 4.16 a esta operación se ha indicado como migración 1,2 de grupo carbonilo. La

última desconexión escinde el grupo acetilo y conduce al cloruro de acetilo 4.14 y al 2-

metoxinaftaleno 4.28.

Esquema 4.17

4.5.3.1b. Síntesis

La primera síntesis a gran escala del naproxeno se llevó a cabo por la empresa Syntex

en 1970 y permitía la producción de 500 kg de este fármaco.9 La síntesis del naproxeno se

inicia con la obtención de metoxinaftil metil cetona 4.24 por reacción SEAr entre el 2-

metoxinaftaleno 4.28 y el cloruro de acetilo (esquema 4.18). El paso clave de la síntesis es

la migración 1,2 del grupo carbonilo cetónico, con aumento concomitante de su estado de

oxidación. Esta conversión se consigue mediante reacción de la cetona 4.24 con morfolina y

azufre a reflujo. El proceso proporciona la tiomorfolida 4.30 que por hidrólisis ácida se

convierte en el ácido carboxílico 4.31. La esterificación de Fischer del ácido 4.31, seguida

de enolización con NaH y alquilación con yoduro de metilo, proporciona el naproxenato de

metilo racémico (+/-)-4.25. La saponificación de la función éster permite la obtención del

naproxeno racémico (+/-)-4.32. La resolución óptica del racemato (+/-)-4.32 se lleva a cabo

con el alcaloide (-)-cinconidina 4.33. Así, la reacción de (+/-)-4.32 con el alcaloide genera las

correspondientes sales diastereoisoméricas, de las cuales la de estructura 4.34 cristaliza en

el seno de la reacción. La separación de esta sal mediante filtración, seguida de tratamiento

ácido, proporciona el (S)-naproxeno.

9 I. T. Harrison, B. Lewis, Peter, P. Nelson, W. Rokks, A. Roszkowski, A. Tomolonis, J. H. Fried. J. Med. Chem. 1970, 13, 203-205.


38

Esquema 4.18

La transposición 1,2 de carbonilo en la cetona 4.27, por reacción con morfolina y azufre,

se conoce como reacción de Willgerodt-Kindler. El mecanismo de la primera parte de este

proceso, que es la formación de una tioamida, se indica en el esquema 4.19. El proceso

comienza con la formación de la enamina 4.36 por reacción de la morfolina con la aril metil

cetona 4.27. A continuación, la enamina nucleofílica ataca al azufre y genera la betaína 4.37

que se transforma en el α-morfolino-tioaldehído 4.38 por migración intramolecular de

hidruro. El subsiguiente ataque nucleofílico intramolecular del nitrógeno al doble enlace C=S

forma el aziridinio 4.39 el cual, por pérdida de protón, se transforma en la tioenamina 4.40.

Este compuesto se convierte en el tioamida 4.30 mediante tautomería tioenólica.


39

Esquema 4.19

4.5.3.2a. Análisis retrosintético de naproxeno medi ante acoplamiento organometálico

En el esquema 4.20 se indica un segundo análisis retrosintético para el naproxeno. Así,

la desconexión de la parte de propionato sobre el éster 4.25 conduce al fragmento

nucleofílico 4.41 (Y=metal) y al fragmento electrofílico 4.42 (X=halógeno). El compuesto

organometálico 4.41 derivará del compuesto halogenado 4.43 (X=halógeno) que se

obtendrá del 2-naftol 4.45 mediante halogenación SEAr seguida de metilación fenólica.

MeOO

OH

MeOO

ORIGF C-C

MeO

O

OR

MeO

X

HO

Naproxeno 4.25 4.41

4.434.45

Y

X

+

HO

X IGFC-X

IGF

SEAr

4.42

4.44 Esquema 4.20

4.5.3.2b. Síntesis de naproxeno mediante acoplamien to organometálico

Los inconvenientes de la síntesis industrial indicada en el esquema 4.18 son varios. El

primero de ellos es que la reacción de acilación Friedel-Crafts no es regioselectiva y

produce también el regioisómero de acilación en la posición 1. El segundo es la formación


40

de cantidades estequiométricas de hidróxido de aluminio. El tercero es el empleo de

disolventes poco apropiados a escala industrial como el nitrobenceno, que se utiliza como

disolvente en la reacción de acilación. El cuarto es la utilización de reactivos peligrosos en

grandes cantidades, como el yoduro de metilo y el hidruro sódico.

A fin de evitar los inconvenientes asociados a la síntesis del naproxeno, descrita en el

esquema 4.18, durante los años 1972-1975, la empresa Syntex aplicó la secuencia sintética

que se describe en el esquema 4.21.10 En esta síntesis el compuesto de partida es el �-

naftol 4.45, que por reacción con bromo molecular proporciona el dibromonaftol 4.46. La

reacción con hidrogenosulfito sódico provoca la eliminación reductiva regioselectiva del

bromo en C-1 y proporciona el bromonaftol 4.44, que se convierte en el 2-bromo-6-

metoxinaftaleno 4.34 por metilación con cloruro de metilo en medio básico. Este compuesto

se transforma en el reactivo de Grignard 4.41, que por transmetalación con ZnCl2 y reacción

con 2-bromopropanoato de etilo proporciona el éster racémico (+/-)-4.47. La hidrólisis del

éster seguida de resolución con cinconidina permiten la obtención del (S)-naproxeno.

HO HO

BrBr2

HO

Br 4.46

NaHSO3

O

OEt

MeO

Br

4.41 4.43

4.45

Br

4.42

4.44

CH3Cl, NaOH(85-90% desde 4.45)

Mg

MeO

MgBr

ZnCl2

MeOO

OEt

(+/-)-4.47

NaOH, H2O

MeOO

OH

(+/-)-4.32

1. Resolución con (-)-cinconidina2. HCl ac.

MeOO

OH

Naproxeno

Br

Esquema 4.21

La aplicación industrial de la secuencia sintética del esquema 4.21 tampoco está exenta

de inconvenientes. El primero de ellos es el empleo de cantidades estequiométricas de

ZnCl2, que se requieren para generar el reactivo organometálico de tipo naftilzinc (no

dibujado en el esquema 4.21). La utilización del ZnCl2 genera grandes cantidades de

hidróxido de zinc como subproducto. El segundo inconveniente está relacionado con el

acoplamiento del reactivo organometálico con el 2-bromopropanoato de etilo, que transcurre

10 P. J. Harrington, E. Lodewijk. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 72-76.


41

con bajos rendimientos. Además, en esta reacción se forma también el 2-metoxinaftaleno,

como subproducto de reducción, y el dímero binaftílico, como consecuencia de una vía

secundaria que procede mediante acoplamiento radicalario del reactivo organometálico.

En los años 1976-1993 la producción de naproxeno por Syntex se llevó a cabo mediante

la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 4.22. La principal novedad de esta

secuencia, en relación con la descrita en el esquema 4.21, estriba en el acoplamiento con el

reactivo organometálico, que se lleva a cabo sobre la sal cloromagnésica 4.48 derivada del

ácido 2-bromopropanoico.

Esquema 4.22

En la síntesis del esquema anterior no necesita ZnCl2 para la reacción de acoplamiento,

y por tanto no generan residuos de zinc, y además el subproducto 2-metoxinaftaleno y el

dímero binaftílico se forman en mucha menor proporción.

Otra mejora asociada al esquema anterior está relacionada con el paso de resolución

óptica del racemato (+/-)-4.32. En esta secuencia la cinconidina se sustituye por una amina

quiral preparada mediante aminación reductiva de la glucosa.

Otra secuencia sintética que desarrolló la empresa Syntex para la fabricación de

naproxeno se detalla en el esquema 4.23. En esta secuencia se recurre a la utilización de

(S)-lactato de etilo 4.49, compuesto quiral que es accesible en grandes cantidades a precios

relativamente moderados. Así, el lactato de etilo 4.49, mediante mesilación, saponificación y

cloración, se convierte en el cloruro de ácido 4.50. El acoplamiento de este compuesto con

el reactivo de Grignard 4.41 proporciona la naftilcetona quiral 4.51. Cuando este compuesto

se trata con el 2,2-dimetilpropan-1,2-diol se obtiene el acetal 4.52 que experimenta una

reacción de hidrólisis estereoespefíca, por calentamiento en presencia de la resina IRC-50S,

y se convierte en el éster quiral 4.53. La hidrólisis ácida del éster conduce al naproxeno.


42

Esquema 4.23


1) Proponga un mecanismo que explique la transformación del acetal 4.52 en el éster 4.53.

4.5.4. Síntesis de indoprofeno

El indoprofeno es un fármaco AINE que se recetaba para el tratamiento del dolor

asociado a enfermedades oncológicas, osteoartritis y artritis reumatoide. En los años 80 del

siglo pasado fue retirado del mercado por reportes de graves reacciones gastrointestinales y

de casos de cáncer en ratas de laboratorio. Sin embargo, un estudio publicado en el año

2004 ha demostrado que el indoprofeno incrementa la producción de una proteína clave

para la supervivencia de las células nerviosas afectadas por la atrofia muscular espinal, una

enfermedad mortal en niños.11


La retrosíntesis del indoprofeno se inicia con la desconexión del sistema de

isoindolinona que se obtendrá mediante la cicloadición entre el ftalaldehído 4.54 y el 2-(4-

aminofenil)propanoato de alquilo 4.55 (esquema 4.24). Este compuesto derivará del 2-(4-

nitrofenil)propanoato de alquilo 4.55 que se obtendrá mediante la reacción entre el

nitrobenceno 4.57 y un equivalente sintético del sintón aniónico 4.58.

11 M. R. Lunn, D. E. Root, A. M. Martino, S. P. Flaherty, B. P. Kelley, D. D. Coovert, A. H. Burghes, N. T. Man, G. E. Morris, J. Zhou, E. J. Androphy, C. J. Sumner, B. R. Stockwell. Chem Biol. 2004, 11, 1489-1493.


43

Esquema 4.24

4.5.4.b. Síntesis

La síntesis del indoprofeno que se indica en el esquema 4.25 está basada en la

preparación de este compuesto publicada por el grupo de N. J. Lawrence.12 La síntesis se

inicia con la adición del anión derivado del 2-cloropropionato de etilo al nitrobenceno

(esquema 4.25). Después de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción se obtiene el 2-(4-

nitrofenil)propanoato de etilo 4.56. La reducción del grupo nitro proporciona el 2-(4-

aminoenil)propanoato de etilo 4.55. Por último, la reacción entre 4.55 y el ftalaldehído 4.54,

en presencia de 2-mercaptoetanol y de 1,2,3-H-benzotriazol en acetonitrilo,13 proporciona el

etil éster del indoprofeno 4.60 que por saponificación conduce al indoprofeno.

Esquema 4.25

4.5.4.c. Cuestiones

1) Proponga un mecanismo que explique la formación del compuesto 4.56.

12 N. J. Lawrence, J. Liddle, S. M. Bushell, D. A. Jackson. J. Org. Chem. 2002, 67, 457-464. 13 I. Takahashi, T. Kawakami, M. Kimino, E. Hiano, S. Kamimura, T. Tamura, H. Kitajima, M. Hatanaka, H. Uchida, A. Nomura, M. Tanaka. Heterocycles 2001, 54, 635-638. Para mecanismos relacionados con esta reacción véase: P. Zuman. Chem. Rev. 2004, 104, 3217.3238.


44

4.5.5. Síntesis de indometacina

La indometacina es un derivado del indol que se emplea como antiinflamatorio no

esteroideo (AINE). Este fármaco se prescribe para el alivio del dolor, la fiebre y la

inflamación en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor muscular,

espondiloartropatías, osteítis deformante, dismenorrea, bursitis, tendinitis, dolor de cabeza,

neuralgia y, por sus efectos antipiréticos, para el alivio de la fiebre en pacientes con cáncer

maligno.

La capacidad inhibitoria de la indometacina es más acusada en COX-1 que en COX-2.

La mayor inhibición de COX-1 explica los efectos secundarios de este fármaco, como las

gastritis y la nefritis.


La retrosíntesis de la indometacina se inicia con la desconexión del grupo p-

clorobenzoilo y el intercambio de la función de ácido carboxílico por éster (esquema 4.26).

En esta doble operación se genera el indol 4.61 y el cloruro de p-clorobenzoilo 4.62. La

siguiente operación retrosintética se lleva a cabo sobre el núcleo de indol y se ha

denominado con el acrónimo SIF, de Síntesis del Indol de Fischer. Esta metodología

general remite a la fenilhidrazona 4.63 como precursora del indol 4.61. La fenilhidrazona se

obtendrá mediante condensación entre el levulinato 4.64 y la fenilhidracina 4.65.

Esquema 4.26

4.5.5.b. Síntesis

La síntesis de la indometacina se inicia con la preparación de la p-metoxifenilhidrazona

4.63, lo que se consigue por condensación de la p-metoxifenilhidracina 4.65 con el

levulinato de metilo 4.64 (esquema 4.27). El tratamiento de la hidrazona 4.63 con ácido

clorhídrico en etanol proporciona el indol 4.61. Este compuesto se convierte en el t-butiléster

4.66 mediante saponificación y esterificación con diciclohexilcarbodimida (DCC) y t-butanol.

La indometacina se obtiene mediante N-acilación del nitrógeno indólico con cloruro de p-

clorobenzoilo, lo que proporciona el indoléster 4.68, seguida de termólisis del grupo t-

butiléster en este último compuesto.


45

Esquema 4.27

4.5.5.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación del indol 4.61.

2) ¿Por qué se cambia el éster de metilo en 4.61 por éster de t-butilo? ¿Qué podría ocurrir si

no se efectuase este cambio?

3) Explique mecanísticamente la formación del t-butiléster por reacción de 4.49 con DCC,

tBuOH y ZnCl2.

4) La conversión del grupo t-butilo en el t-butiléster 4.68 se lleva a cabo sin utilización de

ningún ácido, simplemente por calentamiento a 210ºC. Explique mecanísticamente la

conversión del compuesto 4.68 en indometacina.

En el esquema 4.28 se describe una síntesis mejorada de indometacina que evita las

etapas de saponificación-esterificación-eliminación del éster. Así, la p-metoxifenilhidracina

4.65 se convierte en la arilhidrazona 4.69 por reacción con acetaldehído. La N-acilación de

4.69 con cloruro de p-clorobenzoilo proporciona el compuesto 4.70 que se hidroliza a la N-

acilhidracina 4.71. La condensación de 4.71 con ácido levulínico genera la hidrazona 4.72.

La reacción de condensación del indol de Fischer sobre la hidrazona 4.72. proporciona la

indometacina.


46

Esquema 4.28 4.5.6. Síntesis de sulindac

El sulindac es un AINE que se utiliza en el tratamiento de las inflamaciones agudas o

crónicas. El sulindac es un profármaco, ya que su grupo sulfinilo es convertido por las

enzimas hepáticas en un sulfuro que se excreta en la bilis y luego se reabsorbe en el

intestino.


La retrosíntesis del sulindac se inicia con una doble operación de intercambio de grupo

funcional que convierte el grupo sulfinilo en sulfuro y el grupo de ácido en éster (esquema

4.29). Esto conduce al compuesto 4.73 que se obtendrá por condensación entre el indenil

acetato 4.74 y el p-(metiltio)benzaldehído 4.75.

Esquema 4.29


47

El compuesto 4.74 se sintetizará por condensación entre la indenona 4.76 y el anión

4.77, la base conjugada de un acetato de alquilo. La indenona 4.76 se obtendrá mediante

reacción SEAr intramolecular en el ácido 4.78 el cual derivará del p-fluorobenzaldehído 4.79.

4.5.6.b. Síntesis

La síntesis del sulindac se inicia con la condensación de tipo Claisen-Schmidt entre el

p-fluorobenzaldehído 4.79 y el anhídrido propiónico 4.80 (esquema 4.30).14 Esta reacción

proporciona el ácido conjugado 4.81 que por hidrogenación se convierte en el ácido 4.78. El

tratamiento de este compuesto con ácido polifosfórico (PPA) provoca la reacción SEAr

intramolecular con la consiguiente formación de la indenona 4.76. Este compuesto se hace

reaccionar con el enolato lítico derivado del acetato de etilo. El producto resultante de la

reacción proporciona el indenil acetato 4.74 mediante deshidratación con H2SO4 en AcOH.

El compuesto 4.74 se somete a una reacción de condensación de tipo Claisen-Schmidt

viníloga mediante enolización con metóxido de sodio en metanol seguida de reacción con el

p-(metiltio)benzaldehído 4.75.15 Este proceso conduce al compuesto 4.73, el cual por

hidrólisis ácida y oxidación con NaIO4 se convierte en el sulindac.

Esquema 4.30

4.5.6.c. Cuestiones

1) Proponga un mecanismo para la reacción del esquema 4.31.

Esquema 4.31

14 Z-G. Wang, L.Chen, J. Chen, J-F. Zheng, W. Gao, Z. Zeng, H. Zhou, X-k. Zhang, P-Q, Huang, Y. Su. Eur. J. Med. Chem. 2013, 62, 632-648. 15 Patente US2015/266842


48

4.5.7. Síntesis de etodolaco

El etodolaco se receta para el tratamiento del dolor y la inflamación provocada por la

osteoartritis y la artritis reumatoide. Es unas 10 veces más selectivo por la COX-2 que por la

COX-1.


La retrosíntesis del etodolaco se inicia con la desconexión del centro cuaternario en el

anillo dihidropiránico. Esta operación conduce al indol 4.82 y al 3-oxopentanoato de alquilo

4.83 (esquema 4.32). El indol se obtendrá mediante síntesis del indol del Fischer entre la (2-

etilfenil)hidracina 4.84 y el 4-hidroxibutanal 4.85.

Esquema 4.32

4.5.7.b. Síntesis

La (2-etilfenil)hidracina 4.84 necesaria para la síntesis del etodolaco se obtiene a partir

de la 2-etilanilina 4.86 por conversión en la correspondiente sal de 2-etildiazonio seguida de

reducción con SnCl2 (esquema 4.33).16 La reacción de síntesis del indol de Fischer entre la

hidracina 4.84 y el 4-hidroxibutanal 4.85 proporciona el indol 4.82.17 Cuando este compuesto

se hace reaccionar con 3-oxopentanoato de etilo en presencia de ácido p-toluensulfónico se

obtiene el compuesto tricíclico 4.87. La saponificación de este compuesto proporciona el

etodolaco.

NH

OCOOEt

Etodolaco

NH

OH

COOEtO

CHO

OH

4.82

4.83

4.84

4.85NH2

NH

NH2

4.86

1) NaNO2, HCl2) SnCl2

HCl

TsOH

KOH

NH

OCOOH

4.87

Esquema 4.33

4.5.7.c. Cuestiones

1) Proponga un mecanismo para la formación del compuesto 4.87.

16 C. A. Demerson, L. G. Humber, T. Dobson, I. L. Jirkovsky. US Patent 1976/3.393.178. 17 Para una síntesis del indol 4.82 que emplea dihidrofurano como sustituto de 4-hidroxibutanal 4.85 véase: M. C. Sekharayya, G. J. Narayana, S. Nigam, G. Madhusudhan. Indian J. Chem. B. 2012, 51B, 1763-1766.


49

4.5.8. Síntesis de diclofenaco

El diclofenaco y sus sales como el diclofenaco sódico (nombre comercial Voltaren®) son

fármacos antiinflamatorios que posee actividades analgésicas y antipiréticas y están

indicados por vía oral e intramuscular para el tratamiento de enfermedades reumáticas

agudas, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artrosis, lumbalgia, gota en fase

aguda, inflamación postraumática y postoperatoria, cólico renal y biliar, migraña aguda, y

como profilaxis para dolor postoperatorio y dismenorrea.

El mecanismo exacto de acción del diclofenaco no está totalmente aclarado, pero se

cree que su acción antiinflamatoria y analgésica se basa en el bloqueo de la síntesis de

prostaglandinas mediante la inhibición de las ciclooxigenasas. Parece ser que el diclofenaco

también inhibe las funciones de la lipooxigenasa, por lo que reduce la formación de

leucotrienos (sustancias inflamatorias), y la producción de la fosfolipasa A2. Estas acciones

adicionales explican su alta efectividad.

La preferencia del diclofenaco por COX-2 es unas 10 veces mayor que por COX-1, lo

que explica su relativamente baja incidencia de efectos negativos gastrointestinales, en

comparación con los mostrados por la indometacina y el ácido acetilsalicílico. No obstante,

el principal efecto secundario del diclofenaco es la formación de úlceras gástricas debido a

la inhibición de COX-1, lo que provoca una menor producción de prostaglandinas en el

epitelio del estómago, haciéndolo mucho más vulnerable a la corrosión por los ácidos

gástricos.

A pesar de que el consumo de inhibidores selectivos de COX-2, como los coxibes, ha

provocado paros cardiacos en algunos pacientes, el consumo de diclofenaco, que inhibe

mayoritariamente COX-2, no provoca ningún síntoma de afectación cardíaca.


La retrosíntesis del diclofenaco se inicia con una operación de reconexión (esquema

4.34). Así la reconexión de las funciones amida y ácido conduce a la lactama 4.88 que se

obtendrá mediante reacción SEAr intramolecular sobre la halogenoamida 4.89 (X=halógeno).

La escisión del enlace amida conduce a la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.90 que se sintetizará

mediante acoplamiento de la 2,6-dicloroanilina 4.91 con el halogenobenceno 4.92

(X=halógeno).

Esquema 4.34


50

4.5.8.b. Síntesis

La síntesis del diclofenaco se inicia con el acoplamiento de Ullman entre la N-(2,6-

diclorofenil)acetamida 4.93 y el bromobenceno 4.92 (esquema 4.35).18 Esta reacción

proporciona el compuesto 4.94 cuya saponificación conduce a la 2,6-dicloro-N-fenilanilina

4.90. La acilación de este compuesto con cloruro de 2-cloroacetilo permite la obtención de la

cloroacetamida 4.89 que se convierte en la lactama 4.88 mediante reacción con AlCl3 a

160ºC. La saponificación de este compuesto proporciona el diclofenaco.

Esquema 4.35

4.5.8.c. Cuestiones

1) En el esquema 4.36 se indica una secuencia sintética para la obtención de la N-(2,6-

diclorofenil)acetamida 4.93. El proceso se inicia con la obtención de la p-bromoanilina 4.95

por monobromación de la anilina con N-bromosuccinimida en polietilenglicol-400.19 La

cloración de 4.95 proporciona la 4-bromo-2,6-dicloroanilina 4.96.20 Cuando este compuesto

se trata con HBr en AcOH, en presencia de anilina para capturar el Br2 generado en la

reacción,20 se obtiene la 2,6-dicloroanilina 4.97. La acetilación de este compuesto conduce a

la N-(2,6-diclorofenil)acetamida 4.93.

NH2

Cl

Cl

NH2

4.93

NH

Cl

ClO

CH3

4.95Anilina

NBS

PEG-400NH2

Br

NH2

Cl

Cl

Br

4.96

4.97

Ac2O

NaClO3

HCl

HBr, AcOH

anilina

Esquema 4.36

18 P. Moser, A. Sallmann, I. Wiesenbergt. J. Med. Chem. 1990, 33, 2358-2368. 19 K. Venkateswarlu, K. Suneel, B. Das, K. N. Reddy, T. S. Reddy. Synth. Commun. 2009, 39, 215-219. 20 H. Y. Choi, D. Y. Chi. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9202-9203.


51

Proponga un mecanismo que explique la reacción de desbromación del compuesto 4.96.

2) El ciclo catalítico para el acoplamiento de Ullman entre el bromobenceno 4.92 y la N-(2,6-

diclorofenil)acetamida 4.93 se indica en el esquema 4.37.

Esquema 4.37

La saponificación del compuesto 4.94 proporciona la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.90. Este

compuesto también se puede preparar directamente por acoplamiento de Hartwig-Buchwald

entre el bromobenceno 4.92 y la 2,6-dicloroanilina 4.97 en presencia del catalizador

Pd2(dba)3, del ligando 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos) y de t-butóxido sódico, en

tolueno (esquema 4.38).21

Esquema 4.38

Proponga un ciclo catalítico para la reacción anterior.

4.5.9. Síntesis de ketorolaco

El ketorolaco es un AINE inyectable que se emplea en el tratamiento del dolor causado

por cólico nefrítico y el dolor moderado o severo en procesos postoperatorios

4.5.9.1.a. Análisis retrosintético

En el esquema 4.39 se indica un análisis retrosintético para el ketorolaco basado en la

síntesis de este compuesto publicada por J. M. Muchowski y col.22 El proceso se inicia con

la escisión del anillo pentagonal saturado que se obtendrá mediante la doble alquilación del

derivado pirrólico 4.98 sobre un 1,2-dihaloetano 4.99. La desconexión del grupo benzoilo

21 S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholzc. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 23-39. 22 G. C. Schloemer, R. Greenhouse, J. M. Muchowski. J. Org. Chem. 1994, 59, 5230-5234.


52

conduce al pirrolil-acetato 4.100 que se obtendrá mediante la C-alquilación del pirrol con un

haloacetato 4.101.

Esquema 4.39

4.5.9.1.b. Síntesis

La preparación del ketorolaco se inicia con la C-alquilación del pirrol. Este proceso se

lleva a cabo del siguiente modo. En primer lugar se trata el pirrol con un exceso de MeMgCl

en THF. Esto genera el cloruro de pirrolilmagnesio 4.102 indicado en el esquema 4.40.

Después de agitación a temperatura ambiente, se adiciona el bromoacetato de isopropilo

4.101 a -10ºC, se deja subir la temperatura hasta temperatura ambiente y se agita durante

unas 2 h. El intermedio 4.103 experimenta el desplazamiento nucleofílico intramolecular del

bromuro obteniéndose, después del procesado de la reacción, el 2-pirrolilacetato de

isopropilo 4.100. La benzoilación de 4.100 se lleva a cabo mediante reacción de tipo

Vilsmeier-Hack con el reactivo generado al tratar la N,N-dimetilbenzamida con dicloruro de

oxalilo. Este proceso conduce al compuesto 4.98. Las reacciones de ciclación sobre

compuestos del tipo 4.98 con 1,2-dihaloetanos no funcionan bien, obteniéndose en muchos

casos el producto ciclopropánico. Para evitar esta reacción indeseable, el compuesto 4.98

se somete a un proceso de carbometoxilación por reacción con LDA (3 equivalentes)

seguido de adición de ClCOOMe. Esto permite la obtención del (5-benzoil-2-pirrolil)malonato

de metilo e isopropilo 4.104. Cuando este compuesto se trata a reflujo de 1,2-dicloroetano,

en presencia de K2CO3 y de bromuro de tetra-n-butilamonio, se obtiene el producto de

ciclación 4.105. La saponificación de este compuesto con NaOH 1 N en metanol seguida de

acidificación-descarboxilación con HCl proporciona el ketorolaco.

Esquema 4.40


53

4.5.9.1.c. Cuestiones

1) La benzoilación de 4.100 por reacción con N,N-dimetilbenzamida y dicloruro de oxalilo se

indica en el esquema 4.41.

Esquema 4.41

La reacción de benzoilación se lleva a cabo del siguiente modo. El dicloruro de oxalilo

se añade a una disolución de N,N-dimetilbenzamida en éter. Esto provoca la aparición de un

precipitado con la consiguiente evolución de un gas. Se elimina el disolvente y el exceso de

dicloruro de oxalilo y el residuo se disuelve en diclorometano. Luego se añade el 2-

pirrolilacetato de isopropilo 4.100 disuelto en diclorometano y se agita a temperatura

ambiente durante 40 horas. El procesado de la reacción proporciona el (5-benzoilpirrol-2-

il)acetato de isopropilo 4.98. Con estos datos proponga un mecanismo para la reacción

indicada en el esquema 4.41.

4.5.9.2. Síntesis enantioselectiva de ketorolaco

El grupo de P. S. Baran ha publicado una síntesis enantioselectiva de (S)-kerotolaco

que emplea como reacción clave un acoplamiento oxidante intramolecular del anillo pirrólico

sobre un enolato (acoplamiento Csp2-Csp2) y un auxiliar quiral para conseguir la

enantioselectividad.23 La secuencia sintética se dibuja en el esquema 4.42 y se inicia con la

obtención del ácido 4-(pirrol-1-il)butanoico 4.107 por ionización del pirrol con hidruro

potásico y reacción subsiguiente con la valerolactona 4.106.24 El ácido 4.107 se convierte

en un anhídrido mixto, por reacción con trietilamina y cloroformiato de metilo, el cual se trata

con la sultama quiral (sal lítica) 4.108 para dar lugar al compuesto 4.109. La reacción clave

de ciclación oxidante se ensaya sobre 4.109 con múltiples agentes oxidantes de CuII, FeIII,

AgI, AgII, TiIV, MnIII y CeIV. Al final la ciclación se consigue generando el enolato lítico

derivado de 4.109 con LiHMDS y Et3N y oxidando el correspondiente enolato con

hexafluorofosfato de ferroceno 4.110 (oxidante de FeIII). En el proceso de ciclación oxidante

se genera el compuesto 4.111 con una relación diastereoisomérica de 4.5:1. La

benzoilación de 4.111 conduce al compuesto 4.112 el cual se convierte en (S)-ketorolaco

mediante eliminación del auxiliar quiral con hidroperóxido de tetrabutilamonio (TBAH) en

1,2-dimetoxietano (DME).

23 P. S. Baran, J. M. Richter, D. W. Lin. Angew, Chem. Int. Ed. 2005, 44, 609-612. 24 J-H. Li, J. K. Snyder. J. Org. Chem. 1993, 58, 516-519.


54

Esquema 4.42

4.5.10. Síntesis de zomepiraco

El zomepiraco es un AINE que se recetaba para el tratamiento del dolor suave o

severo. El fármaco es metabolizado por la UDP-glucuronil-transferasa a un glucurónido

reactivo que se une de manera irreversible a la albúmina del plasma provocando

anafilaxis.25 Por esta razón fue retirado del mercado USA en 1983.


El análisis retrosintético del zomepiraco se inicia con la desconexión del grupo p-

metoxibenzoilo (esquema 4.43). Esta operación conduce al imidazol 4.113 que por adición

del grupo funcional carboxialquilo se convierte en el compuesto 4.114. La desconexión del

anillo de imidazol, de la manera indicada en el esquema 4.43 origina la metilamina, una

haloacetona 4.115 y el 3-oxopentanodioato de dialquilo 4.116.

Esquema 4.43

25 La anafilaxis es una reacción inmunitaria grave, que compromete a todo el cuerpo, y se produce como resultado de reacciones inmunológicas a alimentos, fármacos o picaduras de insectos.


55

4.5.10.b. Síntesis

La síntesis del zomepiraco se inicia con la preparación del imidazol funcionalizado

4.114 (esquema 4.44). La obtención de este compuesto se consigue mezclando en primer

lugar la metilamina acuosa con el 3-oxopentanoato de dietilo 4.116. Esto provoca la

aparición de un precipitado (que debe ser la sal amónica 4.117), el cual, después de la

adición de la cloroacetona 4.115, proporciona el imidazol 4.114.26 La saponificación de los

grupos éster seguida de esterificación regioselectiva conduce al ácido 4.118, que se

convierte en el imidazol 4.113 por descarboxilación. Este compuesto proporciona el

zomepiraco por benzoilación de Vilsmeier-Hack con N,N-dimetil-p-clorobenzoilacetamida y

POCl3, seguida de saponificación.

Esquema 4.44

4.5.10.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación del imidazol 4.114.

4.5.11.a. Síntesis de piroxicam

El piroxicam es un fármaco AINE indicado para el alivio de los síntomas de la artritis

reumatoide, la osteoartritis, el dolor menstrual primario y el dolor postoperatorio. El

piroxicam es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa por lo que posee propiedades

tanto analgésicas como antiinflamatorias por inhibición de la síntesis de prostaglandinas.


La retrosíntesis del piroxicam se inicia con la escisión del enlace amida (esquema 4.45).

Esta operación genera el compuesto 4.119 y la 2-aminopiridina 4.120. A continuación, la

eliminación del grupo metilo en 4.119 origina la benzotiazina 4.121. La operación clave del

análisis retrosintético es la que convierte la benzotiazina 4.121 en la benzoisotiazolona

4.122. Esta operación indicada como CA (Contracción de Anillo) será, en el sentido

sintético, una operación de expansión de anillo y convertirá el anillo de 5 eslabones de

4.122 en el de 6 eslabones de 4.121. La desconexión de la parte de acetato en el

compuesto 4.122 conduce a la o-sulbobenzimida 4.123 y al halogenoacetato 4.124. La o-

sulfobenzimida 4.123 se obtendrá a partir del ácido 2-sulfobenzoico 4.125.

26 J. R. Carson, S. Wong. J. Med. Chem. 1973, 16, 172-174.


56

Esquema 4.45

4.5.11.b. Síntesis

El compuesto de partida para la síntesis del piroxicam es el ácido 2-sulfobenzoico 4.125

que se convierte en el cloruro de 2-(clorosulfonil)benzoilo 4.126 por reacción con

pentacloruro de fósforo (esquema 4.46). El tratamiento de 4.126 con hidróxido amónico

proporciona la o-sulfobenzimida 4.123 que se convierte en el compuesto 4.122 por reacción

con bromoacetato de metilo. Cuando este compuesto se trata con metóxido sódico en

DMSO se provoca un proceso de expansión de anillo que conduce a la obtención de la

benzotiazina-dióxido 4.121.27 La N-metilación de 4.121 proporciona el compuesto 4.119 que

se convierte en piroxicam por reacción con 2-aminopiridina 4.120 a reflujo de xileno.

Esquema 4.46


1) Explique mecanísticamente la conversión indicada en el esquema 4.47.

27 J. E. Lombardino, E. D. Wiseman, W. M. McLamore. J. Med. Chem. 1973, 14, 1171-1175.


57

Esquema 4.47

4.5.12. Síntesis de fenilbutazona

La fenilbutazona es un fármaco AINE que actúa mediante inhibición reversible de las

ciclooxigenasas. Se emplea en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras poliartritis y

espondilitis anquilosantes. Su uso es limitado en humanos debido a sus efectos adversos

severos tales como la supresión de los glóbulos blancos y la anemia aplásica. Al igual que

otros AINEs, la fenilbutazona no debe ser administrada en pacientes con úlcera gástrica,

trombocitopenia, trastornos de la coagulación, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática

o insuficiencia renal, hipertensión arterial grave ni síndrome de Sjögren.28


El análisis retrosintético de la fenilbutazona se inicia con la desconexión de la cadena de

butilo (esquema 4.48). Esta operación genera la 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona 4.127 que se

sintetizará mediante reacción entre la 1,2-difenilhidrazina 4.128 y el derivado de ácido

malónico 4.129.

Esquema 4.48

4.5.12.b. Síntesis

La síntesis de la fenilbutazona se indica en el esquema 4.49 y se inicia con la obtención

de la 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona 4.127 por reacción entre la 1,2-difenilhidrazina 4.128 y

el malonato de dietilo 4.129 (esquema 4.49).29 Esta condensación se lleva a cabo mediante

adición lenta de malonato de dietilo 4.129 a una mezcla que contiene la 1,2-difenilhidrazina

4.128 e hidruro sódico en clorobenceno. Luego se calienta a reflujo durante 4 horas y luego

5 horas más con destilación del etanol formado en la reacción. La reacción SN2 del anión

derivado de 4.127 con bromuro de butilo conduce a la fenilbutazona.

28 El síndrome Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por afectar principalmente a las glándulas exocrinas y que conduce a la aparición de sequedad. Las glándulas exocrinas son las encargadas de producir líquidos como la saliva, las lágrimas, las secreciones mucosas de la laringe y de la tráquea y las secreciones vaginales. 29 J. L. Vennerstrom, T.J. Holmes Jr. J. Med. Chem. 1987, 30, 563-567.


58

Esquema 4.49

4.5.13. Síntesis de ácido flufenámico

El ácido flufenámico es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) con

propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antipiréticas y antiplaquetario. Se utiliza

principalmente en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos. Se administra por vía

oral o por vía tópica.


La retrosintesis del ácido flufenámico se indica en el esquema 4.50 y se basa en la

escisión del enlace C-N, lo que conduce a la 3-(trifluorometil)anilina 4.130 y al ácido 2-

halobenzoico 4.131.

Esquema 4.50

4.5.13.b. Síntesis

El ácido flufenámico se obtiene mediante acoplamiento de Ullman de la 3-

(trifluorometil)anilina 4.130 con el ácido 2-clorobenzoico 4.131. La reacción se lleva a cabo

calentando a reflujo de DMF, durante 2 horas, una mezcla de los dos compuestos anteriores

en presencia de cobre y carbonato potásico.30

Esquema 4.51

El ácido flufenámico también se ha preparado mediante acoplamiento Hartwig-

Buchwald de la 3-(trifluorometil)anilina 4.130 con el 2-bromobenzoato de metilo 4.132

seguida de saponificación (véase el esquema 4.52).31

30 R. F. Pellón, R. Carrasco, T. Márquez, T. Mamposo. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5107-5110. 31 (a) A. O. Adeniji, B. M. Twenter, M. C. Byrns, Y. Jin, M. Chen, J. D. Winkler, T. M. Penning. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 1464-1468. (b) A. O. Adeniji, B. M. Twenter, M. C. Byrns, J. Yin, J. D. Winkler, T. M. Penning. J. Med. Chem. 2012, 55, 2311-2323


59

Esquema 4.52


1) Proponga ciclos catalíoticos para las reacciones de acoplamiento de Ullman y Hartwig-

Buchwald de los esquemas 4.51 y 4.52.

4.5.14. Síntesis de tolmetina

La tolmetina es un medicamento AINE que se receta en el tratamiento del dolor leve o

moderado asociado a osteoartritis y a la artritis reumatoide. La tolmetina no ha demostrado

ser efectiva en el alivio de los síntomas de la gota.

Aunque el mecanismo de acción aún no está totalmente dilucidado, se sabe que la

tolmetina disminuye las concentraciones plasmáticas de la prostaglandina E, por lo que se

piensa que esa acción inhibitoria sobre las prostaglandinas es la responsable de sus efectos

antiinflamatorios.


El análisis retrosintético de la tolmetina se indica en el esquema 4.53 y comienza con la

desconexión de la parte de 4-metilbenzoilo. Esta operación, basada en una reacción SEAr,

conduce al pirrol 4.134 y al cloruro de 4-metilbenzoilo 4.135. La adición del grupo funcional

carbonilo en el pirrol 4.134 forma el pirrol-oxoacetato 4.136, que por desconexión de la parte

de oxoéster proporciona el N-metilpirrol 4.137 y el cloruro de oxalato 4.138.

Esquema 4.53

4.5.14.b. Síntesis

La síntesis de la tolmetina se inicia con la reacción SEAr del N-metilpirrol 4.137 con el

dicloruro de oxalilo 4.139 (esquema 4.54). Esta reacción forma el cloruro de ácido 4.140 que

es hidrolizado al ácido carboxílico 4.141.32 La reducción del carbonilo cetónico de 4.141, por

32 L. A. Reddy, S. Chakraborty, R. Swapna, D. Bhalerao, et al. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 362-368.


60

reacción con hidrazina en presencia de KOH acuosa, proporciona el ácido pirrolacético

4.142, que es convertido en el metiléster 4.136 por reacción con sulfato de dimetilo en

diclorometano. La reacción SEAr de 4.136 con el cloruro de 4-metilbenzoilo 4.135, mediante

calentamiento en xileno a 145ºC durante 24 horas, proporciona el éster de tolmetina 4.143

que por saponificación se convierte en tolmetina.

Esquema 4.54


1) El cetoácido 4.141 se convierte en el ácido pirrolacético 4.142 por reacción con hidrazina

en presencia de KOH acuosa (reducción de Wolff-Kishner). En el esquema 4.55 se indica la

reacción ajustada de este proceso (no se ha tenido en cuenta en este esquema que la

función de ácido carboxílico se ionizará al carboxilato potásico por reacción con KOH).

Esquema 4.55

Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.

2) Recientemente se ha publicado un método que permite efectuar reacciones de acilación

Friedel-Crafts sobre pirroles, bajo catálisis con 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), que

actúa como catalizador nucleofílico (esquema 4.56).33

Esquema 4.56

33 J. E. Taylor, M. D. Jones, J. M. J. Williams, S. D. Bull. Org. Lett. 2010, 12, 5740-5743.


61

Proponga un mecanismo que explique la actividad catalítica del DBN en la anterior reacción

de acilación

4.5.15. Síntesis de oxaprocina

La oxaprocina se usa para aliviar el dolor, la inflamación y la rigidez causada por la

osteoartritis y la artritis reumatoide. También se usa para aliviar el dolor, la sensibilidad, la

hinchazón y la rigidez causada por la artritis reumatoide juvenil en los niños a partir de 6

años de edad. 4.5.15.a. Análisis retrosintético

La oxaprocina contiene en su estructura un anillo de oxazol trisustituido y su análisis

retrosintético se basa en una operación de CicloDeshidratación (CDH), lo que conduce a la

benzoina 4.98, al amoníaco y al ácido succínico 4.99 (esquema 4.57). Como se verá en la

sección de síntesis, el equivalente sintético del ácido succínico será el anhidrido succínico

4.100.

Esquema 4.57

4.5.15.b. Síntesis

La oxaprocina se obtiene del siguiente modo (esquema 4.58). Una mezcla formada por

benzoina 4.144, anhidrido succínico 4.146, y piridina se calienta a 90-95ºC durante 1.5

horas. Luego se añade ácido acético glacial y acetato amónico y se vuelve a calentar a 90-

95ºC durante 2 horas. Luego se flitra, se añade agua destilada al filtrado y se calienta de

nuevo a 90-95ºC. Después de enfriar, se filtra y el residuo sólido se lava con AcOH-H2O

(2:1). El sólido se mezcla con agua y la papilla se vuelve a filtrar y lavar con agua, lo que

proporciona la oxaprocina como un sólido blanco con un 67% de rendimiento.34

N

O

COOH

Oxaprocina

O

OH

O

O

O4.144 4.146

+

1) Piridina, 90-95ºC2) NH4OAc, AcOH, 90-95ºC

Esquema 4.58


1) Explique mecanísticamente la formación de la oxaprocina indicada en el esquema 4.58.

34 John Wyeth and Brother Limited Patent: US4190584A1, 1980.


62

El grupo de Y. Du y K. Zhao ha publicado un método que permite conseguir la síntesis

de oxazoles sustituidos. La aplicación de esta metodología a la preparación de la

oxaprocina se indica en el esquema 4.59.35 La secuencia se inicia con la conversión de la

1,2-difeniletanona 4.147 en la enamida 4.148. La reacción de ciclación sobre este

compuesto se consigue mediante calentamiento a reflujo de dicloroetano (DCE) en

presencia de diacetato de fenilyodonio y BF3·Et2O. Estas condiciones permiten la obtención

del isoxazol 4.149 que por saponificación proporciona la oxaprocina.

Esquema 4.59

El mecanismo que explica la formación del anillo de oxazol mediante reacción de 4.148

con PhI(OAc)2 (especie de yodo trivalente) se indica en el esquema 4.60. El proceso se

inicia con el ataque nucleofílico de la enamida 4.148 al PhI(OAc)2 lo que forma el intermedio

imínico 4.149, que se convierte en la yodoenamida 4.150 por pérdida de AcOH. La reacción

intramolecular de este compuesto forma el intermedio cíclico de 6 eslabones 4.152 que por

eliminación reductiva forma el oxazol 4.149 y yodobenceno.

Esquema 4.60

35 Y. Zheng, X. Li, C. Ren, D. Zhang-Negrerie, Y. Du, K. Zhao. J. Org. Chem. 2012, 77, 10353-10361.


63

4.5.16. Síntesis de nimesulida

La nimesulida es un antiinflamatorio relativamente COX-2 selectivo, con efectos

analgésicos y antipiréticos. Se receta en el tratamiento del dolor agudo, de la osteoartritis y

la dismenorrea. Debido al potencial riesgo de hepatotoxicidad, la nimesulida ha sido retirada

del mercado en muchos países excepto en Colombia, Uruguay, Chile y Mexico. Aunque la

nimesulida nunca fue aprobada por la FDA, en la actualidad está disponible en más de 50

países como Francia, Portugal, Grecia, Suiza, Bélgica, Brasil e India. En 2002 la EMEA

(Agencia Europea de Medicamentos) revisó el perfil beneficio/riesgo de la nimesulida y tomó

la decisión de suspenderlo temporalmente a partir de marzo de 2002, debido a su potencial

hepatotoxicidad. Más tarde se demostró que la ocurrencia de reacciones adversas

hepáticas debidas a la nimesulida era similar a la de otros AINEs.36


La retrosíntesis de la nimesulida se inicia con la desconexión del grupo nitro (esquema

4.61). Esta operación genera el compuesto 4.153 que por escisión del grupo

metanosulfonilo conduce a la 2-fenoxianilina 4.154. La interconversión del grupo amino en

nitro en 4.154 lleva al 1-nitro-2-fenoxibenceno 4.155 que se obtendrá a partir del 1-halo-2-

nitrobenceno 4.156 (X=halógeno) mediante reacción SNAr con fenol.

NimesulidaNO2

O

NHS

H3C

O O

SEArO

NHS

H3C

O O

O

NH2

N-S

O

NO2

SNAr

NO2

X

4.153

4.1544.1554.156

IGF

Esquema 4.61

4.5.16.b. Síntesis

El compuesto de partida para la síntesis de la nimesulida es el 1-cloro-2-nitrobenceno

4.156 que se convierte en el 1-nitro-2-fenoxibenceno 4.155 por reacción con fosfato de

trifenilo en presencia de KOH a reflujo de DMF (esquema 4.62).37 La reducción del grupo

nitro a amina, por reacción con Fe(0), proporciona la 2-fenoxianilina 4.154. Cuando este

compuesto se trata con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano, en presencia de

trietilamina, se obtiene el producto de monomesilación 4.153 contaminado con un 5% del

producto de dimesilación 4.157. La separación de estos compuestos se lleva a cabo

mediante disolución de la mezcla en diclorometano seguida de extracción en medio básico

acuoso (NaOH) de la base conjugada del compuesto 4.153 y acidificación de la fase acuosa

36 G. Traversa, C. Bianchi, R. Da Cas, I. Abraha, F. Menniti-Ippolito, M. Venegoni. Brit. Med. J. 2003, 327, 18-22. 37 K. Prasad, M. L. Sharma, S. Kanwar, R. Rathee, S. D. Sharma. J. Sci. Ind. Res. 2005, 64, 756-760.


64

básica hasta pH=2. La reextracción de la fase acuosa ácida con diclorometano proporciona

el compuesto 4.153 puro, el cual, por nitración SEAr se convierte en la nimesulida. En esta

reacción también se forma un pequeño porcentaje del producto de dinitración [N-(2,4-dinitro-

6-fenoxifenil)metanosulfonamida], que se separa mediante cristalización de metanol de la

mezcla de reacción.

Esquema 4.62


1) Explique mecanísticamente la siguiente reacción:

Esquema 4.63

4.5.17. Síntesis de tenidap

El tenidap es un fármaco antireumático con actividad antiinflamatoria y analgésica que

actúa mediante inhibición de las ciclooxigenasas.38 Además de estas propiedades, el

tenidap también provoca una disminución de la proteína reactiva C (CRP, del inglés C

Reactive Protein) y de la velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR, del inglés

Erythrocyte Sedimentation Rate), lo que diferencia a este fármaco de la mayoría de los

AINEs.39


El análisis retrosintético del tenidap se inicia con la conversión de la parte de urea en

carbamato, lo que conduce al compuesto 4.158. Este compuesto está en equilibrio con su

forma carbonílica 4.159, cuya relación 1,5-dicarbonílica permite su desconexión al

carboxilato de oxoindol 4.160 y al derivado del ácido tiofeno-2-carboxílico 4.161. La escisión

38 P. F. Moore, D. L. Larson, I. G. Otterness, A. Weissman, S. B. Kadin, F. J. Sweeney, J. D. Eskra, A. Nagahisa, M. Sakakibara, T. J. Carty. Inflamm Res. 1996, 45, 54-61. 39 J. M. G. Canvin, R. Madhok. Ann. Rheum. Dis. 1996, 55, 79-82


65

de la función carbamato en 4.160 origina la 5-cloroindolin-2-ona 4.162 que se obtendrá del

2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo 4.163.

Esquema 4.64

4.5.17.b. Síntesis

La síntesis del tenidap se inicia con la conversión del 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo

4.163 en la 5-cloroindolin-2-ona 4.162 (esquema 4.65). Recientemente se ha publicado un

método de ciclación que permite conseguir esta transformación mediante reacción con CuI

(3 mol%), KI (19 mol%), N-acetilglicina (6 mol%, que actúa como ligando del cobre) y NaOH

(3 equiv) en t-butanol. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 18 horas y

proporciona la 5-cloroindolin-2-ona 4.162 con un 57% de rendimiento.40

Esquema 4.65

El tratamiento de 4.162 con cloroformiato de fenilo en THF en presencia de trietilamina

conduce a la formación del 5-cloro-1-fenoxicarbonil-2-(fenoxicarboniloxi)-indol 4.164.41 La

reacción de este compuesto con carbonato amónico proporciona el 5-cloro-1-fenoxicarbonil-

2-oxoindol 4.160. Cuando este oxoindol se trata con el cloruro del ácido tiofeno-2-carboxílico

40 J-C. Hsieh, A-Y Cheng, J-H. Fu, T-W Kang. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6404-6409. 41 M. Porcs-Makkay, G. Simig. Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 10-16


66

4.161, en DMF en presencia de DMAP, se obtiene el compuesto 4.158 que se convierte en

tenidap mediante calentamiento con carbonato amónico en DMF.

El ciclo catalítico que explica la conversión del bromonitrilo 4.163 en el oxindol 4.162 se

indica en el esquema 4.66 y se inicia con la formación del complejo de 4.165 (Cu(II)). Este

intermedio es atacado nucleofílicamente en el triple enlace por el anión hidróxido, lo que

genera el intermedio azaenólico 4.166, que se equilibra con el complejo amídico 4.167. La

inserción oxidante intramolecular forma el intermedio cíclico 4.168 (Cu(III)), que experimenta

un proceso de eliminación reductora proporcionando el oxindol 4.162 y regenerando el

complejo de Cu(I).

Esquema 4.66


1) Proponga una secuencia sintética que permita la conversión del 1-bromo-4-cloro-2-

metilbenceno en el 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo 4.163.

4.5.18. Síntesis de benzidamina

La benzidamina es un antagonista de las aminas vasoactivas. Actúa estabilizando las

membranas celulares y lisosómicas e inhibiendo las prostaglandinas que intervienen en los

procesos inflamatorios. Se emplea en el tratamiento del dolor y/o inflamación de origen

traumático, muscular, reumático o vascular. Este fármaco se suele emplear mediante vía

tópica.


La retrosíntesis de la benzidamina se inicia con la desconexión de la cadena de N,N-

dimetilpropilo (esquema 4.67). Esta operación genera el 1-bencil-1H-indazol-3-ol 4.169 y la

3-halo-N,N-dimetilpropanamina 4.170. La desconexión del grupo bencilo en el compuesto


67

4.169 conduce al 1H-indazol-3-ol 4.171 que se obtendrá del ácido 2-hidrazinobenzoico

4.172.

Esquema 4.67

4.5.18.b. Síntesis

La síntesis de la benzidamina se indica en el esquema 4.68 y se inicia con la

ciclodeshidratación del ácido 2-hidrazinobenzoico 4.172. Esta reacción proporciona el 1H-

indazol-3-ol 4.171 que por N-bencilación se convierte en el compuesto 4.169.42 La O-

alquilación de 4.169 se lleva a cabo mediante calentamiento de la sal sódica derivada de

este compuesto, en xileno en presencia de un exceso de 3-cloro-N,N-dimetilpropanamina

4.170 durante 6 horas, lo que permite la obtención de la benzidamina con un 74% de

rendimiento.43

Esquema 4.68

4.5.19. Síntesis de celecoxib (celebrex)

El desarrollo del rofecoxib, el etoricoxib, el celecoxib y el valdecoxib (véanse sus

estructuras en la figura 4.36) confirmó que los inhibidores selectivos de COX-2 podían

actuar como fármacos antiinflamatorios sin provocar toxicidad gastrointestinal ni renal.

Desafortunadamente, algunos inhibidores selectivos de COX-2, como el rofecoxib y el

valdecoxib, alteran el balance natural de la vía modulada por las enzimas COX. Así, los

efectos vasodilatadores y anti-agregantes de la prostaciclica PGI2 se ven disminuidos al

reducirse los niveles de esta prostaciclina, aumentándose al mismo tiempo la

42 T. M. Sokolenko, L. M. Yagupolskii. Chem. Heterocyc. Compd. 2011, 46, 1335-1343. 43 Aziende Chimiche Riunute Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. Patente: US4749794 A1, 1988.


68

vasoconstricción debido al aumento de los niveles del prototrombótico tromboxano A2

(TAX2). Estos dos efectos son los que explican los graves efectos secundarios, como el

aumento de la presión arterial y los infartos de miocardio, asociados a la administración de

rofecoxib y valdecoxib.

Figura 4.36

El celecoxib es un inhibidor altamente selectivo del enzima COX-2, teniendo una

selectividad 20 veces mayor por COX-2 que por COX-1. Está indicado para el alivio de

dolores agudos por traumatismos, dolor en pacientes con osteoartritis y dolores de la

menstruación. También reduce el número de pólipos en el colon y recto en pacientes con

poliposis adenomatosa hereditaria.

El celecoxib accede al centro catalítico del enzima COX-2 intercalándose en la

membrana lipídica y difundiéndose desde allí hasta el centro activo hidrofóbico del enzima.

Otros fármacos antiinflamatorios pueden seguir vías de acceso diferentes a la que sigue el

celecoxib.

En la parte de la izquierda de la figura 4.37 se indica esquemáticamente el camino que

sigue el celecoxib desde la zona extracelular hasta el centro activo de la enzima COX-2. En

la parte de la derecha de la figura 4.37 se representa la posición del celecoxib en el centro

activo de la enzima COX-2.

Acceso del celecoxib al centro activo de COX-2 Celec oxib en el centro activo de COX-2

CelecoxibCOX-2

Figura 4.37. Acceso del celecoxib al centro activo de COX-2

En la figura 4.38 se comparan esquemáticamente los centros activos de las enzimas

COX-1 y COX-2. El celecoxib no puede encajar en el centro activo de COX-1 pero si pueda


69

hacerlo en el centro activo de COX-2, bloqueando el acceso al mismo del ácido

araquidónico.

Figura 4.38


El análisis retrosintético del celecoxib se inicia con la desconexión, mediante una

operación basada en una reacción de ciclodeshidratación (CDA), del anillo de pirazol

(esquema 4.69). Este proceso conduce a la diona 4.173 y a la 4-sulfamoilfenilhidracina

4.174. La relación 1,3-dicarbonílica que contiene la diona 4.173 permite su desconexión a

los sintones lógicos o naturales 4.175 y 4.176.

Esquema 4.69

4.5.19.b. Síntesis

La síntesis del celecoxib se inicia con la acilación del anión derivado de la 4-metilfenil

metil cetona 4.177 (que actúa como equivalente sintético del sintón aniónico 4.175) con el

trifluoroacetato de etilo (que actúa como equivalente sintético del sintón catiónico 4.176).

(esquema 4.70).44 La reacción se lleva a cabo en metanol en presencia de metóxido sódico

44 T. D. Penning, J. J. Talley, S. R. Bertenshaw, J. S. Carter, P. W. Collins, S. Docter, M. J. Graneto, L. F. Lee, J. W. Malecha, J. M. Miyashiro, R. S. Rogers, D. J. Rogier, S. S. Yu, G. D. Anderson, E. G. Burton, J. N. Cogburn, S. A. Gregory, C. M. Koboldt, W. E. Perkins, K. Seibert, A. W. Veenhuizen, Y. Y. Zhang, P. C. Isakson. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347-1365.


70

y proporciona la 1,3-dicetona 4.173. El celecoxib se obtiene por condensación de este

compuesto con el clorhidrato de la 4-sulfamoilfenildracina 4.174.

Esquema 4.70


1) Explique mecanísticamente la formación del celecoxib por condensación entre la 1,3-

dicetona 4.173 y el clorhidrato de la 4-sulfamoilfenildracina 4.174.

2) La reacción de condensación entre la 1,3-dicetona 4.173 y el clorhidrato de la 4-

sulfamoilfenilhidracina 4.174 conduce a una mezcla formada por celecoxib y un

regioisómero. ¿Cuál es la estructura de este regioisómero?

4.5.20. Síntesis de etoricoxib

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2, siendo su afinidad hacia COX-2 unas

106 veces mayor que hacia COX-1. El etoricoxib se receta para el tratamiento de la artritis

reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilosis anquilosante, dolor lumbar crónico,

dolor agudo y gota.

El etoricoxib no inhibe la síntesis de las prostaglandinas gástricas ni afecta la función

plaquetaria. En los estudios realizados en más 3.000 pacientes no se observaron

diferencias significativas entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo que se refiere a

la incidencia de episodios cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, en comparación con

el naproxeno (500 mg dos veces al día), el etoricoxib provocó una mayor incidencia de

episodios cardiovasculares trombóticos, debido probablemente que, a diferencia de los

inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la formación de la prostaciclina sin inhibir la

formación del tromboxano plaquetario.


El análisis retrosintético del etoricoxib comienza con la desconexión del anillo piridínico

trisustituido, que se generará mediante reacción de ciclodeshidratación intramolecular en la

dienaminocetona 4.178 (esquema 4.71). La siguiente operación retrosintética desconecta el

grupo amino, en forma de amoníaco, y genera el compuesto 4.179. Esta operación se ha

denominado AD-E (Adición-Eliminación) porque en el sentido sintético el amoníaco se

adicionará de forma conjugada a un sistema de tipo aceptor Michael, como el que contiene

el compuesto 4.179 (X grupo electrón-atrayente), y a continuación se producirá la


71

eliminación de Y (grupo saliente). La escisión del sistema aceptor Michael en el sustrato

4.179 conduce al sintón catiónico 4.180 y al sintón aniónico 4.181. Una operación de adición

de grupo funcional sobre el ácido conjugado de 4.181 proporciona el cetoéster 4.182, que

se desconecta en el sistema 1,3-dicarbonílico para generar los sintones naturales 4.183 y

4.184.

N

N

Cl

Me

SO2Me

Etoricoxib

CDA

N

Cl

Me

SO2Me

O

N

Cl

Me

SO2MeX

Y ONH2

4.178NH3

AD-E

4.179

N

Cl

Me

SO2Me

X

Y

O

C-C

4.180

4.181

N Me

SO2Me

O

4.182

ROOC

N Me

SO2Me

O

4.184

ROOC

1,3-diCO

4.183+

AGF

Esquema 4.71

4.5.19.b. Síntesis

Para la síntesis del etoricoxib se elige como compuesto de partida la sulfonilfenil metil

cetona 4.185 (esquema 4.72). Esta cetona se convierte en el ácido 4.186 mediante reacción

de Willgerodt-Kindler seguida de hidrólisis (para el mecanismo de esta reacción véase el

esquema 4.19).45 La adición del dianión derivado del ácido 4.186 al 6-metilnicotinato de

metilo 4.187, en THF a 50ºC, proporciona directamente la cetona 4.188. Cuando este

compuesto se trata con la sal de vinilamidinio 4.189 (equivalente sintético del sintón

catiónico 4.181), se genera el compuesto 4.190, el cual, por tratamiento ácido, se convierte

en 4.191. La reacción de este intermedio con hidróxido amónico acuoso a reflujo

proporciona el etoricoxib.

45 I. W. Davies, J-F. Marcoux, E. G. Corley, M. Journet, D-W. Cai, M. Palucki, J. Wu, R. D. Larsen, K. Rossen, P. J. Pye, L. DiMichele, P. Dormer, P. J. Reider. J. Org. Chem. 2000, 65, 8415-8420.


72

Esquema 4.72

La síntesis de sal de vinilamidinio 4.189 se indica en el esquema 4.73.46

Esquema 4.73


1) Explique mecanísticamente la formación del etoricoxib a partir del compuesto 4.188.

2) Proponga un mecanismo que explique la formación del compuesto 4.192 en la reacción 1

del esquema 4.73.

46 M. Palucki, Z. Lin, Y. Sun. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 141-148.


73

4.5.21. Síntesis de rofecoxib (vioxx)

El rofecoxib es un inhibidor altamente selectivo de COX-2. En septiembre de 2004 la

compañía Merck retiró el rofecoxib del mercado ante la posibilidad de que el medicamento

estuviese asociado a un incremento del riesgo de infartos y derrames cerebrales en

pacientes que tomaban rofecoxib por largo tiempo o en dosis muy elevadas. Aunque los

graves efectos secundarios asociados al rofecoxib han obligado a su retirada como fármaco

anti-inflamatorio, se han descubierto recientemente otras potenciales aplicaciones

terapéuticas del mismo, en particular en el campo de la lucha contra el cáncer. Por ejemplo,

el rofecoxib actúa como un sensibilizador a los efectos de los fármacos citostáticos en

modelos in vitro de cáncer gástrico, como consecuencia de la inhibición de los genes MRP1

y GST-pi asociados con el fenómeno de multirresistencia a fármacos.47 También se ha

demostrado que el rofecoxib produce una disminución en la carcinogénesis cólica,

farmacológicamente inducida en ratas.48


En el esquema 4.74 se indica un análisis retrosintético para el rofecoxib. El proceso de

desconexión se inicia con la escisión del sistema carbonílico α,β-insaturado. Esta operación

forma el cetoéster 4.193, que por desconexión de la función éster proporciona el sintón

catiónico no natural 4.194 y el sintón aniónico natural 4.195.

Esquema 4.74

4.5.21.1b. Síntesis

Para la síntesis del rofecoxib se elige como compuesto de partida la 4-tiometil-

acetofenona 4.196, que se obtiene mediante acilación Friedel-Crafts del tioanisol. La

oxidación de 4.196 con oxono (2KHSO5.KHSO4

.K2SO4, componente activo

monoperoxosulfato potásico KHSO5) proporciona la sulfona 4.197 (esquema 4.75).49 Este

compuesto se convierte en la bromocetona 4.198 mediante bromación con bromo molecular

en presencia de tricloruro de aluminio. El rofexocib se obtiene por reacción de la

bromocetona 4.198 (equivalente sintético del sintón catiónico 4.194) con ácido fenilacético

4.199 en presencia de Et3N y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).

47 F. S. Zhu, X. M. Chen, Z. G. Huang, Z. R. Wang, D. W. Zhang, X. Zhang. J. Digestive Dis. 2010, 11, 34.42. 48 F. Noguera, I. Amengual, J. M. Morón, A. Plaza, J. A. Martínez-Córcoles, C. Tortajada, J. J. Pujol Rev. Esp. Enferm. Dig. 2005, 97, 405-415. 49 Y. Ducharme, J. Y. Gauthier, Y. Leblanc, Z. Wang, S. Léger, M. Théren. Patente: WO95/18799.


74

Esquema 4.75


1) Proponga un mecanismo que explique la formación del rofecoxib mediante reacción de la

bromocetona 4.198 con el ácido fenilacético 4.199 en presencia de Et3N y DBU (1,8-

diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).

4.5.21.2a. Análisis retrosintético de rofexocib med iante acoplamiento sp2-sp2

En el esquema 4.76 se indica un análisis retrosintético alternativo para el rofecoxib. El

proceso de retrosíntesis se inicia con la desconexión del grupo fenilsulfona. Esta operación

se basa en una reacción de acoplamiento sp2-sp2 y conduce al fragmento nucleofílico 4.200

(Y=metal o metaloide) y al fragmento electrofílico 4.201 (X=halógeno).

Esquema 4.76

El intercambio de grupo funcional en el compuesto 4.201 proporciona el ácido

feniltetrónico 4.202 cuya forma cetónica es la cetolactona 4.203. La desconexión del

sistema 1,3-dicarbonílico de 4.203 conduce al éster de ácido glicólico 4.204 que por escisión


75

de la función éster proporciona el sintón catiónico no natural 4.205 y el sintón aniónico

natural 4.206.

4.5.21.2b. Síntesis de rofexocib mediante acoplamie nto sp2-sp2

La síntesis alternativa del rofecoxib se indica en el esquema 4.77 y comienza con la O-

alquilación del ácido fenilacético 4.199 con bromoacetato de etilo 4.207 (equivalente

sintético del sintón catiónico no natural 4.205).50 Esta reacción se lleva a cabo en presencia

de trietilamina y proporciona el diéster 4.204. La condensación Michael intramolecular de

4.204, inducida por t-butóxido de potasio, permite la obtención del ácido 2-feniltretrónico

4.202. Para llevar a cabo la proyectada reacción de acoplamiento sp2-sp2 se necesita activar

la posición C-3 del ácido tetrónico 4.202, lo que se consigue mediante una secuencia

sintética en dos etapas. En la primera de ellas el ácido tetrónico 4.202 se convierte en el

triflato 4.208 por reacción con Tf2O y diisopropil etil amina (DIPEA). En la segunda etapa se

provoca la sustitución formal del grupo triflato por bromuro mediante reacción de 4.208 con

bromuro de litio en acetona. La bromolactona resultante, compuesto 4.201, se somete a la

reacción de acoplamiento de Suzuki con el ácido 4-tiometilfenilborónico 4.209 en tolueno, en

presencia de Pd(PPh3)4 y de carbonato potásico acuoso. En estas condiciones se obtiene el

producto de acoplamiento 4.210 que se convierte en rofecoxib mediante oxidación de la

función sulfuro a sulfona con oxono.

Esquema 4.77

4.5.21.c.2. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la conversión del triflato 4.208 en el bromuro 4.201.

50 R. Desmond, U. Dolling, B. Marcune, R. Tiller, D. Tschaen. Patente: WO 96/08482.


76

2) Proponga un ciclo catalítico para la formación del compuesto 4.210 mediante reacción de

acoplamiento de Suzuki entre el ácido borónico 4.209 y el bromuro 4.201.

3) El compuesto 4.202 se puede englobar dentro de la familia de los denominados ácidos

tetrónicos, cuyo miembro más simple es el propio ácido tetrónico (4-hidroxifuran-2(5H)-ona,

figura 4.39). De la familia de los ácidos tetrónicos forman parte moléculas con importante

actividad biológica como el ácido ascórbico (vitamina C, figura 4.39).

Figura 4.39

En la tabla 4.3 se compara la fuerza ácida de varios compuestos orgánicos

Tabla 4.3

3a) Explique por qué el acido ascórbico es un ácido más fuerte, en su primera ionización

que los ácidos benzoico y acético y que el fenol.


77

3b) Explique por qué el ácido ascórbico es un ácido más débil, en su segunda ionización,

que la 2-hidroxicliclohex-2-enona.

4.5.22. Síntesis de lumiracoxib

El lumiracoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 producido por Novartis y

comercializado por primera vez en Brasil, en 2005, con el nombre de Prexige®. Se receta

para el tratamiento de la osteoartritis y del dolor agudo.

La estructura del lumiracoxib difiere de los otros coxibes y se encuadra dentro de la

familia de los ácidos aril-acéticos. De hecho es el único inhibidor selectivo de COX-2 que es

ácido, siendo su estructura muy similar a la del diclofenaco, que muestra una preferencia de

inhibición de COX-2 unas 10 veces mayor que por COX-1 (veáse la figura 4.40 para la

comparación de las estructuras de estos dos compuestos). El lumiracoxib se enlaza a COX-

2 en un sitio de unión diferente del de los coxibes, presentando la mayor selectiva hacia

COX-2 que ninguno de los AINEs.51

Figura 4.40


La retrosíntesis del lumiracoxib se inicia con una estrategia de reconexión de los grupos

funcionales amina y ácido carboxílico en grupo funcional amida (esquema 4.78). Esta

operación genera la lactama 4.211 que se obtendrá del cloruro de ácido 4.212 mediante una

reacción SEAr intramolecular.

Esquema 4.78

51 S. Tacconelli, M. L. Capone, P. Patrignani. Curr Pharm. Des. 2004, 10, 589-601.


78

La desconexión del enlace amídico en 4.212 conduce a la diarilamina 4.213 que por

escisión del anillo p-metilfenílico origina la 2-cloro-6-fluoroanilina 4.214 y el 1-halo-4-

metilbenceno 4.215. En el sentido sintético la conexión de estos dos fragmentos se llevará a

cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición.

4.5.22.1b. Síntesis

La síntesis del lumiracoxib se inicia con la reacción de acoplamiento entre 2-cloro-6-

fluoroanilina 4.214 y el 1-bromo-4-metilbenceno 4.215 (esquema 4.79). Esta reacción se

lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3, tristributilfosfina y t-butóxido de sodio en tolueno y

proporciona la anilina 4.213.52 La amidación de este compuesto con cloruro de cloroacetilo

conduce a la cloroacetilamida 4.212 que se convierte en la lactama 4.211 mediante reacción

SEAr intramolecular. La hidrólisis del anillo lactámico permite la obtención del lumiracoxib.

Lumiracoxib

F

NH

Cl

CH3

COOH

F

N

Cl

CH3

O

F

N

Cl

CH3

O

ClF

NH

Cl

CH3

F

NH2

Cl

CH3

Br

+

4.211

4.2124.213

4.2144.215

NaOtBu, Pd2(dba)3

(n-Bu3)P, tolueno

ClCl

O

neat, 90ºC

AlCl3, neat

160-170ºCNaOH, EtOH

H2O, reflujo

Esquema 4.79


1) Proponga un ciclo catalítico para la formación del compuesto 4.213.

4.5.22.2a. Análisis retrosintético de lumiracoxib m ediante homologación

El segundo análisis retrosintético del lumiracoxib se inicia con la desconexión del enlace

Csp2-N tal y como se indica en el esquema 4.80. Esta escisión conduce a la 2-cloro-6-

fluoroanilina 4.214 y al ácido 2-(2-halo-5-metilfenil)acético 4.216 que derivará del ácido 2-

halo-5-metilbenzoico 4.217 mediante homologación.

52 R. A. Fujimoto, L. W. Mcquire, B. B. Mugrage, J. H. Van Duzer, H. Xu, Patente: WO9911605 A1 1999.


79

Lumiracoxib

F

NH

Cl

CH3

COOHF

NH2

Cl

Csp2-N

4.216

4.214

CH3

OHOX

+

CH3

COOH

X

4.217

Homologación

Esquema 4.80

4.5.22.2b. Síntesis de lumiracoxib mediante homolog ación

El ácido 2-yodo-5-metilbenzoico 4.217 se reduce al alcohol bencílico 4.218 el cual se

convierte en el bromuro de bencilo 4.219 mediante reacción con HBr (esquema 4.81).53

Esquema 4.81

El desplazamiento SN2 del bromuro con cianuro conduce al nitrilo 4.220 que por

hidrólisis proporciona el ácido 2-(2-yodo-5-metilfenil)acético 4.216. Este compuesto se

convierte en la amida 4.222, vía el cloruro de ácido 4.221. La amida se somete a la reacción

de acoplamiento con 2-cloro-6-fluoroanilina 4.214 en presencia de Cu, Cu2I2 y K2CO3 en

xileno a reflujo. En estas condiciones se obtiene la diarilamina 4.223 que se transforma en el

lumiracoxib mediante hidrólisis de la función amida.


1) Explique mecanísticamente la formación de 4.223.

53 Novartis AG Patente: US6291523 B1, 2001.


80

4.6. Migraña

Se denomina migraña al dolor pulsátil intenso o sensación de latido en la cabeza,

generalmente de un solo lado. Los episodios migrañosos pueden durar horas o días y venir

acompañados de náuseas, vómitos, sensibilidad extrema a la luz o al ruido y en algunos

casos a los olores y al tacto. Pueden provocar visión borrosa y sensación de vértigo seguida

algunas veces por desmayo.

La migraña se produce como consecuencia de un trastorno neurovascular que

involucra la vasodilatación local de los vasos sanguíneos intracraneales y extracerebrales y

la estimulación simultánea de la vía del dolor nervioso sensorial del trigémino circundante,

que provoca en última instancia el dolor de cabeza. La activación del sistema

trigeminovascular causa la liberación de diversos vasodilatadores, especialmente el péptido

relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP del inglés Calcitonin Gene-Related Peptide)

que induce la respuesta al dolor. Los episodios migrañosos también van acompañados de

una disminución de los niveles de determinados neurotransmisores, como la serotonina.54

4.6.1. Factores desencadenantes de la migraña

Los factores más comunes que pueden dar lugar a fenómenos migrañosos son:

a) Los cambios hormonales en las mujeres que originan fluctuaciones de los niveles de

estrógenos, lo que explica que muchas mujeres presenten dolores de cabeza

inmediatamente antes o durante la menstruación. Otras mujeres también desarrollan

migrañas durante el embarazo o la menopausia.

b) Determinados alimentos como quesos curados y los alimentos procesados o muy

salados. Los aditivos alimentarios como el aspartamo, utilizado como edulcorante y el

glutamato monosódico, empleado como conservante, pueden provocar migrañas.

c) Bebidas alcohólicas, particularmente el vino, y las bebidas con alto contenido en cafeína.

d) El estrés en el trabajo o en el hogar.

e) Los estímulos sensoriales como las luces muy brillantes y el brillo del sol pueden

provocar las migrañas, al igual que los sonidos fuertes. Los olores muy penetrantes, como el

de algunos perfumes, disolventes de pintura, etc también pueden originar migrañas.

f) Esfuerzos físicos intensos.

g) Cambios en el patrón de sueño-vigilia, como el insomnio o el jet lag.

h) Cambios bruscos del tiempo, como descensos acusados de la presión barométrica.

i) Determinados fármacos, como los anticonceptivos orales y los vasodilatadores

(nitroglicerina).

4.6.2. Factores de riesgo

Los factores que favorecen la propensión a padecer migrañas son:

a) Componentes genéticos o hereditarios. Un gran porcentaje de personas que sufren

migraña tienen antecedentes familiares de ataques de migraña. Si uno o ambos padres

tienen migrañas, es muy probable que sus hijos la padezcan también.

54 M. Aggarwal, V. Puri, S. Puri. Ann. Neurosci. 2012, 19, 88–94.


81

b) Edad. Las migrañas pueden comenzar a cualquier edad, aunque la mayoría de las

personas experimentan su primera migraña durante la adolescencia.

c) Sexo. Las mujeres son tres veces más propensas que los hombres a tener migrañas. Sin

embargo, durante la infancia la migraña afecta más a los niños que a las niñas aunque en la

pubertad los episodios migrañosos afectan más a las adolescentes.

d) Los cambios hormonales. En el apartado anterior ya se ha indicado que los cambios

hormonales son un factor favorecedor de las migrañas. Muchas mujeres sufren migrañas

poco antes o durante la menstruación, durante el embarazo o la menopausia. En general,

las migrañas mejoran después de la menopausia.

4.6.3. Etapas del proceso migrañoso

a) Aura . Los síntomas de la migraña se denominan aura y pueden aparecer antes del

dolor de cabeza o junto con él. Entre estos síntomas se incluyen la visión de luces o puntos

destellantes, pérdida de visión, sensación de hormigueo en una parte de la cara, el brazo o

la pierna, percepción de ruidos, dificultad para hablar, movimientos espasmódicos o difíciles

de controlar, debilidad en una extremidad (migraña hemipléjica). Cada uno de estos

síntomas generalmente comienza en forma gradual, empeora durante pocos minutos y dura

entre 20 y 60 minutos.

b) Pródromo . Uno o dos días antes de la migraña, se pueden notar cambios sutiles

que avisan del ataque migrañoso, como estreñimiento, cambios de humor (desde depresión

hasta euforia), antojos de alimentos, rigidez en el cuello, aumento de la sed y la frecuencia

de las micciones, bostezos frecuentes, hiperactividad, irritabilidad

c) Crisis (cefalea ). Las migrañas sin tratar generalmente duran entre 4 y 72 horas. La

frecuencia con la cual aparecen las migrañas varía según la persona pudiendo ser poco

frecuentes o aparecer varias veces al mes. El episodio migrañoso puede cursar con dolor en

un lado o en ambos lados de la cabeza, dolor punzante, sensibilidad a la luz, a los sonidos y

a veces a los olores, náuseas y vómitos, visión borrosa y mareo, que a veces va seguido de

desmayos.

d) Pósdromo . La fase final de la migraña se denomina pósdromo. En esta fase

algunas personas tienen sensación de agotamiento aunque otras han manifestado sentirse

eufóricas. Durante el pósdromo también se puede tener sensación de confusión.

4.7. Fármacos contra la migraña

Se han propuesto diversas teorías para explicar el origen de la migraña. Una de ellas,

denominada teoría vascular, explica que la migraña se produce como consecuencia de una

vasoconstricción intracerebral seguida de una fase posterior de vasodilatación extracerebral.

Otra teoría basa su hipótesis en una depresión cortical en la que se observa un fuerte

desequilibrio iónico con flujo sanguíneo reducido. Para la hipótesis inflamatoria la migraña

se origina como consecuencia de la activación de las meninges y los vasos extracraneales

provocada por la liberación de neuropéptidos y otros agentes inflamatorios en las

terminaciones nerviosas.

Un neurotransmisor que juega un papel clave en los procesos migrañosos es la

serotonina. Las meninges y los vasos cerebrales están inervadas por el nervio trigémino y


82

las raíces cervicales superiores. Las neuronas del nervio trigémino contienen receptores del

tipo 5HT1D, mientras que los receptores de los vasos son del tipo 5HT1B. Estos receptores

presinápticos intervienen en la contracción vascular craneal y su estimulación disminuye la

liberación de serotonina. Cuando se inicia el episodio migrañoso se produce una

disminución del flujo sanguíneo cerebral, lo que provoca la activación del sistema

noradrenérgico con la consiguiente liberación de serotonina y dilatación de los vasos

sanguíneos. Esto activa las terminaciones nerviosas del trigémino y provoca dolor en la

corteza cerebral. Los triptanos son agonistas de los receptores 5HT1B/D y producen

vasoconstricción al reducir la liberación de serotonina. De esta manera contrarrestan el

efecto vasodilatador producido por la serotonina y alivian los dolores asociados a la

migraña.54

En la figura 4.41 se indican las estructuras de fármacos de tipo triptano empleados en

el tratamiento de la migraña.

Figura 4.41

4.8. Síntesis de triptanos

4.8.1. Síntesis de sumatriptan

El sumatriptan es un agonista selectivo del receptor 5-HT1D y su unión al receptor

reduce la liberación de serotonina, y también la de otros neuropéptidos vasoactivos,

provocando vasoconstricción selectiva de los vasos craneales de la circulación carotídea

dilatados e inflamados. El sumatriptan se emplea en el tratamiento de ataques agudos de

migraña.


La retrosítesis del sumatriptan se inicia con la desconexión del grupo dimetilamino, lo

que genera el indol 4.224 (X= grupo saliente, esquema 4.82). El sistema indólico de 4.224

se obtendrá mediante Síntesis del Indol de Fischer (SIF) en la hidrazona funcionalizada

4.225. Este compuesto se sintetizará mediante condensación entre la arilhidrazina 4.226 y

el aldehído 4.227. La arilhidrazina derivará de la anilina 4.228 que, a su vez, se obtendrá del

(4-bromometil)nitrobenceno 4.229.


83

Esquema 4.82

4.8.1.b. Síntesis

En el esquema 4.83 se indica la síntesis del sumatriptan que se inicia con la conversión

del (4-bromometil)nitrobenceno 4.229 en el ácido (4-nitrofenil)metanosulfónico 4.230 por

reacción con sulfito sódico.55 La reacción de este compuesto con PCl5 proporciona el cloruro

de ácido 4.231 que se convierte en la N-metil-1-(4-nitrofenil)metanosulfonamida 4.232 por

reacción con metilamina.

Esquema 4.83

La reducción de 4.232 con hidrógeno molecular en presencia de Ni-Raney conduce a la

N-metil-1-(4-aminofenil)metanosulfonamida 4.228. Cuando este compuesto se trata con

ácido nitroso se genera la correspondiente sal de arildiazonio que se reduce in situ con

SnCl2 para proporcionar la N-metil-1-(4-hidracinofenil)metanosulfonamida 4.233. La

55 C. Bhanja, S. Chakroborty, S. Jena. Asian J. Pharm. Anal. Med. Chem. 2014, 2, 168-175.


84

reacción del indol de Fischer sobre este compuesto se lleva a cabo empleando el

dihidrofurano como equivalente sintético del aldehído 4.227 que aparece en el análisis

retrosintético. Esta reacción proporciona el indol 4.234, que se convierte en sumatriptan por

mesilación y reacción con dimetilamina.

Una síntesis alternativa del sumatriptan basada en una reacción de Japp-Klingemann

se indica en el esquema 4.84.56 El proceso se inició con la protección del grupo sulfonamido

de la N-metil-1-(4-nitrofenil)metanosulfonamida 4.232 por reacción con cloroformiato de etilo

en presencia de carbonato potásico. Esta reacción de protección resultó ser necesaria

porque la proyectada reacción de Japp-Klingemann no funcionó sobre un sustrato de tipo N-

metilsulfonamida. El producto de carbometoxilación 4.235 se convirtió en la amina 4.236 por

reducción del grupo nitro. La reacción de Japp-Klingemann se llevó a cabo del siguiente

modo: el compuesto 4.235 se convirtió en la sal de diazonio 4.237 por reacción con NaNO2

en HCl acuoso a -4ºC. Después de 15 minutos se añadió el 2-(3-dimetilaminopropil)-3-

oxobutanoato de etilo 4.238 y acetato sódico. Luego se calentó a 50ºC durante 30 minutos,

manteniendo el pH de la reacción entre 3-4 mediante adición de NaOAc. Después de

enfriar, se filtró la reacción y el filtrado se extrajo con diclorometano. La evaporación del

disolvente proporcionó la hidrazona 4.239. La reacción del indol de Fischer sobre 4.239 se

llevó a cabo disolviendo este compuesto en AcOH glacial seguido de adición de HCl gas y

agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. En estas

condiciones se obtuvo el indol 4.240. La saponificación de este compuesto con KOH acuoso

en metanol condujo al ácido 4.241 que se convirtió en sumatriptan por descarboxilación

mediante calentamiento a 200ºC en quinolina en presencia de Cu.

Esquema 4.84

56 B. Pete, I. Bitter, K. Harsanyi, L. Töke. Heterocycles 2000, 53, 665-673.


85

4.8.1.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la reacción del indol de Fischer que convierte la hidracina

4.233 en el indol 4.234 por reacción con dihidrofurano (esquema 4.85).

Esquema 4.85

2) Proponga un mecanismo para la reacción de Japp-Klingemann del esquema 4.85.

Esquema 4.85

4.8.2. Síntesis de eletriptan

El eletriptan es un agonista de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D. Produce

vasoconstricción y se receta en el tratamiento de los ataques agudos de migraña.


La retrosíntesis del eletriptan se inicia una adición del grupo funcional doble enlace al

sistema de etil fenil sulfona lo que conduce al compuesto 4.242 (esquema 4.86). La

desconexión del sistema de fenil vinil sulfona, basada en una reacción de acoplamiento

Csp2-Csp2, origina la propia fenil vinil sulfona 4.243 y el indol 4.244. Una adición del grupo

funcional carbonilo en 4.244 proporciona el acilbromoindol 4.245 que se desconecta al

cloruro de ácido 4.246 y al bromoindol 4.247.

NH

SPh

O O

Eletriptan

N

H

AGF

NH

SPh

O O

N

H

sp2-sp2C-C

NH

BrN

H

SPh

O O

+

AGFNH

BrN

HO

NH

Br N

HO

Cl

+

4.242

4.244

4.243

4.2454.247

4.246

Esquema 4.86

4.8.2.1b. Síntesis

El cloruro de ácido 4.246 que aparece en el análisis retrosintético remite al aminoácido

(R)-D-prolina. En la síntesis del eletriptan indicada en el esquema 4.87 no se emplea el


86

cloruro de ácido 4.246 derivado de la N-metil-D-prolina, sino el cloruro de ácido derivado de

la D-prolina N-Cbz protegida, actuando el grupo Cbz (benciloxicarbonilo) como forma latente

del grupo metilo. De acuerdo con este planteamiento, la síntesis del eletriptan se inicia con

la reacción de acilación del bromoindol 4.247 lo que se consigue mediante formación de la

sal bromomagnésica 4.248 seguida de reacción con el cloruro de ácido 4.249.57 El producto

de acilación, compuesto 4.250, se convierte en el derivado N-metilpirrolidínico 4.244

mediante reducción con LiAlH4. En esta reacción el grupo carbonilo se reduce a metileno y

el grupo Cbz (COOCH2Ph) se convierte en metilo. El grupo de vinilsulfona se instala

mediante reacción de Heck del bromoindol 4.244 con fenil vinil sulfona catalizada por

Pd(OAc)2 en presencia de Et3N y de (o-tolil)3P como ligando del paladio. El producto de la

reacción de acoplamiento, compuesto 4.242 se convierte en eletriptan mediante

hidrogenación.

Esquema 4.87

En el esquema 4.88 se dibuja el ciclo catalítico de la reacción de Heck, que se inicia

con la etapa de adición oxidante por reacción del bromoindol 4.247 con el complejo de

paladio(0) simbolizado en el esquema como L-Pd(0)-L. Esta reacción forma el complejo II

que experimenta una reacción de carbopaladación con la fenil vinil sulfona 4.243. El

intermedio III resultante de este proceso forma el producto de acoplamiento 4.242 y el

hidruro de paladio III por reacción de β-eliminación de hidruro. El hidruro III por eliminación

reductora regenera el catalizador de paladio(0) y forma HBr, que es neutralizado por la

trietilamina.

57 J. E. Macor, M. J. Wythes. US Patent 5.545.644, 1996. Véase también N. Baumann, I. R. Baxendale, S. V. Ley, N. Nikbin. Beilstein J.Org. Chem. 2011, 7, 422-495.


87

adición oxidante

PdBr

L

L

carbopaladación

H Pd

L

L

Br

-eliminación de hidruro

HBr

I

III

L LPd(0)eliminación reductora

Et3N

NH

RSPh

O O SPh

O O4.242

4.243

NH

Br

N

H

4.244

NH

R

II

PdL L

Br

II

IV

NH

RSPh

O O

Et3NHBr

II

II

Esquema 4.88

La reacción de Heck es E-estereoselectiva. Esto se explica porque la reacción de

carbopaladiación transcurre mediante adición sin al doble y porque, a continuación, la b-

eliminación de hidruro tiene lugar mediante eliminación sin. Son posibles dos estados de

transición en la eliminación, tal y como se dibuja en el esquema 4.89. El estado de

transición que conduce al producto Z está más desfavorecido, porque coloca al grupo

indolilo (Ar en el esquema) en interacción estérica con el grupo fenilsulfona. Por el contrario,

el estado de transición que conduce al producto E está más favorecido porque coloca al

grupo indolilo en una posición anti con respecto al grupo fenilsulfona.

Esquema 4.89

4.8.2.2a. Análisis retrosintético del eletriptan me diante síntesis del indol de Fischer

En el esquema 4.90 se indica un análisis retrosintético del eletriptan basado en una

reacción de síntesis del indol de Fischer, lo que conduce a la arilhidracina 4.251 y al

aldehído (o su equivalente sintético) 4.252.


88

Esquema 4.90

4.8.2.2b. Síntesis

a) Síntesis del equivalente sintético del aldehído 4.252

Como equivalente sintético del aldehído 4.252 se empleó el acetal 4.260 cuya síntesis

se indica en el esquema 4.91. El compuesto de partida para la síntesis del acetal fue el

ácido N-metil-4-aminobutírico (en su forma de clorhidrato, compuesto 4.253).58 La reacción

de este compuesto con cloroformiato de bencilo, en presencia de KOH, proporcionó el

compuesto N-Cbz protegido 4.254. Cuando este compuesto se trató con N-

metilhidroxilamina, en presencia de carbonil diimidazol (CDI) y trietilamina, se obtuvo la

amida de Weinreb 4.255 que por tratamiento con el reactivo de Grignard 4.256 condujo a la

cetona 4.257. Cuando este compuesto se hizo reaccionar con hidrógeno molecular, a

presión y bajo catálisis con Pd/C, se provocó la N-Cbz desprotección, la formación

intramolecular de la correspondiente imina y su subsiguiente hidrogenación, lo que condujo

a la obtención de la pirrolidina 4.258 en su forma racémica. Este producto era aceitoso pero

la reacción con ácido fumárico proporcionó la sal cristalina 4.259. La resolución de esta sal

se consiguió con ácido L-dibenzoiltartárico, lo que daba lugar a la precipitación de la

pirrrolidina de configuración R en forma de la sal 4.260 (93% de exceso enantiomérico en la

pirrolidina).

Esquema 4.90

58 C. A. Ishcroft, P. Hellier, A. Pettman, S. Watkinson. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 98-103.


89

b) Pasos finales

Los pasos finales en la síntesis del eletriptan se indican en el esquema 4.91. Para la

síntesis de la fenilhidracina se eligió como compuesto de partida el 1-(2-bromoetil)-4-

nitrobenceno 4.261 (esquema 4.91). Cuando este compuesto se calentó con fenilsulfinato

de sodio en isopropanol se obtuvo el 1-nitro-4-(2-(fenilsulfonil)etil)benceno 4.262. La

hidrogenación de este compuesto proporcionó la 4-(2-(fenilsulfonil)etil)anilina 4.263. El

tratamiento de este compuesto con ácido nitroso, seguido de la reducción de la

correspondiente sal de diazonio con SnCl2 proporcionó la hidracina 4.251 pero con tan solo

el 13% de rendimiento. Este resultado se mejoró cuando la reducción se llevaba a cabo con

ácido ascórbico (vitamina C). Así, a una disolución de la anilina 4.263 en acetonitrilo se le

añadía H2SO4 y NaNO2 a -4ºC. Después de 11 h a -4ºC, se añadía el ácido ascórbico y se

agitaba luego 16 horas a temperatura ambiente. En estas condiciones se obtenía la

hidracina en su forma de oxalilhidrazida (véase la estructura 4.264 del esquema 4.91). Este

compuesto no era aceitoso pero su podía obtener en su forma cristalina como la sal cálcica

4.265. Cuando este compuesto se trataba con ácido se descomponía para generar in situ la

correspondiente hidracina. De esta forma, el eletriptan se obtuvo añadiendo H2SO4 acuoso

a una mezcla de 4.265 y de 4.260 en acetonitrilo y calentando luego a 80ºC durante 16

horas. La adición de KOH acuoso y extracción con acetato de etilo proporcionaba el

eletriptan.

4.265

NH

SPh

O O

N

H

CH3

NH2

SPh

O O

NaNO2, H2SO4

H2O, CH3CN

ácido ascórbico

NH

SPh

O O

NH

Eletriptan

4.264

4.263NO2

Br

4.261iPrOH

PhSO2Na

NO2

H2, Pd/CS

Ph

O O

4.262

O

O

OH

KOH, CaCl2H2O, CH3CN

NH

SPh

O O

NH

O

O

O

2

Ca2+

H2O, CH3CN

H2SO4

4.260

Esquema 4.91

4.8.2.3b. Cuestiones

1) Proponga una secuencia sintética para la obtención del reactivo de Grignard 4.256 a

partir del ácido acrílico (CH2=CHCOOH).

2) Explique mecanísticamente la formación del eletriptan por reacción de 4.265 con 4.260

en presencia de ácido sulfúrico acuoso.


90

4.8.3. Síntesis de zolmitriptan

El zolmitriptán se emplea en el tratamiento del dolor agudo causado por la migraña. Es

un agonista de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D. El principal efecto secundario del fármaco, al

igual que el de los restantes triptanos, es la vasoconstricción de las arterias coronarias, por

lo que no se debe emplear en personas con cardiopatía isquémica, angina de pecho o que

hayan sufrido infarto agudo de miocardio.


La retrosíntesis del zolmitriptan comienza con una operación de intercambio del grupo

dimetilamino por un grupo X (X=grupo saliente, esquema 4.92) lo que conduce al

compuesto 4.266. La siguiente operación del análisis retrosintético se efectúa sobre el anillo

de indol que se obtendrá mediante síntesis del indol de Fischer entre la hidracina 4.267 y el

aldehído funcionalizado 4.268. La hidracina derivará de la anilina 4.269 y esta del

nitrocompuesto 4.270. El anillo de oxazolidinona de este compuesto se obtendrá por

ciclocondensación del aminoalcohol 4.271 el cual se obtendrá a partir del aminoácido L-

fenilalanina 4.272.

NH

NHN

O

H

O

Zolmitriptan

H2N

HO

H

O

NH

XHN

O

H

O

SIF

NH

NH2

HN

O

H

O

X

OH

+IGF

NH2

HN

O

H

O

IGF

NO2

HN

O

H

ONO2

H2N

HO

H

4.266

4.267

4.2714.270

4.269 4.268

4.272

IGF

Esquema 4.92

4.8.3.b. Síntesis

La síntesis del zolmitriptan se indica en el esquema 4.93 y se inicia con la nitración

SEAr de la L-fenilalanina 4.272. Esta reacción proporciona la 4-nitro-L-fenilalanina 4.273, la

cual, por esterificación con cloruro de tionilo en metanol seguida de reducción, se convierte

en el aminoalcohol 4.271.59 El tratamiento de este compuesto con fosgeno en presencia de

KOH lleva a la obtención de la oxazolidinona 4.270. La reducción del grupo nitro de 4.270

conduce a la anilina 4.269 que se convierte en la hidracina 4.267 (en su forma de

clorhidrato) por reacción con ácido nitroso seguida de reducción in situ de la

correspondiente sal de arildiazonio con SnCl2. La reacción del indol de Fischer se lleva a

cabo entre el clorhidrato de la arilhidracida 4.267 y el dimetilacetal del 4-clorobutanal

(Cl(CH2)3CH(OMe)2) mediante calentamiento a reflujo en una mezcla de etanol/agua. Esta

59 B. Xu, Z. Huang, C. Liu, Z. Cai, W. Pan, P. Cao, X. Hao, G. Liang. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3118-3125.


91

reacción proporciona la indolil-etilamina 4.274. El zolmitriptan se obtiene mediante la

amidación reductiva de 4.274 con formaldehido y cianoborohidruro sódico.60

NH

NHN

O

H

O

Zolmitriptan

H2N

HO

H

O

NH

NH2HN

O

H

ONH

NH2

HN

O

H

O

NH2

HN

O

H

O

NO2

HN

O

H

O

NO2

H2N

HO

H

4.2744.267

4.271

4.2704.269

4.272

H2N

HO

H

O NO24.273

1) SOCl2, MeOH2) NaBH4, EtOH

COCl2KOH, H2OH2, Pd/C

NaNO2, HClluego SnCl2

Cl(CH2)3CH(OMe)2

EtOH, H2O

H2SO4

HNO3

Na(BH3)CN, HCHO

HCl

Esquema 4.93

4.8.3.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente indicada en el esquema 4.94. en la que se forma el

compuesto 4.274 mediante síntesis del indol de Fischer.

Esquema 4.94

4.8.4. Síntesis de naratriptan

El naratriptan es un agonista de los receptores 5-HT1B/1D empleado en el tratamiento de

la migraña.


La retrosíntesis del naratriptan comienza con la desconexión del anillo de N-

metilpiperidina que se instalará por condensación del sulfonil-indol 4.275 con la 4-N-

metilpirrolidona 4.276 (esquema 4.95). El compuesto 4.275 se obtendrá mediante reacción

de Heck entre la N-metilvinilsulfonamida 2.477 y el bromoindol 4.247.

60 R. C. Glen, G. R. Martin, A. P. Hill, R. M. Hyde, P. M. Woollard, J. A. Salmon, J. Buckingham, A. D. Robertson. J. Med. Chem. 1995, 38, 3566-3580.


92

Esquema 4.95

4.8.4.b. Síntesis

La síntesis del naratriptan comienza con la reacción de Heck entre la N-

metilvinilsulfonamida 2.477 y el bromoindol 4.247 (esquema 4.96). Esta reacción

proporciona el compuesto 4.278 que por hidrogenación se convierte en la indolil-

sulfonamida 4.275.61 La condensación de este compuesto con la 4-N-metilpirrolidona 4.276

proporciona el derivado 4.279 que se transforma en naratriptan por hidrogenación.62

Esquema 4.96

4.8.4.c. Cuestiones

1) El compuesto 4.279 se obtiene del siguiente modo: lentejas de KOH se agitan en metanol

entre 25-45ºC hasta su completa disolución. Luego se añade el compuesto 4.275 y a

continuación la 4-N-metilpirrolidinona y la mezcla de reacción se calienta a reflujo 5 horas.

Luego se añade agua con lo que se produce la precipitación del compuesto 4.279, que se

obtiene por flitración. Proponga un mecanismo para la formación del compuesto 4.279.

4.8.5. Síntesis de frovatriptan

El frovatriptan es un agonista selectivo de los receptores 5-HT1B/1D que intervienen en la

contracción vascular craneal. Se emplea en el tratamiento de los dolores producidos por la

migraña.


La retrosíntesis del frovatriptan se inicia con el intercambio del grupo formamido por el

grupo ciano lo que conduce al compuesto 4.280 (esquema 4.97). La siguiente operación

61 Patente WO 2009/118753,A2 62 U. S. Kumar, V. R. Sankar, S. B. Kumar, M. P. Prabhu, S. M. Rao. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 468-470.


93

desconecta el anillo de indol, que se obtendrá mediante síntesis del indol de Fischer entre la

hidracina 4.281 y la aminocetona (o su equivalente sintético) 4.282.

Esquema 4.97

4.8.5.b. Síntesis

El compuesto de partida para la síntesis del frovatriptan es la ciclohexano-1,4-diona

4.283 (esquema 4.98). La monocetalización de este compuesto, mediante reacción con 2,2-

dimetilpropano-1,3-diol, en presencia de ácido sulfúrico acuoso, proporciona la cetona

4.284.63 La aminación reductiva de este compuesto con metilamina conduce al aminoacetal

4.285.64 Cuando este compuesto se sometió a la síntesis del indol de Fischer, por reacción

con el 4-hidracinilbenzonitrilo 4.281, se obtuvo el indol racémico (+/-)-4.280. La resolución

se llevó a cabo con ácido L-piroglutámico y proporcionó la sal 4.286 (94% de exceso

enantiomérico en el indol). El frovatriptan se obtuvo por reacción de esta sal con BF3·AcOH

en AcOH acuoso.

NH

NC

HN

NH

NC

NH2

(+/-)-4.280

4.281

O

O

OH OH

H2SO4, H2O

O

OO

MeNH2 ac, EtOHluego H2, Pd/C

HN

OO

HCl, H2O, 80-90ºC

ácido L-piroglutámicoMeOH reflujo

luego AcOH, 0ºCNH

NC

HN

.NHO

COOH

H2O, 95ºC NH

HN

Frovatriptan

4.283 4.284 4.285

4.286 (94% ee)

BF3·AcOH, AcOH H2N

O

Esquema 4.98

En el esquema 4.99 se dibuja una síntesis para el 4-hidracinilbenzonitrilo 4.281 a partir

de la anilina. Así, la monobromación de este compuesto, por reacción con N-

63 J. H. Babler, K. P. Spina. Synth. Commun. 1984, 14, 39-44. 64 Patente US6359146B1.


94

bromosuccinimida en polietilenglicol, proporciona la 4-bromoanilina 4.287.65 Para la

cianación de la 4-bromoanilina se empleó cianuro de zinc en presencia de Pd/C como

catalizador en N,N-dimetilacetamida (DMA) a 110ºC. Como ligando del paladio se emplea

el difenilfosfinoferroceno (dppf) y también se añade formiato de zinc dihidratado. El cianuro

de zinc se emplea, en lugar de otras fuentes de cianuro como el cianuro sódico o el cianuro

potásico, en que aquél es un compuesto mucho más covalente que éstos, que suelen

formar complejos no reactivos de cianuro con el paladio. El formiato de zinc se añade para

favorecer la reducción de complejos de Pd(II) en complejos de Pd(0) y así facilitar la

regeneración del catalizador.66 La 4-bromoanilina 4.287 se convierte en el 4-

hidracinilbenzonitrilo 4.281 mediante reacción con ácido nitroso seguido de reducción in situ

de la sal de arildiazonio 4.289 con SnCl2.67

NH

NC

NH2

4.281

NH24.281

NBS, PEG

NH2

Br

4.287

Pd/C, dppf, Zn(CN)2

Zn(HCHO)2, DMANH2

NC

4.288

NaNO2, HClN2 Cl

NC

SnCl2

4.289

Esquema 4.99

65 K. Venkateswarlu , K. Suneel, B. Das, K. N. Reddy, T. S. Reddy. Synth. Commun. 2009, 39, 215-219. 66 H. Yu, R. N. Richey, W. D. Miller, J. Xu, S. A. May. J. Org. Chem. 2011, 76, 665–668. 67 N. Chandna, S. Kumar, P. Kaushik, D. Kaushik, S. K. Roy, G. K. Gupta, S. M. Jachak, J. K. Kapoor, P. K. Sharma, Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 4581–4590.

METODOLOGÍA SINTÉTICA APLICADA A LA SÍNTESIS DE … · 2018-06-13 · Análisis retrosintético...

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