METABOLIZACION DE COMPUESTOS NITROGENADOS
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Metabolización
La metabolización es el proceso por el cual el organismo consigue que las drogas dejen
de ser sustancias activas para convertirse en no activas.
Este proceso lo realizan en los seres humanos enzimas localizadas en el hígado. En el caso
de las drogas psicoactivas a menudo lo que se trata simplemente es de eliminar su
capacidad de pasar a través de las membranas de lípidos, de forma que ya no puedan
pasar la barrera hematoencefálica, con lo que no alcanzan el sistema nervioso central.
Por tanto, la importancia del hígado y por qué este órgano se ve afectado a menudo en
los casos de consumo masivo o continuado de drogas.
Metabolismo
Esquema del adenosín trifosfato, una coenzima intermediaria principal en el metabolismo
energético.
El metabolismo es el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos físico-químicos que
ocurren en una célula y en el organismo.1 Éstos complejos procesos interrelacionados son
la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las células:
crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estímulos, etc.
El metabolismo se divide en dos procesos conjugados: catabolismo y anabolismo. Las
reacciones catabólicas liberan energía; un ejemplo es la glucólisis, un proceso de
degradación de compuestos como la glucosa, cuya reacción resulta en la liberación de
la energía retenida en sus enlaces químicos. Las reacciones anabólicas, en cambio,
utilizan esta energía liberada para recomponer enlaces químicos y construir componentes
de las células como lo son las proteínas y los ácidos nucleicos. El catabolismo y el
anabolismo son procesos acoplados que hacen al metabolismo en conjunto, puesto que
cada uno depende del otro.
La economía que la actividad celular impone sobre sus recursos obliga a organizar
estrictamente las reacciones químicas del metabolismo en vías o rutas metabólicas,
donde un compuesto químico (sustrato) es transformado en otro (producto), y este a su
vez funciona como sustrato para generar otro producto, siguiendo una secuencia de
reacciones bajo la intervención de diferentes enzimas (generalmente una para cada
sustrato-reacción). Las enzimas son cruciales en el metabolismo porque agilizan las
reacciones físico-químicas, pues hacen que posibles reacciones termodinámicas
deseadas pero "desfavorables", mediante un acoplamiento, resulten en reacciones
favorables. Las enzimas también se comportan como factores reguladores de las vías
metabólicas, modificando su funcionalidad –y por ende, la actividad completa de la vía
metabólica– en respuesta al ambiente y necesidades de la célula, o según señales de
otras células.
El metabolismo de un organismo determina qué sustancias encontrará nutritivas y cuáles
encontrará tóxicas. Por ejemplo, algunas procariotas utilizan sulfuro de hidrógeno como
nutriente, pero este gas es venenoso para los animales.2 La velocidad del metabolismo, el
rango metabólico, también influye en cuánto alimento va a requerir un organismo.
Una característica del metabolismo es la similitud de las rutas metabólicas básicas incluso
entre especies muy diferentes. Por ejemplo: la secuencia de pasos químicos en una vía
metabólica como el ciclo de Krebs es universal entre células vivientes tan diversas como la
bacteria unicelular Escherichia coli y organismos pluricelulares como el elefante.3 Esta
estructura metabólica compartida es probablemente el resultado de la alta eficiencia de
estas rutas, y de su temprana aparición en la historia evolutiva.4 5
Investigación y manipulación
Red metabólica del ciclo de Krebs de la planta Arabidopsis thaliana. Las enzimas y los metabolitos
se muestran en rojo y las interacciones mediante líneas.
Clásicamente, el metabolismo se estudia por una aproximación reduccionista que se
concentra en una ruta metabólica específica. La utilización de los diversos elementos en
el organismo es valiosos en todas las categorías histológicas, de tejidos a células, que
definen las rutas de precursores hacia su producto final.6 Las enzimas que catabolizan
estas reacciones químicas pueden ser purificadas y así estudiar su cinética enzimática y
las respuestas que presentan frente a diversos inhibidores. Otro tipo de estudio que se
puede llevar a cabo en paralelo es la identificación de los metabolitos presentes en una
célula o tejido; al estudio de todo el conjunto de estas moléculas se le denomina
metabolómica. Estos estudios ofrecen una visión de las estructuras y funciones de rutas
metabólicas simples, pero son inadecuados cuando se quieren aplicar a sistemas más
complejos como el metabolismo global de la célula.7
En la imagen de la derecha se puede apreciar la complejidad de una red metabólica
celular que muestra interacciones entre tan sólo 43 proteínas y 40 metabolitos: esta
secuencia de genomas provee listas que contienen hasta 45.000 genes.8 Sin embargo, es
posible usar esta información para reconstruir redes completas de comportamientos
bioquímicos y producir más modelos matemáticos holísticos que puedan explicar y
predecir su comportamiento.9 Estos modelos son mucho más efectivos cuando se usan
para integrar la información obtenida de las rutas y de los metabolitos mediante métodos
clásicos con los datos de expresión génica obtenidos mediante estudios de proteómica y
de chips de ADN.10
Una de las aplicaciones tecnológicas de esta información es la ingeniería metabólica.
Con esta tecnología, organismos como las levaduras, las plantas o las bacterias son
modificados genéticamente para hacerlos más útiles en algún campo de la
biotecnología, como puede ser la producción de drogas, antibióticos o químicos
industriales.11 12 13 Estas modificaciones genéticas tienen como objetivo reducir la cantidad
de energía usada para producir el producto, incrementar los beneficios y reducir la
producción de desechos.14
Biomoléculas principales
Estructura de un lípido, el triglicérido.
La mayor parte de las estructuras que componen a los animales, plantas y microbios
pertenecen a alguno de estos tres tipos de moléculas básicas: aminoácidos, glúcidos y
lípidos (también denominados grasas). Como estas moléculas son vitales para la vida, el
metabolismo se centra en sintetizar estas moléculas, en la construcción de células y
tejidos, o en degradarlas y utilizarlas como recurso energético en la digestión. Muchas
biomoléculas pueden interaccionar entre sí para crear polímeros como el ADN (ácido
desoxirribonucleico) y las proteínas. Estas macromoléculas son esenciales en los
organismos vivos. En la siguiente tabla se muestran los biopolímeros más comunes:
Tipo de molécula Nombre de forma de monómero Nombre de formas de polímero
Proteínas Aminoácidos Polipéptidos
Carbohidratos Monosacáridos Polisacáridos
Grasas Ácidos grasos y/o Gliceroles Lípidos
Ácidos nucleicos Nucleótidos Polinucleótidos
Aminoácidos y proteínas
Las proteínas están compuestas por los aminoácidos, dispuestos en una cadena lineal y
unidos por enlaces peptídicos. Las enzimas son proteínas que catalizan las reacciones
químicas en el metabolismo. Otras proteínas tienen funciones estructurales o mecánicas,
como las proteínas del citoesqueleto que forman un sistema de andamiaje para
mantener la forma de la célula.15 16 Las proteínas también son partícipes de la
comunicación celular, la respuesta inmune, la adhesión celular y el ciclo celular.17
Lípidos
Los lípidos son las biomoléculas que más diversidad presentan. Su función estructural
básica es formar parte de las membranas biológicas como la membrana celular, o bien
como recurso energético.17 Los lípidos son definidos normalmente como moléculas
hidrófobicas o anfipáticas, que se disuelven en solventes orgánicos como la bencina o el
cloroformo.18 Las grasas son un grupo de compuestos que incluyen ácidos grasos y
glicerol; una molécula de glicerol junto a tres ácidos grasos éster dan lugar a una
molécula de triglicérido.19 Se pueden dar variaciones de esta estructura básica, que
incluyen cadenas laterales como la esfingosina de los esfingolípidos y los grupos
hidrofílicos tales como los grupos fosfato en los fosfolípidos. Esteroides como el colesterol
son otra clase mayor de lípidos sintetizados en las células.20
Carbohidratos
La glucosa puede existir en forma de cadena y de anillo.
Los carbohidratos son aldehídos o cetonas con grupos
hidroxilo que pueden existir como cadenas o anillos. Los
carbohidratos son las moléculas biológicas más
abundantes, y presentan varios papeles en la célula;
algunos actúan como moléculas de almacenamiento de
energía (almidón y glucógeno) o como componentes
estructurales (celulosa en las plantas, quitina en los animales).17 Los carbohidratos básicos
son llamados monosacáridos e incluyen galactosa, fructosa, y el más importante la
glucosa. Los monosacáridos pueden sintetizarse y formar polisacáridos.21
Nucleótidos
Los polímeros de ADN (ácido desoxirribonucléico) y ARN (ácido ribonucléico) son cadenas
de nucleótidos. Estas moléculas son críticas para el almacenamiento y uso de la
información genética por el proceso de transcripción y biosíntesis de proteínas.17 Esta
información se encuentra protegida por un mecanismo de reparación del ADN y
duplicada por un mecanismo de replicación del ADN. Algunos virus tienen un genoma de
ARN, por ejemplo el HIV, y utilizan retrotranscripción para crear ADN a partir de su genoma
viral de ARN;22 estos virus son denominados retrovirus. El ARN de ribozimas como los
ribosomas es similar a las enzimas y puede catabolizar reacciones químicas. Los
nucleósidos individuales son sintentizados mediante la unión de bases nitrogenadas con
ribosa. Estas bases son anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno y, según presenten
un anillo o dos, pueden ser clasificadas como pirimidinas o purinas, respectivamente. Los
nucleótidos también actúan como coenzimas en reacciones metabólicas de
transferencia en grupo.23
Coenzimas
Estructura de una coenzima, el coenzima A transportando un
grupo acetilo (a la izquierda de la figura, unido al S).
El metabolismo conlleva un gran número de reacciones
químicas, pero la gran mayoría presenta alguno de los mecanismos de catálisis básicos de
reacción de transferencia en grupo.24 Esta química común permite a las células utilizar una
pequeña colección de intermediarios metabólicos para trasladar grupos químicos
funcionales entre diferentes reacciones.23 Estos intermediarios de transferencia de grupos
son denominados coenzimas. Cada clase de reacción de grupo es llevada a cabo por
una coenzima en particular, que es el sustrato para un grupo de enzimas que lo
producen, y un grupo de enzimas que lo consumen. Estas coenzimas son, por ende,
continuamente creadas, consumidas y luego recicladas.25
La coenzima más importante es el adenosín trifosfato (ATP). Este nucleótido es usado para
transferir energía química entre distintas reacciones químicas. Sólo hay una pequeña
parte de ATP en las células, pero como es continuamente regenerado, el cuerpo humano
puede llegar a utilizar su propio peso en ATP por día.25 El ATP actúa como una conexión
entre el catabolismo y el anabolismo, con reacciones catabólicas que generan ATP y
reacciones anabólicas que lo consumen. También es útil para transportar grupos fosfato
en reacciones de fosforilación.
Una vitamina es un compuesto orgánico necesitado en pequeñas cantidades que no
puede ser sintetizado en las células. En la nutrición humana, la mayoría de las vitaminas
trabajan como coenzimas modificadas; por ejemplo, todas las vitaminas hidrosolubles son
fosforiladas o acopladas a nucleótidos cuando son utilizadas por las células.26
La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), un derivado de la vitamina B, es una
importante coenzima que actúa como aceptor de protones. Cientos de deshidrogenasas
eliminan electrones de sus sustratos y reducen el NAD+ en NADH. Esta forma reducida de
coenzima es luego un sustrato para cualquier componente en la célula que necesite
reducir su sustrato.27 El NAD existe en dos formas relacionadas en la célula, NADH y NADPH.
El NAD+/NADH es más importante en reacciones catabólicas, mientras que el
NADP+/NADPH es principalmente utilizado
en reacciones anabólicas.
Estructura de la hemoglobina. Las subunidades
proteicas se encuentran señaladas en rojo y
azul, y los grupos hemo de hierro en verde.
Minerales y cofactores
Los elementos inorgánicos juegan un rol
crítico en el metabolismo; algunos son
abundantes (sodio y potasio, por
ejemplo), mientras que otros actúan a
concentraciones mínimas. Alrededor del
99% de la masa de un mamífero se
encuentra compuesta por los elementos
carbono, nitrógeno, calcio, sodio, cloro,
potasio, hidrógeno, oxígeno y azufre.28 Los
compuestos orgánicos (proteínas, lípidos y
carbohidratos) contienen, en su mayoría,
carbono y nitrógeno, mientras que la
mayoría del oxígeno y del hidrógeno están presentes en el agua.28
Los elementos inorgánicos actúan como electrolitos iónicos. Los iones de mayor
importancia son sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y fosfato, y el ion orgánico
bicarbonato. El gradiente iónico a lo largo de las membranas de la célula mantiene la
presión osmótica y el pH.29 Los iones son también críticos para nervios y músculos ya que el
potencial de acción en estos tejidos es producido por el intercambio de electrolitos entre
el fluido extracelular y el citosol.30 Los electrolitos entran y salen de la célula a través de
proteínas en la membrana plasmática, denominadas canales iónicos. Por ejemplo, la
contracción muscular depende del movimiento del calcio, sodio y potasio a través de los
canales iónicos en la membrana y los túbulos T.31
Los metales de transición se encuentran presentes en el organismo principalmente como
zinc y hierro, que son los más abundantes.32 33 Estos metales son usados en algunas
proteínas como cofactores y son esenciales para la actividad de enzimas como la
catalasa y proteínas transportadoras del oxígeno como la hemoglobina.34 Estos cofactores
están estrechamente ligados a una proteína; a pesar de que los cofactores de enzimas
pueden ser modificados durante la catálisis, siempre tienden a volver al estado original
antes de que la catálisis tuviera lugar. Los micronutrientes son captados por los organismos
por medio de trasportadores específicos y proteínas de almacenamiento específicas tales
como la ferritina o la metalotioneína, mientras no son utilizadas.35 36
Catabolismo
El catabolismo es el conjunto de procesos metabólicos que liberan energía. Estos incluyen
degradación y oxidación de moléculas de alimento, así como reacciones que retienen la
energía del Sol. El propósito de estas reacciones catabólicas es proveer energía, poder
reductor y componentes necesitados por reacciones anabólicas. La naturaleza de estas
reacciones catabólicas difiere de organismo en organismo. Sin embargo, estas diferentes
formas de catabolismo dependen de reacciones de reducción-oxidación que involucran
transferencia de electrones de moléculas donantes (como las moléculas orgánicas, agua,
amoníaco, sulfuro de hidrógeno e iones ferrosos), a aceptores de dichos electrones como
el oxígeno, el nitrato o el sulfato.37
En los animales, estas reacciones conllevan la degradación de moléculas orgánicas
complejas a otras más simples, como dióxido de carbono y agua. En organismos
fotosintéticos como plantas y cianobacterias, estas transferencias de electrones no liberan
energía, pero son usadas como un medio para almacenar energía solar.38
El conjunto de reacciones catabólicas más común en animales puede ser separado en
tres etapas distintas. En la primera, moléculas orgánicas grandes como las proteínas,
polisacáridos o lípidos son digeridos en componentes más pequeños fuera de las células.
Luego, estas moléculas pequeñas son llevadas a las células y convertidas en moléculas
aún más pequeñas, generalmente acetilos que se unen covalentemente a la coenzima
A, para formar la acetil-coenzima A, que libera energía. Finalmente, el grupo acetil en la
molécula de acetil CoA es oxidado a agua y dióxido de carbono, liberando energía que
se retiene al reducir la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) en NADH.
Digestión
Las macromoléculas como el almidón, la celulosa o las proteínas no pueden ser tomadas
por las células automáticamente, por lo que necesitan que se degraden en unidades más
simples antes de usarlas en el metabolismo celular. Muchas enzimas digieren estos
polímeros. Estas enzimas incluyen peptidasa que digiere proteínas en aminoácidos, glicosil
hidrolasas que digieren polisacáridos en disacáridos y monosacáridos, y lipasas que
digieren los triglicéridos en ácidos grasos y
glicerol.
Los microbios simplemente secretan enzimas
digestivas en sus alrededores39 40 mientras que los
animales secretan estas enzimas desde células
especializadas al aparato digestivo.41 Los
aminoácidos, monosacáridos, y triglicéridos
liberados por estas enzimas extracelulares son
absorbidos por las células mediante proteínas
específicas de transporte.42 43
Un diagrama simplificado del catabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos.
Energía de compuestos orgánicos
El catabolismo de carbohidratos es la degradación de los hidratos de carbono en
unidades menores. Los carbohidratos son usualmente tomados por la célula una vez que
fueron digeridos en monosacáridos.44 Una vez dentro de la célula, la ruta de degradación
es la glucólisis, donde los azúcares como la glucosa y la fructosa son transformados en
piruvato y algunas moléculas de ATP son generadas.45 El piruvato o ácido pirúvico es un
intermediario en varias rutas metabólicas, pero la mayoría es convertido en acetil CoA y
cedido al ciclo de Krebs. Aunque más ATP es generado en el ciclo, el producto más
importante es el NADH, sintetizado a partir del NAD+ por la oxidación del acetil-CoA. La
oxidación libera dióxido de carbono como producto de desecho. Una ruta alternativa
para la degradación de la glucosa es la ruta pentosa-fosfato, que reduce la coenzima
NADPH y produce azúcares de 5 carbonos como la ribosa, el azúcar que forma parte de
los ácidos nucleicos.
Las grasas son catalizadas por la hidrólisis a ácidos grasos y glicerol. El glicerol entra en la
glucólisis y los ácidos grasos son degradados por beta oxidación para liberar acetil CoA,
que es luego cedido al nombrado ciclo de Krebs. Debido a sus proporciones altas del
grupo metileno, los ácidos grasos liberan más energía en su oxidación que los
carbohidratos, ya que los carbohidratos como la glucosa tienen más oxígeno en sus
estructuras.
Los aminoácidos son usados principalmente para sintentizar proteínas y otras
biomoléculas; sólo los excedentes son oxidados a urea y dióxido de carbono como fuente
de energía.46 Esta ruta oxidativa empieza con la eliminación del grupo amino por una
aminotransferasa. El grupo amino es cedido al ciclo de la urea, dejando un esqueleto
carbónico en forma de cetoácido.47 Los aminoácidos glucogénicos pueden ser
transformados en glucosa mediante gluconeogénesis.48
En la fosforilación oxidativa, los electrones liberados de moléculas de alimento en rutas
como el ciclo de Krebs son transferidas con oxígeno, y la energía es liberada para
sintetizar adenosín trifosfato. Esto se da en las células eucariotas por una serie de proteínas
en las membranas de la mitocondria llamadas cadena de transporte de electrones. En las
células procariotas, estas proteínas se encuentran en la membrana interna.49 Estas
proteínas utilizan la energía liberada de la oxidación del electrón que lleva la coenzima
NADH para bombear protones a lo largo de la membrana.50
Los protones bombeados fuera de la mitocondria crean una diferencia de concentración
a lo largo de la membrana, lo que genera un gradiente electroquímico.51 Esta fuerza hace
que vuelvan a la mitocondria a través de una subunidad de la ATP-sintasa. El flujo de
protones hace que la subunidad menor gire, lo que produce que el sitio activo fosforile al
adenosín difosfato (ADP) y lo convierta en ATP.25
Energía de compuestos inorgánicos
Las procariotas poseen un tipo de metabolismo donde la energía se obtiene a partir de un
compuesto inorgánico. Estos organismos utilizan hidrógeno,52 compuestos del azufre
reducidos (como el sulfuro, sulfuro de hidrógeno y tiosulfato),2 óxidos ferrosos53 o
amoníaco54 como fuentes de poder reductor y obtienen energía de la oxidación de estos
compuestos utilizando como aceptores de electrones oxígeno o nitrito.55 Estos procesos
microbióticos son importantes en ciclos biogeoquímicos como la nitrificación y la
desnitrificación, esenciales para la fertilidad del suelo56 57
Energía de la luz
La energía solar es captada por plantas, cianobacterias, bacterias púrpuras, bacterias
verdes del azufre y algunos protistas. Este proceso está ligado a la conversión del dióxido
de carbono en compuestos orgánicos, como parte de la fotosíntesis.58 59
La captura de energía solar es un proceso similar en principio a la fosforilación oxidativa,
ya que almacena energía en gradientes de concentración de protones, que da lugar a la
síntesis de ATP.25 Los electrones necesarios para llevar a cabo este transporte de protones
provienen de una serie de proteínas denominadas centro de reacción fotosintética. Estas
estructuras son clasificadas en dos dependiendo de su pigmento, siendo las bacterias
quienes tienen un solo grupo, mientras que en las plantas y cianobacterias pueden ser
dos.60
En las plantas, el fotosistema II usa energía solar para obtener los electrones del agua,
liberando oxígeno como producto de desecho. Los electrones luego fluyen hacia el
complejo del citocromo b6f, que usa su energía para bombear protones a lo largo de la
membrana tilacoidea del cloroplasto.38 Estos protones se mueven a través de la ATP-
sintasa, mediante el mismo mecanismo explicado anteriormente. Los electrones luego
fluyen por el fotosistema I y pueden ser utilizados para reducir la coenzima NADP+, que
será utilizado en el ciclo de Calvin, o recicladas para la futura generación de ATP.61
Anabolismo
El anabolismo es el conjunto de procesos metabólicos constructivos en donde la energía
liberada por el catabolismo es utilizada para sintetizar moléculas complejas. En general,
las moléculas complejas que dan lugar a estructuras celulares son construidas a partir de
precursores simples. El anabolismo involucra tres facetas. Primero, la producción de
precursores como aminoácidos, monosacáridos, isoprenoides y nucleótidos; segundo, su
activación en reactivos usando energía del ATP; y tercero, el conjunto de estos
precursores en moléculas más complejas como proteínas, polisacáridos, lípidos y ácidos
nucleicos.
Los organismos difieren en cuántas moléculas pueden sintetizar por sí mismos en sus
células. Los organismos autótrofos, como las plantas, pueden construir moléculas
orgánicas complejas y proteínas por sí mismos a partir moléculas simples como dióxido de
carbono y agua. Los organismos heterótrofos, en cambio, requieren de una fuente de
sustancias más complejas, como monosacáridos y aminoácidos, para producir estas
moléculas complejas. Los organismos pueden ser clasificados por su fuente de energía:
Fotoautótrofos y fotoheterótrofos, que obtienen la energía del Sol.
Quimioheterótrofos y quimioautótrofos, que obtienen la energía mediante reacciones
oxidativas.
Fijación del carbono
Células de plantas (rodeadas por
paredes violetas) y dentro,
cloroplastos, donde se da la
fotosíntesis.
La fotosíntesis es la síntesis de
glucosa a partir de energía solar,
dióxido de carbono (CO2) y agua
(H2O), con oxígeno como
producto de desecho. Este
proceso utiliza el ATP y el NADPH
producido por los centros de
reacción fotosintéticos para
convertir el CO2 en 3-
fosfoglicerato, que puede ser convertido en glucosa. Esta reacción de fijación del CO2 es
llevada a cabo por la enzima RuBisCO como parte del ciclo de Calvin.62 Se dan tres tipos
de fotosíntesis en las plantas; fijación del carbono C3, fijación del carbono C4 y fotosíntesis
CAM. Estos difieren en la vía que el CO2 sigue en el ciclo de Calvin, con plantas C3 que
fijan el CO2 directamente, mientras que las fotosíntesis C4 y CAM incorporan el CO2 en
otros compuestos primero como adaptaciones para soportar la luz solar intensa y las
condiciones secas.63
En procariotas fotosintéticas, los mecanismos de la fijación son más diversos. El CO2 puede
ser fijado por el ciclo de Calvin, y asimismo por el Ciclo de Krebs inverso,64 o la
carboxilación del acetil-CoA.65 66 Los quimioautótrofos también pueden fijar el CO2
mediante el ciclo de Calvin, pero utilizan la energía de compuestos inorgánicos para
llevar a cabo la reacción.67
Carbohidratos
En el anabolismo de carbohidratos, se pueden sintetizar ácidos orgánicos simples desde
monosacáridos como la glucosa y luego sintetizar polisacáridos como el almidón. La
generación de glucosa desde compuestos como el piruvato, el ácido láctico, el glicerol y
los aminoácidos es denominada gluconeogénesis. La gluconeogénesis transforma
piruvato en glucosa-6-fosfato a través de una serie de intermediarios, muchos de los
cuales son compartidos con la glucólisis.45 Sin embargo, esta ruta no es simplemente la
inversa a la glucólisis, ya que varias etapas son catalizadas por enzimas no glucolíticas.
Esto es importante a la hora de evitar que ambas rutas estén activas a la vez dando lugar
a un ciclo fútil.68 69
A pesar de que la grasa es una forma común de almacenamiento de energía, en los
vertebrados como los humanos, los ácidos grasos no pueden ser transformados en
glucosa por gluconeogénesis, ya que estos organismos no pueden convertir acetil-CoA en
piruvato.70 Como resultado, tras un tiempo de inanición, los vertebrados necesitan
producir cuerpos cetónicos desde los ácidos grasos para reemplazar la glucosa en tejidos
como el cerebro, que no puede metabolizar ácidos grasos.71 En otros organismos como
las plantas y las bacterias, este problema metabólico es solucionado utilizando el ciclo del
glioxilato, que sobrepasa la descarboxilación en el ciclo de Krebs y permite la
transformación de acetil-CoA en ácido oxalacético, el cual puede ser utilizado en la
síntesis de glucosa.72 70
Los polisacáridos y los glicanos son sintetizados por medio de una adición secuencial de
monosacáridos llevada a cabo por glicosil-transferasas de un donador reactivo azúcar-
fosfato a un aceptor como el grupo hidroxilo en el polisacárido que se sintetiza. Como
cualquiera de los grupos hidroxilos del anillo de la sustancia puede ser aceptor, los
polisacáridos producidos pueden tener estructuras ramificadas o lineales.73 Estos
polisacáridos producidos pueden tener funciones metabólicas o estructurales por sí
mismos o también pueden ser transferidos a lípidos y proteínas por medio de enzimas.74 75
Versión simplificada de la síntesis de esteroides con los intermediarios de IPP (Isopentenil pirofosfato),
DMAPP (Dimetilalil pirofosfato), GPP (Geranil pirofosfato) y escualeno. Algunos son omitidos para
mayor claridad.
Los ácidos grasos se sintentizan al polimerizar y reducir unidades de acetil-CoA. Las
cadenas en los ácidos grasos son extendidas por un ciclo de reacciones que agregan el
grupo acetil, lo reducen a alcohol, deshidratan a un grupo alquenos y luego lo reducen
nuevamente a un grupo alcano. Las enzimas de la síntesis de ácidos grasos se dividen en
dos grupos: en los animales y hongos, las reacciones de la síntesis son llevadas a cabo por
una sola proteína multifuncional tipo I,76 mientras que en plástidos de plantas y en
bacterias son las enzimas tipo II por separado las que llevan a cabo cada etapa en la
ruta.77 78
Los terpenos e isoprenoides son clases de lípidos que incluyen carotenoides y forman la
familia más amplia de productos naturales de la planta.79 Estos compuestos son
sintentizados por la unión y
modificación de unidades de isopreno
donadas por los precursores reactivos
pirofosfosfato isopentenil y pirofosfato
dimetilalil.80 Estos precursores pueden
sintetizarse de diversos modos. En
animales y archaeas, estos compuestos
se sintentizan a partir de acetil-CoA,81
mientras que en plantas y bacterias se
hace a partir de piruvato y
gliceraldehído 3-fosfato como
sustratos.82 80 Una reacción que usa
estos donadores isoprénicos activados
es la biosíntesis de esteroides. En este
caso, las unidades de isoprenoides son
unidas covalentemente para formar
escualeno, que se pliega formando
una serie de anillos dando lugar a una
molécula denominada lanosterol.83 El
lanosterol puede luego ser
transformado en esteroides como el colesterol.
La habilidad de los organismos para sintetizar los 20 aminoácidos conocidos varía. Las
bacterias y las plantas pueden sintetizar los 20, pero los mamíferos pueden sintetizar solo
los diez aminoácidos no esenciales.17 Por ende, los aminoácidos esenciales deben ser
obtenidos del alimento. Todos los aminoácidos son sintetizados por intermediarios en la
glucólisis y el ciclo de Krebs. El nitrógeno es obtenido por el ácido glutámico y la
glutamina. La síntesis de aminoácidos depende en la formación apropiada del ácido alfa-
keto, que luego es transaminado para formar un aminoácido.84
Los aminoácidos son sintetizados en proteínas al ser unidos en una cadena por enlaces
peptídicos. Cada proteína diferente tiene una secuencia única e irrepetible de
aminoácidos: esto es la estructura primaria. Los aminoácidos pueden formar una gran
variedad de proteínas dependiendo de la secuencia de estos en la proteína. Las
proteínas son constituidas por aminoácidos que han sido activados por la adición de un
ARNt a través de un enlace éster.85 El aminoacil-ARNt es entonces un sustrato para el
ribosoma, que va añadiendo los residuos de aminoácidos a la cadena proteica, sobre la
base de la secuencia de información que va "leyendo" el ribosoma en una molécula de
ARN mensajero.86
Síntesis de nucleótidos
Los nucleótidos son sintetizados a partir de aminoácidos, dióxido de carbono y ácido
fórmico en rutas que requieren una cantidad mayor de energía metabólica.87 88 En
consecuencia, la mayoría de los organismos tienen un sistema eficiente para resguardar
los nucleótidos preformados.87 89 Las purinas son sintetizadas como nucleósidos (bases
unidas a ribosa). Tanto la adenina como la guanina son sintetizadas a partir de un
precursor nucleósido, la inosina monofosfato, que es sintetizada usando átomos de los
aminoácidos glicina, glutamina y ácido aspártico; también ocurre lo mismo con el HCOO−
que es transferido desde la coenzima tetrahidrofolato. Las pirimidinas, en cambio, son
sintetizadas desde el ácido orótico, que a su vez es sintetizado a partir de la glutamina y el
aspartato.90
Xenobióticos y metabolismo reductor
Todos los organismos se encuentran constantemente expuestos a compuestos y
elementos químicos que no pueden utilizar como alimento y serían dañinos si se
acumularan en sus células, ya que no tendrían una función metabólica. Estos compuestos
potencialmente dañinos son llamados xenobióticos.91 Los xenobióticos como las drogas
sintéticas, los venenos naturales y los antibióticos son detoxificados por un conjunto de
enzimas xenobióticas-metabolizadoras. En los humanos, esto incluye a las citocromo
oxidasas P450,92 las UDP-glucuroniltransferasas93 y las glutation-S-transferasas.94
Este sistema de enzimas actúa en tres etapas. En primer lugar, oxida los xenobióticos (fase
I) y luego conjuga grupos solubles al agua en la molécula (fase II). El xenobiótico
modificado puede ser extraído de la célula por exocitosis y, en organismos pluricelulares,
puede ser más metabolizado antes de ser excretado (fase III). En ecología, estas
reacciones son particularmente importantes por la biodegradación microbiana de
agentes contaminantes y la biorremediación de tierras contaminadas.95 Muchas de estas
reacciones microbióticas son compartidas con organismos pluricelulares, pero debido a la
mayor biodiversidad de microbios, éstos son capaces de tratar con un rango más amplio
de xenobióticos en contraste a los que pueden llevar a cabo los organismos pluricelulares;
los microbios pueden incluso degradar agentes contaminantes como compuestos
organoclorados.96
Un problema relacionado con los organismos aeróbicos es el estrés oxidativo.97 Sin
embargo, una bacteria estresada podría ser más efectiva para la degradación de estos
contaminantes.98
Los procesos como la fosforilación oxidativa y la formación de enlaces disulfuro durante el
plegamiento de proteínas producen especies reactivas del oxígeno como el peróxido de
hidrógeno.99 Estos oxidantes dañinos son neutralizados por metabolitos antioxidantes
como el glutation y por enzimas como las catalasas y las peroxidasas.100 101
Un ejemplo de metabolismo xenobiótico es la depuración de los fármacos por parte del
hígado, como puede verse en el diagrama adjunto.
Homeostasis: regulación y control
Debido a que el ambiente de los organismos cambia constantemente, las reacciones
metabólicas son reguladas para mantener un conjunto de condiciones en la célula, una
condición denominada homeostasis.102 103 Esta regulación permite a los organismos
responder a estímulos e interaccionar con el ambiente.104 Para entender cómo son
controladas las vías metabólicas, existen dos conceptos vinculados. En primer lugar, la
regulación de una enzima en una ruta es cómo incrementa o disminuye su actividad en
respuesta a señales o estímulos. En segundo lugar, el control llevado a cabo por esta
enzima viene dado por los efectos que, dichos cambios de su actividad, tienen sobre la
velocidad de la ruta (el flujo de la ruta).105 Por ejemplo, una enzima muestra cambios en su
actividad; pero si estos cambios tienen un efecto mínimo en el flujo de la ruta metabólica,
entonces esta enzima no se relaciona con el control de la
ruta.106
Esquema de un receptor celular.
E: espacio extracelular.
P: membrana plasmática.
I: espacio intracelular.
Existen múltiples niveles para regular el metabolismo. En la
regulación intrínseca, la ruta metabólica se autorregula
para responder a cambios en los niveles de sustratos o
productos; por ejemplo, una disminución en la cantidad de productos puede incrementar
el flujo en la ruta para compensarlo.105 Este tipo de regulación suele implicar una
regulación alostérica de las actividades de las distintas enzimas en la ruta.107 El control
extrínseco implica a una célula en un organismo pluricelurar, cambiando su metabolismo
en respuesta a señales de otras células. Estas señales son enviadas generalmente en
forma de mensajeros como las hormonas, y los factores de crecimiento, que son
detectados por receptores celulares específicos en la superficie de la célula.108 Estas
señales son transmitidas hacia el interior de la célula mediante mensajeros secundarios
que generalmente involucran la fosforilación de proteínas.109
Un ejemplo de control extrínseco es la regulación del metabolismo de la glucosa
mediante la hormona denominada insulina.110 La insulina es producida como
consecuencia de un aumento de la concentración de azúcar en la sangre. La unión de
esta hormona a los receptores de insulina activa una cascada de proteín-quinasas que
estimulan la absorción de glucosa por parte de la célula para transformarla en moléculas
de almacenamiento como los ácidos grasos y el glucógeno.111 El metabolismo del
glucógeno es controlado por la actividad de la glucógeno fosforilasa, enzima que
degrada el glucógeno, y la glucógeno sintasa, enzima que lo sintetiza. Estas enzimas son
reguladas de un modo recíproco, siendo la fosforilación la que inhibe a la glucógeno
sintentasa, pero activando a su vez a la glucógeno fosforilasa. La insulina induce la síntesis
de glucógeno al activar fosfatasas y producir una disminución en la fosforilación de estas
enzimas.112
Termodinámica de los organismos vivos
Los organismos vivos deben respetar las leyes de la termodinámica. La segunda ley de la
termodinámica establece que en cualquier sistema cerrado, la cantidad de entropía
tendrá una tendencia a incrementar. A pesar de que la complejidad de los organismos
vivos contradice esta ley, la vida es posible ya que todos los organismos vivos son sistemas
abiertos que intercambian materia y energía con sus alrededores. Por ende, los sistemas
vivos no se encuentran en equilibrio, sino que son sistemas de disipación que mantienen su
estado de complejidad ya que provocan incrementos mayores en la entropía de sus
alrededores.113 El metabolismo de una célula logra esto mediante la relación entre los
procesos espontáneos del catabolismo con los procesos no-espontáneos del anabolismo.
En términos termodinámicos, el metabolismo mantiene el orden al crear un desorden.114
Metabolizar
Metabolizar es transformar las fuentes de energía en energía.
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médico con licencia para el diagnóstico y tratamiento de todas y cada una de las
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COMPUESTOS NITROGENADOS
Entre los compuestos nitrogenados que se encuentran en los vegetales, los más importantes por las actividades
farmacológicas que presentan, son los alcaloides. Nos ocuparemos de ellos más adelante, siguiendo el orden
establecido al inicio de estos artículos. En esta ocasión nos vamos a dedicar al estudio de los prótidos,
especialmente de aminoácidos y péptidos y productos derivados directamente de ellos.
Los aminoácidos se pueden encontrar en las plantas en forma libre, la mayor parte de los cuales corresponden a
ácidos -aminados, cumpliendo una gran variedad de funciones fisiológicas como por ejemplo, ser reserva
nitrogenada o defensa frente a depredadores. Sin embargo, es frecuente encontrarlos formando parte de
estructuras más complejas, bien conservando su estructura aminoacídica, como es el caso de proteínas
estructurales y enzimas o bien modificados estructuralmente como precursores biogenéticos de una gran
variedad de metabolitos secundarios, como pueden ser aminas, heterósidos cianogenéticos, glucosinolatos,
alcaloides y una vez desaminados, compuestos fenilpropánicos.
Enzimas
A pesar de que en los vegetales existen numerosos compuestos enzimáticos, solo algunos de ellos, enzimas
proteolíticos, son de aplicación a la terapéutica. Es el caso de los enzimas denominados bromelaína, papaína o
ficina presentes en los frutos de piña y papaya y en el látex de las cortezas de plantas pertenecientes al género
Ficus, respectivamente. Desde el punto de vista de la fitoterapia, sin embargo, solo se utilizan los dos primeros por
lo que nos referiremos exclusivamente a ellos.
II.- COMPUESTOS NITROGENADOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS
En este grupo incluimos aquellos principios activos de plantas medicinales que derivan directamente de
aminoácidos, son los heterósidos cianogenéticos y los glucosinolatos.
Heterósidos cianogenéticos
Con el nombre de heterósidos cianogenéticos (o cianógenos) se conoce a un grupo de principios activos de
plantas de diferentes familias botánicas (Rosaceae, Linaceae, Fabaceae, Euphorbiaceae, etc.) que tienen la
capacidad de producir por hidrólisis gas cianhídrico.
Químicamente, por lo general, corresponden a estructuras heterosídicas: su genina, que biogenéticamente
deriva de aminoácidos como fenilalanina y tirosina, o leucina, isoleucina y valina, suele ser un aldehído o una
cetona, generalmente el benzaldehído o la acetona, unidos al ácido cianhídrico en forma de hidroxinitrilo. La
molécula de azúcar reductor se fija por la función hidroxílica para formar el heterósido. La genina de los
heterósidos productores de benzaldehído, que son los más importantes y frecuentes, es el nitrilo fenil glicólico y la
de los heterósidos que originan acetona, es el nitrilo acetónico. Los heterósidos derivados del nitrilo fenil glicólico
o nitrilo mandélico se pueden emplear por sus propiedades terapéuticas, los derivados del nitrilo acetónico son
muy tóxicos, por lo que es necesario conocerlos.
La acción de enzimas naturales citoplasmáticos, glucosidasas e hidroxinitril-liasas, que coexisten en el propio
vegetal con estos heterósidos vacuolares, origina la ruptura de su e -D-
glucosa o algún disacárido), el compuesto carbonílico aldehídico o cetónico y gas cianhídrico.
A pesar de generar ácido cianhídrico, compuesto altamente tóxico, las drogas que lo contienen no suponen
riesgo severo para el ser humano pues además de ser poco apetecibles y de ser necesaria la ingestión rápida y
en grandes cantidades de las mismas, el organismo es capaz de transformar los cianuros ingeridos en tiocianatos
que son eliminados por orina. El cuadro de intoxicación, anoxia citotóxica, provocado por la combinación del
cianuro con la citocromo-oxidasa se manifiesta con alteración del ritmo respiratorio, cefaleas, vértigos, trastornos
de conciencia, depresión respiratoria y coma profundo.
Entre las especies que contienen heterósidos cianogenéticos, únicamente vamos a citar una, el laurel cerezo;
con ella se prepara el agua destilada de laurel cerezo, utilizada como antiespasmódico y estimulante
respiratorio.
Glucosinolatos
Los glucosinolatos también llamados heterósidos sulfocianogenéticos o heterósidos azufrados son heterósidos,
mayoritariamente glucósidos, que contienen azufre y se biosintetizan a partir de aminoácidos diversos, lo que da
lugar a diferentes estructuras químicas. El enlace heterosídico se produce en este caso entre la función
reductora del azúcar y un grupo tiol.
Como en el caso de los heterósidos cianogenéticos, estos compuestos se localizan en vacuolas y pueden ser
hidrolizados en la misma planta por enzimas citoplasmáticos hidrolíticos denominados mirosinasas
(tioglucosidasas). Los productos resultantes de la hidrólisis son variables dependiendo del pH del medio, a pH
neutro, se originan isotiocianatos volátiles denominados senevoles que son los responsables del olor característico
de estas drogas. Junto con los isotiocianatos, la hidrólisis origina glucosa, iones sulfato y nitrilos en baja
proporción.
Su distribución es muy restringida encontrándose principalmente en las familias Brassicaceae, Capparidaceae y
Resedaceae, proporcionando al vegetal que les contiene olores fuertes y sabor acre, picante.
Los isotiocianatos son los responsables de la acción farmacológica aunque también son los responsables de su
toxicidad.
Las plantas medicinales con glucosinolatos se emplean en terapéutica por sus propiedades rubefacientes y
vesicantes y por actuar como antibacterianos y antifúngicos. También han mostrado un efecto expectorante y
mucolítico. Algunas de estas drogas se consumen en alimentación, presentado efecto estimulante de la
digestión y ligeras propiedades colagogas y laxantes, aunque no debe abusarse de las mismas.
Estudios epidemiológicos recientes han demostrado que la ingestión en la dieta de cantidades considerables de
vegetales con glucosinolatos (coles, coles de bruselas, brécol) proporciona una protección natural frente a
agentes cancerígenos al inhibir la activación de sustancias procarcinogenéticas y activar la acción de enzimas
destoxificantes (NAD (P) H-quinona reductasa y Glutation S-transferasa). Sin embargo, algunos autores apuntan
la posibilidad de que algunos de estos compuestos puedan ser agentes carcinogenéticos.
En cuanto a su toxicidad, estos compuestos son tóxicos para insectos y en algunos mamíferos pueden inducir
hipotiroidismo, formación de bocio, debido a la actividad antitiroidea de los isotiocianatos. Igualmente pueden
inducir abortos. Asimismo, la aplicación sobre la piel durante largo tiempo puede provocar ulceraciones de difícil
cicatrización.
Solamente algunas drogas con glucosinolatos han sido y son empleadas en terapéutica. Entre ellas hay que
destacar las mostazas, principalmente la mostaza negra.