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METODOLOGÍA DE LA MONITORIZACIÓN

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Mª José García SánchezMª del Mar Fernández de Gatta García

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

María José García Sánchez

Introducción

El principal objetivo de conocer el comportamiento farmacocinético (PK) y

farmacodinámico (PD) de un fármaco, es la optimización de sus regímenes de

dosificación en los pacientes. Las estrategias posológicas habitualmente utilizadas

pueden agruparse en dos grandes grupos que incluyen métodos “a priori” y métodos

“a posteriori” también denominados de “control adaptado”. Un régimen de

dosificación estimado con métodos “a priori” está basado en información del

comportamiento PK del fármaco en la población. En la actualidad y gracias al desarrollo

de numerosos modelos poblacionales se han identificado variables antropométricas,

bioquímicas, fisiopatológicas, genéticas y de tratamiento que explican parte de la

amplia variabilidad en el comportamiento PK de los fármacos lo que puede mejorar

significativamente los métodos de dosificación “a priori”, en los cuales se desconocen

las concentraciones plasmáticas que alcanza el fármaco tras su administración. En

muchos casos estos métodos a priori se presentan en forma de nomogramas basados en

los modelos de población y que resultan muy útiles para la dosificación de

determinados grupos de fármacos, siendo los antibióticos uno de los grupos en los que

más se han desarrollado. Estos métodos de dosificación resultan muy útiles para

establecer las dosis al inicio de los tratamientos farmacológicos. También se están

desarrollando aplicaciones informáticas de fácil utilización como la que existe para la

dosificación inicial de Warfarina (http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx) basada en

un modelo poblacional PK/PD que incluye información fisiopatológica, genética y de

tratamiento con fármacos concomitantes. En este caso el genotipo en la enzima

CYP2C9 es responsable del metabolismo, mientras que polimorfismos en la VKORC1

(vitamina K epóxido reductasa) son responsables del efecto sobre el tiempo de

protrombina.

En cambio la optimización posológica estimada por “control adaptado” requiere

la administración previa de un régimen de dosificación, seguido de la obtención de

información PK específica en el paciente (concentraciones plasmáticas, que en realidad

vienen a ser biomarcadores) que conduce al consiguiente ajuste de dosis para cada

individuo. Cuando estos métodos no utilizan la información previa de modelos PK

poblacionales, el cálculo de los parámetros farmacocinéticos del paciente exige para su

correcta caracterización la determinación de un amplio número de muestras de sangre lo

cual limita su aplicación en la práctica clínica.

Algunos métodos de control adaptado requieren estrategias de muestreo limitado

que hagan posible su aplicación en la clínica. Entre estos métodos existen aquellos que

han demostrado que la toma de muestras a tiempos concretos pueden proporcionar una

buena estimación del comportamiento cinético del fármaco en el paciente, pero estos

métodos son muy estrictos en lo que se refiere a la rigurosa adherencia a los tiempos de

muestreo para los que se ha establecido la ecuación que relaciona los datos de

concentración sérica de fármaco y los parámetros farmacocinéticos (ej. Estimar ABC

con 2 ó 3 datos de concentración a tiempos exactos). Los problemas derivados de las

dificultades de obtener estos datos en la práctica clínica por el personal de enfermería, y

el hecho de que solo puedan aplicarse cuando se utilizan las mismas dosis y protocolos

de tratamiento seguidos en el estudio original del que se ha derivado la relación, limitan

significativamente su aplicación.

http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx



Debido a estas limitaciones los métodos de “control adaptado”, que incluyen la

estimación bayesiana, son los más ampliamente utilizados en farmacocinética clínica.

Análisis de regresión

El análisis de regresión permite establecer el tipo de dependencia que existe entre

dos variables y tiene como objetivo el ajuste de datos experimentales, obtenidos para

esas variables, a una ecuación matemática, regida por unos parámetros. En

Farmacocinética Clínica, habitualmente disponemos de datos de concentración o

cantidad de fármaco en un fluido biológico (variable dependiente) obtenidos a

diferentes tiempos (variable independiente) y mediante el análisis de regresión se

pretende estimar unos parámetros que relacionen ambas variables a través de una

ecuación matemática, diseñada de acuerdo con un modelo farmacocinético al que se

ajusta el comportamiento cinético del fármaco en el organismo.

Cuando las variables se pueden relacionar linealmente, el ajuste de datos se

realiza mediante una análisis de regresión lineal, sin embargo en farmacocinética,

habitualmente, la relación entre variables suele ser de tipo no lineal, por lo que si se

quiere aplicar este tipo de análisis es necesario la linearización previa de la función, lo

que obliga a hacer transformaciones en una o en ambas variables. Por ejemplo, la

evolución de las concentraciones de un fármaco administrado por vía endovenosa y que

se ajusta a un modelo monocompartimental abierto puede establecerse de acuerdo a la

siguiente ecuación:

Ecuación 1

Donde D es la dosis administrada, Vd el volumen aparente de distribución, Ke la

constante de velocidad de eliminación y t el tiempo. Esta relación no lineal puede

hacerse una función lineal si expresamos la concentración sérica del fármaco en forma

logarítmica, con lo cual la expresión quedaría:

Ecuación 2

Mediante regresión lineal se estiman los parámetros de una línea recta (pendiente

y ordenada en el origen) que hacen mínima la diferencia entre los valores observados

experimentalmente para la variable dependiente y los predichos con esos parámetros.

En consecuencia la estimación conlleva la minimización de la siguiente expresión,

conocida como suma de cuadrados (SS) o de desviaciones cuadráticas:

n

i

XifYiSS1

2)( Ecuación 3

Donde Yi corresponde a los valores experimentales de la variable dependiente y f(x) su

valor predicho a partir de los parámetros que definen la ecuación de la línea recta que

define la relación entre las variables x e y.

C =D

Vde

-Ke.t

ln C = lnD

Vd- Ke.t



Para minimizar SS, también denominada función objetivo, y obtener los valores

exactos de los parámetros de la ecuación de la recta, se hace su derivada parcial, con

respecto a cada uno de los parámetros, igual a cero.

La regresión lineal presenta la ventaja de ser una técnica sencilla y rápida, que no

requiere el uso del ordenador, sin embargo plantea algunos inconvenientes derivados de

los errores que conlleva la linealización de funciones. Además no siempre permite

utilizar toda la información de concentraciones existente en el paciente, especialmente

cuando ésta procede de diferentes regímenes de dosificación y de diferentes intervalos

posológicos.

El desarrollo de los medios informáticos, ha facilitado considerablemente el uso

de los métodos de regresión no lineal para estimar los parámetros farmacocinéticos, sin

recurrir a la linealización, de las funciones que reflejan la evolución de las

concentraciones séricas de fármaco.

Para el ajuste de los datos experimentales a la función correspondiente, mediante

regresión no lineal, al igual que en el análisis de regresión lineal, se minimiza la

siguiente SS o función objetivo:

n

i

tPmftCiSS1

2),(, Ecuación 4

Donde m corresponde al número de parámetros estimados (Ke, Vd, F...), n el

número de datos de concentración sérica, Ci la concentración del fármaco a tiempo ti y

f(Pm,t) la concentración predicha con la función a la que se intenta ajustar los datos

(dependiente del modelo farmacocinético seleccionado) y los parámetros estimados.

La función objetivo debe incluir un factor de ponderación (Wi) para la variable

dependiente, ya que no todos los datos experimentales tienen el mismo grado de

fiabilidad, ni están afectados del mismo error. Este factor está estrechamente

relacionado con la varianza de los datos experimentales, por lo que se asume igual al

valor de la inversa de la varianza (Wi=1/ 2), lo que implica que cuanto mayor sea la

varianza del dato experimental menor será su contribución al ajuste de la función y

viceversa. Si se asume que todos los datos tienen la misma varianza, es decir la pesada

estadística es la misma para todos los datos, el método de estimación es homocedástico,

pero si la varianza es diferente el método de estimación es heterocedástico y se utiliza

como función objetivo la siguiente expresión (mínimos cuadrados ponderados):

n

i

tPmftCiWiSS1

2),(,. Ecuación 5

Es fundamental utilizar una varianza de los datos fiable para poder obtener

estimadas adecuadas de los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo no es frecuente

conocer la varianza de los datos experimentales, por lo que en Farmacocinética es

habitual establecer la pesada estadística por aproximación a la varianza, utilizando

como factores de pesada diferentes funciones de la concentración sérica (1/Ci, 1/Ci2,

1/Ci0,5

...) También es frecuente estimar el factor de ponderación a partir del coeficiente

de variación (CV%) de la técnica analítica en el margen de concentraciones analizadas,



lo que implica que la desviación estandar del error de la técnica es proporcional a la

concentración de fármaco. La varianza ( ) se establece a partir de la siguiente

expresión:

Ecuación 6

Siendo Stec la sensibilidad de la técnica analítica. Por ejemplo, si el error de la

técnica analítica, para un determinado fármaco, tiene un coeficiente de variación

constante del 10 % en un margen de valores de 1 a 10 unidades, ello implica que el

error oscila entre 0,1 (10% de 1) a 1 (10% de 10).

Este tipo de pesada estadística es utilizado frecuentemente en los programas

comerciales de Farmacocinética Clínica (ej. PKS), pero tiene la limitación de sólo

incluir los errores atribuibles a la técnica analítica, ignorándose otros tipos de errores

dependientes por ejemplo del tiempo de muestreo, adecuación del modelo

farmacocinético al que se ajustan los datos, tiempos de administración y de obtención

de muestras, variabilidad intraindividual...

La situación ideal sería hacer un estudio de la varianza de los datos y establecer la

relación que tiene con la concentración sérica, que suele ser de tipo polinomial o

potencial. También es posible introducir la varianza residual del error como un modelo,

función de la concentración predicha, cuyos parámetros deben ser estimados

simultáneamente a los del modelo farmacocinético. Para ello se utilizan métodos que

incluyen un modelo farmacoestadístico que permite, mediante mínimos cuadrados

expandidos, estimar simultáneamente los parámetros faramcocinéticos y los del modelo

de varianza.

El análisis de regresión no lineal, a diferencia del lineal, no permite encontrar

soluciones exactas al hacer las derivadas respecto a cada parámetro igual a cero, por

tratarse de funciones muy complejas. Por ello para estimar los parámetros del modelo

utiliza algoritmos iterativos que parten de un valor inicial de los parámetros (estimadas

iniciales) y buscan la combinación de valores de éstos para los que la función objetivo o

SS (ecuación 4 ó 5) adquiera un valor mínimo. Los algoritmos iterativos pueden ser de

búsqueda directa (Simplex, Nelder-Mead...) o de gradiente (Steepest Descent,

Mardkart, Gauss-Newton..). Ambos tipos de algoritmos difieren en el procedimiento de

búsqueda de los parámetros y, más que alternativos, son complementarios y suelen

utilizarse conjuntamente.

Los algoritmos de búsqueda directa son métodos geométricos, que buscan el

mínimo de la función objetivo por el procedimiento de formar, en el espacio

paramétrico, una figura geométrica de tantos vértices como parámetros deben estimarse

más uno. En cada uno de los vértices calcula el valor de la función objetivo (SS) que

intentamos minimizar. El método consiste en reemplazar el vértice que presenta un

valor más elevado para SS por otro de valor inferior, repitiendo la operación hasta

localizar una zona del espacio paramétrico en la que SS presente un valor mínimo,

donde se encuentre la solución de los parámetros. Es un algoritmo sencillo con una

elevada potencia para localizar la zona de ubicación del mínimo, por lo que resulta muy

efectivo en la búsqueda de estimadas iniciales de los parámetros. Sus principales

limitaciones son su baja precisión y el hecho de no proporcionar medidas de la bondad

= C i . CV + S tec



en la estimación de los parámetros, motivo por el cual suele utilizarse combinado con

un algoritmo de gradiente.

Los algoritmos de gradiente evalúan la primera y segunda derivada de la función

objetivo con respecto a los parámetros inicialmente propuestos (estimadas iniciales). El

mínimo se considera alcanzado cuando las diferencias entre cada uno de los parámetros

estimados en una iteración previa y en la actual es inferior al criterio de convergencia

definido (ej.: 0,01). Este tipo de algoritmos es rápido y eficaz y, al utilizar derivadas,

proporciona medidas de la precisión en la estimación de los parámetros. Sin embargo al

ser numéricamente complejo es propenso a rebotar en zonas del espacio parámetrico

que no se corresponde con la respuesta verdadera, por ello su efectividad depende

significativamente de los valores incorporados como estimadas iniciales, ya que si éstos

están muy alejados de los verdaderos parámetros pueden encontrar un falso mínimo. De

aquí se deriva el interés de utilizarlos conjuntamente con los algoritmos de búsqueda

directa, los cuales proporcionan unos valores de parámetros, utilizados como estimadas

iniciales en los algoritmos de gradiente.

Las técnicas de regresión descritas estiman los parámetros farmacocinéticos

individuales a partir de información obtenida en el paciente sobre concentraciones

séricas del fármaco. Para que la estimación sea aceptable el número de concentraciones

en el ajuste debe ser superior al número de parámetros estimados. En monitorización el

número de concentraciones disponibles por paciente es, habitualmente, muy pequeño,

lo que inicialmente ha conllevado la utilización de modelos farmacocinéticos sencillos

que requieran la estimación de pocos parámetros (1 a 3) y que reflejen adecuadamente

la evolución de las concentraciones séricas en el organismo. Estos modelos se expresan

en forma de ecuaciones matemáticas que relacionan, por medio de los parámetros

farmacocinéticos, el régimen posológico administrado con las concentraciones séricas

alcanzadas por el fármaco. Estas ecuaciones matemáticas pueden simplificarse de forma

importante cuando las concentraciones de fármaco son obtenidas en la fase terminal de

eliminación, una vez finalizados los procesos de absorción y distribución.

Actualmente, existen numerosos programas de ordenador que facilitan la

estimación de los parámetros farmacocinéticos del paciente y a partir de ellos las pautas

de dosificación necesarias para alcanzar unas concentraciones séricas de fármaco

deseadas.

La limitación más importante de este tipo de estimación, es la baja fiabilidad y

precisión de los parámetros obtenidos, cuando el número de datos de concentración

tiempo, es bajo, situación habitual en monitorización. Ello puede dar lugar a valores de

parámetros muy alejados del margen de variación de los parámetros de una población

con características fisiopatológicas similares a las del paciente monitorizado.

Métodos Bayesianos

Con objeto de paliar las limitaciones previamente comentadas de la regresión no lineal

se introdujo en Farmacocinética Clínica un método alternativo, basado en la teoría de

Thomas Bayes (1702-1761). Se trata de una teoría de decisión estadística que permite

calcular la probabilidad de una proposición basándose en su probabilidad inicial y el

aporte de nuevas evidencias.



La estrategia bayesiana incorpora como información “a priori” los parámetros PK del

modelo de población para iniciar la estimación de éstos en un individuo; y después

ajusta estos parámetros estimados utilizando los valores de concentración de fármaco

medidos en el paciente, teniendo en consideración la variabilidad de los parámetros de

población y la variabilidad de las concentraciones plasmáticas medidas. De esta manera

el modelo de población se incorpora dentro del procedimiento de estimación. Los datos

de concentración plasmática de fármaco se interpretan a la luz de ambas variabilidades,

la de los parámetros del modelo de población y la de las concentraciones medidas.

Los métodos bayesianos permiten una mayor flexibilidad y adaptabilidad en lo que

a los tiempos de muestreo se refiere, siempre que sean correctamente anotados los

tiempos de obtención de las mismas y pueden ser compatibles con otros protocolos de

administración por lo que son mucho más fáciles de aplicar y con ellos, en general, se

obtienen resultados adecuados. Aunque los métodos “a priori”, especialmente cuando

incorporan muchos factores responsables de la variabilidad del comportamiento PK/PD

pueden ser útiles para establecer una dosis inicial, numerosos investigadores han llegado

a la conclusión de que el método bayesiano “a posteriori” para el ajuste individual de

las dosis es mucho más exacto.

La predicción del comportamiento cinético de los fármacos con algoritmos

bayesianos (MAP: Bayesian maximum a posteriori probability) constituye un método

eficiente y robusto para la optimización de la terapia farmacológica y se ha usado

ampliamente con diferentes grupos farmacológicos demostrando que mejora los

beneficios clínicos en tratamientos con fármacos antiepilépticos, antibióticos,

inmunosupresores, cardiotónicos, antineoplásicos o antirretrovirales, entre otros. No

obstante la experiencia con esta metodología varía mucho de unos grupos a otros.

Los métodos de ajuste bayesiano han demostrado para los fármacos habitualmente

monitorizados ser más exactos y precisos en la predicción de las dosis necesarias para

alcanzar una concentración deseada, que la mayoría de los métodos convencionales,

cuando la información sobre concentraciones séricas del fármaco es mínima. La

principal limitación de este método es la disponibilidad de parámetros farmacocinéticos

de población, representativos y correctamente caracterizados, para los diferentes tipos

de pacientes monitorizados (neonatos prematuros, niños, ancianos, insuficientes renales,

pacientes críticos...). Los parámetros poblacionales necesarios para su implementación

en un algoritmo bayesiano son de tres tipos:

Parámetros de efectos fijos, que cuantifican el comportamiento cinético medio de

la población y las relaciones entre diferentes variables fisiopatológicas (edad,

aclaramiento de creatinina, sexo...) y los parámetros farmacocinéticos.

Parámetros de efectos aleatorios interindividuales, que cuantifican la magnitud

de la variabilidad interindividual.

Parámetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifican la magnitud de la

variabilidad residual, en la cual se incluye fundamentalmente la variabilidad

intraindividual y el error analítico.



Para la estimación individualizada de los parámetros farmacocinéticos por el

método bayesiano se utiliza también el análisis de regresión no lineal, pero en este caso

la función objetivo que se pretende minimizar incluye un nuevo término que evalúa las

diferencias entre los parámetros estimados en el paciente a partir de las concentraciones

utilizadas en el ajuste y los parámetros de población. Cuando los parámetros

poblacionales se distribuyen aproximadamente de forma normal, la aplicación bayesiana

del método de estimación por máxima verosimilitud, se realiza mediante la

minimización de la función objetivo (ObjBAY) expresada con la siguiente ecuación:

Ecuación 7

Siendo P*m y Pm los valores típicos de los parámetros de población y los estimados en el

paciente, respectivamente, y 2

Pm la varianza interindividual de los P*m.

El primer sumando de esta expresión, similar a la función objetivo de la regresión

no lineal por mínimos cuadrados, incluye la información de los datos individuales del

paciente, cuantificada mediante el sumatorio del cuadrado de las diferencias entre los

datos experimentales y los valores estimados por el modelo, ponderado por la

credibilidad de cada medida (σ2

Ci). El segundo sumando, hace referencia a la

información poblacional y se cuantifica mediante el sumatorio de los cuadrados de las

diferencias entre los parámetros típicos de la población a la que presumiblemente

pertenece el paciente y los estimados mediante la regresión bayesiana. Esta diferencia se

pondera por la variabilidad interindividual asociada a cada parámetro poblacional

(2

Pm).

A diferencia de lo que ocurre cuando se utiliza en la estimación de parámetros la

regresión no lineal sin estimación bayesiana, en la que los parámetros pueden tomar

cualquier valor, en el método bayesiano, la varianza de los parámetros limita el margen

de valores que pueden presentar los parámetros estimados en el paciente, acercándolos a

los que presenta la población. En consecuencia la estimación de los parámetros del

paciente está influenciada por la información poblacional utilizada, la cual pierde valor

en la contribución al ajuste de datos cuando la varianza interindividual de los

parámetros es alta y la varianza residual es baja. Sin embargo los parámetros

farmacocinéticos de una población habitualmente no se ajustan a una distribución

normal, si no que su distribución está sesgada (Figura 1). Con frecuencia su

transformación logarítmica origina una distribución normal, la cual, desde el punto de

vista estadístico es mucho más sencilla de tratar y definir.

j

m Pm

mmn

i i

iiBAY

PPCCOBJ

12

2

12

2 )()(



Figura 1. Distribución normal y logaritmo-normal de un parámetro farmacocinético.

Cuando los parámetros en la población se distribuyen de forma logarítmico-normal,

la función objetivo es válida siempre y cuando se sustituyan los valores de los

parámetros típicos de la población y los predichos en el ajuste por sus correspondientes

logaritmos neperianos y la varianza por el coeficiente de variación poblacional al

cuadrado. Por ello la función objetivo, pasa a ser la siguiente:

n

i

Ci

m

j

Pjjj tPmftCiPPSS1

22

1

22* /,(,/loglog Ecuación 8

El valor de la varianza de los parámetros limita el rango de valores que pueden

presentar los parámetros estimados, de forma que a menor varianza menor será la

amplitud del rango alrededor del valor medio que puedan tomar los parámetros

individuales. El valor de la varianza de las concentraciones determina la contribución de

las mismas en la estimación de los parámetros. Así, cuanto menor sea dicha varianza

mayor será la contribución de las concentraciones en la estimación de los parámetros, y

viceversa.

De acuerdo con la función objetivo que se desea minimizar se pone de manifiesto

que si se dispone de un número alto de concentraciones séricas en el paciente (primer

sumatorio), la contribución al ajuste del segundo sumatorio de la ecuación va perdiendo

influencia en la estimación de los parámetros del paciente, de forma que este método

tiende a comportarse como el de regresión no lineal sin estimación bayesiana. Por el

contrario cuando no se dispone de ninguna información acerca de las concentraciones

séricas del fármaco en el paciente, el primer sumatorio de la expresión se anula,

ignorándose de este forma el comportamiento cinético del fármaco en el paciente, de

esta forma los parámetros estimados coincidirán exactamente con los parámetros típicos

de la población, y en realidad, estaríamos aplicando un método “a priori” ya que el

paciente es considerado como un individuo típico de la población, a la que en teoría

pertenece, en relación a los valores de sus parámetros farmacocinéticos. Por ello ambos



métodos, “a priori” y de regresión no lineal por mínimos cuadrados ponderados, pueden

considerarse como casos particulares de método bayesiano.

Se deduce por tanto que la utilidad del método bayesiano se incrementa cuando el

número de muestras de concentración de fármaco en el paciente es limitado, lo que hace

que sea un método muy ventajoso de aplicar en Monitorización, donde con frecuencia

se dispone de una cantidad mínima de información individual.

Los algoritmos bayesianos más ampliamente utilizados están basados en

parámetros de población obtenidos a partir de métodos paramétricos (ej.,

NONMEM), que asumen una distribución conocida para los parámetros cinéticos del

modelo, habitualmente normal o logaritmo normal, de forma que los

parámetros poblacionales están caracterizados por valores únicos (media, varianza).

Asumir este tipo de distribuciones, aunque más simples y fáciles de interpretar,

puede suponer la inclusión de errores en la estimación de parámetros, especialmente si

la elevada variabilidad que presentan pueden ser atribuida a subpoblaciones diferentes

(ej., deficientes y eficientes metabolizadores). Alternativamente, se pueden usar

parámetros de población estimados con métodos no paramétricos, que no asumen una

distribución conocida (ej., NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, en lugar

de valores únicos, múltiples conjuntos de estimadas de los parámetros en la población,

asociados cada uno con su probabilidad. Actualmente, para la aplicación del teorema de

Bayes es posible incorporar funciones de distribución de probabilidad de los parámetros

obtenidas de forma no paramétrica. Este constituye el fundamento principal del

denominado modelo múltiple propuesto por R. Jelliffe (1998), el cual parece una

aproximación más robusta que la estimación paramétrica. La experiencia con esta

aproximación todavía es escasa y se requieren más estudios que puedan confirmar su

mayor utilidad con respecto a la aproximación paramétrica.

La Figura 2 ilustra la estimación de parámetros farmacocinéticos individuales por

estimación bayesiana, integrando la información de la distribución de los parámetros en

la población y la información de concentraciones séricas del paciente.

Figura 2. Estimación bayesiana de parámetros farmacocinéticos.



BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

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PROGRAMAS INFORMÁTICOS EN MONITORIZACIÓN

En los últimos años el avance de la informática y el desarrollo de la

farmacocinética han propiciado la aparición de numerosos programas de ordenador

diseñados para facilitar la resolución de problemas farmacocinéticos específicos.

Surgen así los programas informáticos de farmacocinética clínica cuyos objetivos

fundamentales son automatizar las funciones implícitas en un servicio de

farmacocinética clínica, facilitar la interpretación de los datos obtenidos en

monitorización y el diseño de pautas de dosificación individualizadas, así como

aumentar la eficacia y calidad de la información suministrada tanto al clínico como a

los pacientes.

Las características generales de este tipo de programas informáticos se recogen en

la siguiente tabla.

______________________________________________________________________

- Emplean los principios generales de la farmacocinética

- Adecuación a las características del paciente

- Datos demográficos

- Datos clínicos

- Estiman parámetros farmacocinéticos

- Datos poblacionales

- Datos individuales

- Bayesianos

- Realizan cálculos posológicos

- Programación y/o corrección

- Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo

- Permiten elaboración de informes y archivo de información

______________________________________________________________________

Tabla.- Características generales de los programas informáticos de farmacocinética

clínica.

En la actualidad, la creciente disponibilidad de este tipo de programas, plantea la

necesidad de definir criterios que permitan la selección del más adecuado. Dicha

selección debería efectuarse de acuerdo a tres hechos fundamentales:

a) Necesidades definidas del usuario

b) Adecuación del software disponible a las mismas

c) Criterios de validación

El conjunto de características deseadas en un programa informático, se denominan

REQUERIMIENTOS FUNCIONALES que se subdividen en 2 tipos:

1.- GENERALES

- Compatibilidad de hardware y software

- Información utilizada

- Características de uso

- Criterios de seguridad

- Opciones de ayuda y actualización

- Coste económico y servicios de apoyo



2.- FARMACOCINÉTICOS

- Fármacos y modelos farmacocinéticos incluidos y/o factibles de utilizar

- Métodos de estimación de parámetros farmacocinéticos

- Modelos poblacionales y variables fisiopatológicas u de otro tipo consideradas

- Posibilidades con respecto a:

- Cálculos posológicos-predicciones

- Simulaciones y gráficos

- Informes y bases de datos

Una vez que los requerimientos funcionales han sido definidos es necesario

efectuar una evaluación para identificar el programa que más se adapte a los mismos.

Los hechos fundamentales a considerar en dicha evaluación son:

- Capacidad de adecuación a los requerimientos definidos

- Documentación detallada de las características del programa

- Posibilidades de asesoramiento y actualización

La utilización de un protocolo general, como el que se recoge a continuación,

facilita la evaluación de los programas informáticos de farmacocinética clínica.

Un aspecto fundamental, y a menudo no considerado en la selección de un

programa de farmacocinética clínica, es el relativo a los criterios utilizados para su

validación, ya que es responsabilidad de los usuarios garantizar una eficaz y segura

aplicación del mismo en la toma de decisiones terapéuticas. Entre las características

ideales de un programa de farmacocinética clínica se incluyen que su capacidad

predictiva haya sido validada en estudios prospectivos y que su utilidad clínica haya

sido contrastada. De hecho, la documentación que acompaña a los programas debería

incluir un resumen de los procedimientos de validación.



PROTOCOLO DE EVALUACIÓN DE UN PROGRAMA DE FARMACOCINÉTICA

CLÍNICA



PROTOCOLO DE EVALUACION DE UN PROGRAMA DE FARMACOCINÉTICA

CLÍNICA (Continuación)



Algunos criterios utilizados habitualmente para la validación de programas de

farmacocinética clínica se recogen en la tabla.

CRITERIOS DE VALIDACIÓN

______________________________________________________________________

- Análisis de la capacidad predictiva de las distintas técnicas

- Comparación con métodos no computarizados

- Análisis de la utilidad clínica

- Estudios costo-beneficio

______________________________________________________________________

Los principales problemas que plantea la comparación directa de programas

informáticos son:

- Diferencias en la utilización de un programa dado

- Diferencias metodológicas entre programas

- Ausencia de bases de datos generales

- Carácter retrospectivo

Fuchs y cols (2013) han publicado recientemente un articulo que evalúa y revisa

la mayoría del software disponible en la actualidad para abordar la optimización

posológica en la TDM. Los programas informáticos que analiza se incluyen en la

siguiente tabla.

SOFTWARE DISPONIBLE EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Esta revisión otorga una puntuación a cada uno de los 12 programas analizados de acuerdo a una

serie de “ítems” utilizando, entre otros, los siguientes criterios, ponderados de acuerdo a su

importancia:

Facilidad de uso

Interfase y posibilidad de intercambio con otros software

Posibilidad de almacenar datos de los pacientes

Calidad de los informes generados para los clínicos

Coste



Aspectos computacionales

Número de fármacos y tipos de poblaciones contempladas

Tipos de modelos PK

Estrategías de cálculo

Capacidad de simulación y de gráficos

Utilidades para la estimación de parámetros fisiológicos (superficie corporal, peso magro,

aclaramiento de creatinina…)

La mayoría de ellos utilizan algoritmos bayesianos (10 de 12) para realizar ajustes de control

adaptado “a posteriori” y permiten estimar regímenes de dosis “a priori” basados en características

individuales de los pacientes, tales como edad, sexo, peso, aclaramiento de creatinina…De los

programas analizados únicamente MM-USC*PACK© considera distribución no paramétrica y

MwPharm© y TCIWorks son los mejor puntuados globalmente ya que además de ser muy completos

desde el punto de vista farmacocinético son fáciles y rápidos de utilizar en la rutina clínica, incluso

por usuarios con poco experiencia. Todos ellos funcionan con el sistema operativo Windows®

. La

tabla siguiente muestra los fármacos más habitualmente incluidos en estos programas.

Medicamentos incorporados a los programas informáticos

Sistema Cardiovascular Inmunomoduladores

Digoxina Imatinib Quinidina Ciclosporina Procainamida Tacrolimus Antiinfecciosos Everolimus Ceftazidima Sirolimus

Aminoglucósidos Sistema Nervioso Streptomicina Ácido Acetilsalicílico (aspirina) Tobramicina Paracetamol Gentamicina Fenobarbital Amikacina Fenitoina Netilmicina Carbamazepina Vancomicina Ácido Valproico Kanimicina Litio Indinavir Sistema Respiratorio Ritonavir Teofilina

Zidovudina Aminofilina

Enfuvirtida Oxtrifilina

Los programas tienen paginas webs para su difusión y apoyo, las cuales proporcionan información

técnica sobre los mismos y suelen incluir ejemplos prácticos para el aprendizaje de su manejo. La

mayoría se pueden descargar de internet , tienen contactos de soporte y suelen tener versiones de

demostración que en ocasiones incluyen audiovisuales para facilitar su comprensión. Otros como

RxKinetics© y la nueva versión de MM-USC*PACK© (actualmente denominado RightDoseTM

)

ofrecen foros de discusión.

En cuanto al coste, algunos son gratis (TCIWorks, JPKD®

, TDM for R), mientras que otros

requieren una tasa de inscripción anual para descargar la licencia, la cual se puede actualizar

anualmente. Pocos programas consideran la influencia de diferentes estados patológicos ni las

interacciones entre fármacos (T.D.M.S. 2000TM

, MwPharmÓ, JPKD®

y Kinetidex®)

).



Es preciso considerar los importantes progresos realizados en el campo de la

farmacogenética, los cuales permitirán adaptar los regímenes de dosificación “a priori” en algunas

situaciones clínicas mediante la inclusión de este tipo de información dentro del contexto de la

medicina personalizada. También son significativos los avances en el descubrimiento de

interacciones fármacos/alimentos ( ej. zumo de pomelo, alcohol..) que pueden afectar

fundamentalmente a la biodisponibilidad y al metabolismo, por inducción o inhibición enzimática. Es

muy probable que, en un futuro, cuando este tipo de situaciones estén suficientemente identificadas y

cuantificadas, este tipo de información sea incluida en los software de TDM.

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