INDOLES Y BENZOFURANOS

BENZODERIVADOS DE ANILLOS DE 5 MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO

BENZOFURANO

INDOL

La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo.

El índigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von

Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol usando zinc en polvo

En 1869, Baeyer propuso la siguiente fórmula para el indol

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo

XIX. En la década de 1930, se intensificó el interés por el indol ya que el núcleo

de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así

como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales).

TRIPTOFANO AMINOÁCIDO ESENCIAL

SEROTONINA (5-HIDROXITRPPTAMINA)

Se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Actúa como neurotransmisor

TRIPTAMINA MELATONINA

ÁCIDO 3-INDOLACÉTICO BRASININA

Indigofera tinctoria

Paquete de índigo

Molécula de índigo

Dyer's Woad (Isatis tinctoria)

Índigo (a partir de Isatis tinctoria (dyer’s woad), nativo de Europa o de la

Indigofera Tinctoria, nativa de Asia)

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

FISCHER

SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

La conversión de aril hidrazonas en indoles; requiere de temperaturas elevadas y la adición de ácidos de ácidos de Brønsted o de Lewis. Se han publicado algunos métodos mejorados; por ejemplo se han usado N-trifluoroacetilenohidrazinas como sustratos

Hermann Emil Fischer

FENILHIDRAZINA ALDEHÍDO O CETONA

FENILHIDRAZONA ENAMINA (ENOHIDRAZINA)

IMINA HEMIAMINAL (AMINOACETAL)

INDOL

REACCIÓN

EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

15N

EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

15N

MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

JAPP-KLINGEMANN

MODIFICACIÓN DE BUCHWALD

Una química que hace uso del paladio y la cual fue desarrollada por Stephen Buchwald del MIT. Esta metodología permite llevar a cabo la síntesis de indoles de Fischer usando bromuros de arilo como materias primas

Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621-6622.

BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

REACCIÓN DE HECK

El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o

halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce

como la reacción de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, así como en

las condiciones de reacción han dado como resultado una variedad muy grande de

donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reacción de Heck

MECANISMO DE LA REACCIÓN DE HECK

Eliminación

reductiva

Adición

oxidativa

Complejo π

inserción

Intermediario σ-Pd

Complejo π

Eliminación

H en

posición β

A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole

Synthesis

S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.

Con el objetivo central de presentar una fuente alterna para llevar a cabo indolizaciones de Fischer por medio de un acoplamiento catalizado con paladio para preparar hidrazonas de N-arilbenzofenonas. La hidrólisis de las hidrazonas en presencia de cetonas permitió obtener hidrazonas enolizables que presentaron la indolización de Fischer

BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

1)

2)

3)

ARROYO LOYO ALFREDO 1

CASTAÑEDA MANCILLA EDUARDO 2

GONZALEZ HERNANDEZ GREGORIO 3

GONZALEZ SANTIBAÑEZ JUANA LIZBETH 1

HERNANDEZ LOPEZ ANA KAREN 2

LOPEZ SANCHEZ ANGEL 3

MARTINEZ MARTINEZ DANIEL 1

PADILLA MONROY SALMA 2

PEREZ ORTIZ FRANCISCO JAVIER 3

TRUJILLO PEREZ CARLOS 1

VAZQUEZ MOLOTLA BRENDA ALFONSINA 2

Thermal cyclization of N-trifluoracetyl enehydrazines under mild conditions: A novel entry into the Fischer

indole synthesis

O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604

Se describe un método que implica una reacción de ciclización térmica de N-trifluoroacetilénhidrazinas para llevar a cabo una síntesis de indoles de Fischer. No se necesitan ni temperaturas elevadas (180-250°C), ni catalizadores ácidos.

1)

2)

3)

4)

ARROYO LOYO ALFREDO 1

CASTAÑEDA MANCILLA EDUARDO 2

GONZALEZ HERNANDEZ GREGORIO 3

GONZALEZ SANTIBAÑEZ JUANA LIZBETH 4

HERNANDEZ LOPEZ ANA KAREN 1

LOPEZ SANCHEZ ANGEL 2

MARTINEZ MARTINEZ DANIEL 3

PADILLA MONROY SALMA 4

PEREZ ORTIZ FRANCISCO JAVIER 1

TRUJILLO PEREZ CARLOS 2

VAZQUEZ MOLOTLA BRENDA ALFONSINA 3

Synthesis of 2-Vinylic Indoles and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem

Coupling Reaction

A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.

Una síntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles sustituidos con

grupos vinilo en la posición 2, así como sus derivados tricíclicos, se lleva a cabo a

través de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck

catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinílicas

1)

2)

3)

4)

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

BARTOLI

ARROYO LOYO ALFREDO 1

CASTAÑEDA MANCILLA EDUARDO 2

GONZALEZ HERNANDEZ GREGORIO 3

GONZALEZ SANTIBAÑEZ JUANA LIZBETH

HERNANDEZ LOPEZ ANA KAREN 1

LOPEZ SANCHEZ ANGEL 2

MARTINEZ MARTINEZ DANIEL 3

PADILLA MONROY SALMA 4

PEREZ ORTIZ FRANCISCO JAVIER 1

TRUJILLO PEREZ CARLOS 2

VAZQUEZ MOLOTLA BRENDA ALFONSINA

4

3

SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI

La síntesis de indoles de Bartoli (la cual también se conoce como la reacción de

Bartoli) consiste en una reacción química entre nitroarenos sustituidos en la

posición orto y reactivos de Grignard vinílicos, para formar indoles

La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución en orto del grupo nitro. Se requieren de tres equivalentes del reactivo de Grignard vinílico para obtener el indol con buenos rendimientos.

MECANISMO DE REACCIÓN

Transposición

sigmatrópica

[3.3]

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

BARTOLI

MODIFICACIÓN

DE DOBBS

MODIFICACIÓN DE DOBBS A LA SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI Adrian Dobbs propuso un método con el que se mejoró la síntesis de indoles de Bartoli, al usar un grupo orto-bromo como grupo director, el cual se elimina posteriormente por medio de la reacción con AIBN y el hidruro de tri-n-butilestaño

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

BISCHLER-MÖHLAU

SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER-MÖHLAU

SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER-MÖHLAU

La síntesis de indoles de Bischler-Möhlau es una reacción química que permite obtener 2-arilindoles a partir de α-bromoacetofenona y un exceso de anilina

A pesar de su larga historia, esta reacción clásica ha recibido relativamente poca atención en comparación con otros métodos para sintetizar indoles, posiblemente debido a las violentas condiciones de reacción que requiere. Recientemente, e han desarrollado métodos que requieren condiciones más suaves, los cuales incluyen el uso del bromuro de litio como catalizador, así como un método en el que se usa la radiación con microondas.

MECANISMO DE LA REACCIÓN

Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron 2005, 61, 77. Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett 2006, 91.

Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler Indole Synthesis

V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendaño, J. C. Menéndez, Synlett, 2006, 91-95.

La reacción en estado sólido entre anilinas y bromuros de fenacilo en presencia de una cantidad equimolecular de bicarbonato de sodio (o de un segundo equivalente de la anilina), y calentando con microondas, permitió desarrollar un método suave, general y benigno con el medio ambiente para sintetizar 2-arilindoles con buenos rendimientos globales

4)

3)

2)

1)

ARROYO LOYO ALFREDO 1

CASTAÑEDA MANCILLA EDUARDO 2

GONZALEZ HERNANDEZ GREGORIO 3

GONZALEZ SANTIBAÑEZ JUANA LIZBETH

HERNANDEZ LOPEZ ANA KAREN 1

LOPEZ SANCHEZ ANGEL 2

MARTINEZ MARTINEZ DANIEL 3

PADILLA MONROY SALMA 4

PEREZ ORTIZ FRANCISCO JAVIER 1

TRUJILLO PEREZ CARLOS 2

VAZQUEZ MOLOTLA BRENDA ALFONSINA

4

3

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

REISSERT

SÍNTESIS DE INDOLES DE REISSERT

La síntesis de indoles de Reissert es una serie de reacciones químicas a través de las cuales se obtiene el indol o bien indoles sustituidos a partir de orto-nitrotolueno y oxalato de dietilo

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

LEIMGRUBER-BATCHO

SÍNTESIS DE INDOLES DE LEIMGRUBER-BATCHO

La síntesis de indoles de Leimgruber-Batcho es un método eficiente para sintetizar el propio indol así como de indoles sustituídos. Este método originalmente se dio a conocer a través de una patente en 1976, y es un método que permite obtener los productos con buenos rendimientos.

SÍNTESIS DE LEIMGRUBER-BATCHO

DINITROSTYRENE REDUCTIVE CYCLIZATION modification to LEIMGRUBER-BATCHO INDOLE SYNTHESIS The reductive cyclization of dinitrostyrenes (1) has proven itself effective when other more common methods have failed.[7]

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

MADELUNG

SÍNTESIS DE INDOLES DE MADELUNG

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

MADELUNG

SÍNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIÓN A LA

REACCIÓN DE MADELUNG

Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871

VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA

REACCIÓN DE MADELUNG

VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA

REACCIÓN DE MADELUNG

FORMACIÓN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS

INTERMEDIARIO MUY

ESTABLE

SÍNTESIS DE INDOLES DE LAROCK

La síntesis de indoles de Larock es una reacción química que se usa para sintetizar indoles a partir de orto-yodoanilinas y alquinos disustituídos

Cuando se emplea un exceso del alquino, usando carbonato de paladio o bien acetato de paladio como la base, y adicionando un exceso de cloruro de litio, tienden a dar mejores resultados. Muchos grupos funcionales presentes en la anilina y en el alquino resisten bien las condiciones de la reacción. Con respecto a la regioselectividad del alquino interno, el grupo R con el grupo con mayor impedimento estérico terminará en la posición en C-2 (R2).

Larock, R.C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D.; J. Org. Chem. 1998, 63, 7652

SÍNTESIS DE INDOLES DE GASSMANN

INDOL-2,3-DIONA (ISATINA), cristales rojos, p.f. 204°C

SÍNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGO

A. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882).

FORMACIÓN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIÓN ALDÓLICA

ENTRE EL o-NITROBENZALDEHÍDO Y LA ACETONA, EL ÁCIDO PIRÚVICO O

EL ACETALDEHÍDO. SU INTERÉS ES COMO UN MÉTODO PROTECTOR PARA

o-NITROBENZALDEHÍDOS

K. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New York, 1952);

M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977).

APLICACIONES SINTÉTICAS: J. R. Mckee et al., J. Chem. Educ. 68, A242

(1991); L. Fitjer et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999).

SÍNTESIS DEL INDIGO

Síntesis original de Heumann

Síntesis de Pfleger

Murex brandaris, también conocido como el Murex espinoso para teñir

Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teñida de púrpura de

Tiro, mosaico del siglo VI en la Basílica de San Vitale, Ravenna, Italia

INDOL

REACCIONES

Densidades electrónicas por LCAO-MO con parámetros auxiliares inductivos

BASICIDAD A diferencia de las aminas, el indol no es un compuesto básico. Es una situación completamente análoga a la del pirrol. Se requieren de ácidos muy fuertes como el HCl para protonar al indol. La forma protonada tiene un valor de pKa of -3.6. Bajo condiciones ácidas la sensibilidad de muchos compuestos derivados del indol (e.g. las triptaminas) se forman debido a esta protonación

CATIÓN 1H-INDOLIO

(SE FORMA RÁPIDO Y

ES MUY ÁCIDO

CATIÓN 2H-INDOLIO

(NO ES ESTABLE) CATIÓN 3H-INDOLIO

(MUY ESTABLE)

Los indoles al igual que el pirrol, son bases muy débiles, con valores típicos de pKa

de

Por ejemplo esto significa que en ácido sulfúrico 6 M dos moléculas del indol se

encuentran completamente protonadas por cada una que se encuentra sin

protonar mientras que en el caso del 2-metilindol éste se encuentra

completamente protonado bajo las mismas condiciones.

UN METILO EN LA POSICIÓN 2

ESTABILIZA AL CATIÓN

Por análisis por RMN y UV, solo el catión protonado en C-3 (el catión indolio-3-il)

es el que se puede detectar.

En las reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) la posición

más reactiva es la C-3, la cual es 1013 veces más reactiva que el benceno.

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

3-carboxaldehídoindol

tolueno

Por ejemplo, la reacción de formilación (acilación) de Vilsmeier-Haack se

llevará a cabo a temperatura ambiente en la posición C-3 del indol. Debido a

que la posición que corresponde al anillo heterociclo en el indol (la parte del

pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podrá

haber reacción en la parte del carbociclo (anillo bencénico)

BENZOATO DE

NITRONIO

Piridina, calor

70 %

calor

NH4SCN, CAN MeOH

o 25 C

SULFONACIÓN

CAN Ceric Ammonium Nitrate (NH4)2Ce(NO3)

An Efficient and General Approach to β-Functionalized Ketones

J. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers II, Org. Lett., 2007, 9, 1323-

1326.

A mild oxidation of selected anions (N3-, SCN-, I-, and Br-) by ceric

ammonium nitrate (CAN) in the presence of substituted cyclopropyl

alcohols provides β-functionalized ketones in short reaction times.

This method provides an alternative pathway to important starting

materials and intermediates in organic synthesis

+ .Ce(III) +

.Ce(III)

Br2, Piridina

o 0 C

I2, DMF, KOH

o 25 C

93 %

I

HALOGENACIÓN

a partir del

indol

REACCIONES DE ALQUILACIÓN

Yoduro de 1,2,3,3-

tetrametil-3H-indolio

Igual

posibilidad de

migración de

cualquiera de

los dos

metilenos

REACCIONES DE ALQUILACIÓN

REACCIONES DE ALQUILACIÓN

REACCIONES DE ALQUILACIÓN

REACCIONES FRIEDEL-CRAFTS ACILACIONES

Es la base para la reacción de

REACCIONES FRIEDEL-CRAFTS ACILACIONES

REACCIONES CON ALDEHÍDOS

REACCIONES CON ALDEHÍDOS Y/O CETONAS

La gramina, es un intermediario sintético útil, y el cual se obtiene por medio de la reacción de Mannich, entre el indol y la dimetilamina en presencia de formaldehído

gramina

REACCIÓN DE MANNICH,

REACCIONES DE SNA (MEISENHEIMMER)

Jakob Meisenheimer (14 Junio 1876 – 2 Diciembre 1934) fue un químico alemán

REACCIONES DE SNA (VICARIA)

ÁCIDEZ EN EL NITROGENO Y COMPLEJOS ORGANOMETÁLICOS EN EL ANIÓN DEL INDOL

El enlace N-H tiene un pKa de 21 en DMSO, por lo que se requiere utilizar bases muy fuertes como el hidruro de sodio, el butillitio o el reactivo de Grignard, y condiciones libres de agua (anhidras) para llevar a cabo la desprotonación completa y formar en anión del indol.

NaH

N-BuLi

BASE:

Los derivados de la reacción ácido-base, pueden reaccionar de dos maneras posibles. 1) Las sales más iónicas como los compuestos con sodio y potasio tienden a reaccionar con electrófilos en el nitrógeno-1. 2) Los compuestos más covalentes de magnesio, zinc o litio, tienden a reaccionar en el carbono de la posición carbono-3. El tipo de disolvente es importante: 1)Los disolventes polares apróticos, como la DMF, el DMSO y la HMPA, tienden a favorecer el ataque por el nitrógeno. 2)Los disolventes con una menor polaridad como el tolueno favorecen el ataque en C-3.

N-alquilación C-alquilación

99 % 92 %

ACIDEZ EN EL CARBONO Y LITIACIÓN EN C-2 Después del hidrógeno del enlace N-H, el siguiente hidrógeno más ácido en la molécula del indol es el que se encuentra en la posición C-2. La reacción de pirroles protegidos en la posición 1 con butillitio o con diisopropilamiduro de litio da como resultado la litiación exclusivamente en la posición C-2. El carbanión formado es un excelente nucleófilo que puede ser usado en reacciones con diversos electrófilos, con lo cual se tiene un método que complementa muy bien los resultados de las reacciones SEA normales

Benzo[b]furano

Hay varios productos naturales y farmacéuticos que se derivan del

benzo[b]furano

(4-nitrofenil)benzo[b]furano

Bacteriocida

Amiodarona

Es un 3-benzoil-2-butilbenzo[b]furano que se usa en el tratamiento de la arritmia cardiaca

BENZO[b]FURANO SE OBTUVO POR PRIMERA VEZ A PARTIR DE LA CUMARINA

Los Benzo[b]furanos se pueden obtener por medio de la reacción de fenolatos con -halocetonas seguida de una ciclodeshidratación con H2SO4, ácido polifosfórico o zeolitas (reacción análoga a la reacción de Bischler-Möhlau)

REACCIONES

Benzo[b]furano