Metabolismo Hierro. Dr García Erce. sevilla 2014

Sevilla, 28 de Mayo de 2014

Fisiopatología de la deficiencia de hierro: una puesta al día

José Antonio García-Erce, Servicio Hematología y HemoterapiaHospital General San Jorge, Huesca

Prof. Manolo Muñoz GómezGIEMSA. Medicina Transfusional. Universidad de Málaga

Dr. Manuel Quintana DíazServicio Urgencias HULP. Universidad Autónoma de Madrid

Dr. Jorge Cuenca EspiérrezDepartment of Orthopaedic Surgery. University Hospital Miguel Servet, Zaragoza

Prof. Antonio Herrera RodríguezCátedra Department of Orthopaedic Surgery. University of Zaragoza

Dra. Elvira BisbeDepartment of Anaesthesiology. University Hospital Mar-Esperança, Barcelona

Dr. Santiago Ramón Leal

Agradecimientos

Conflictos de interés

Asesor externo - AMGEN Oncología 2010/2012- Roche Anemia 2009- Ditassa-Ferrer 2004Charlas, estudios investigación y ayudas a congresos-Vifor-Uriach/Ferralinze-Janssen-Cilag/Braun-Astra-Tech de Aztra Zeneca/Well-Health?/GSK-Sanofi Aventis/Esteve/Novartis/Octapharma-Cobe-Caridian/Roche Oncología/AMGEN OncologiaMiembro del CAT 2002-2005Miembro del Documento de Sevilla “Alternativas a la Transfusión”Miembro del Documento LatinoAmericano de la AnemiaMiembro de GIEMSA/ Secretario AWGE/Socio SETS/AEHH/NATAEditor Asociado Revista ANEMIA www.revistaanemia.orgMiembro Comité Científico NATA y TATM

http://www.revistaanemia.org/

Introducción

- ÚLCERA GASTRODUODENAL- VARICES ESOFÁGICAS/HTP- HIPERESPLENISMO- MIOMA- CELAQUIA- CÁNCER GÁSTRICO- CÁNCER COLORECTAL- LNH GASTROINTESTINAL- INSUFICIENCIA RENAL- INSUFICIENCIA CARDÍACA- APLASIA MÉDULAR- HEMOPATÍAS ADQUIRIDA- INFECCIÓN VÍRICA O PARASITARIA- INTOXICACIÓN …

La anemia puede ser el “PRIMER SIGNO” de un

paciente con:

“clave diagnósitca”

Introducción

La anemia influye directa e indirectamente en la “CALIDAD DE VIDA”

“Percepción subjetiva del paciente sobre la influencia que su enfermedad y el tratamiento de la misma podría ejercer sobre su vida diaria, su capacidad de actividad física, psíquica y social, así como sobre su bienestar” European Medicines Agency’s Committee for Medical Products for Human Use

SF36

„Deficiencia nutricional más común“

La patología del hierro es la más frecuente:• la enfermedad adquirida más frecuente es la ferropenia y su

anemia; • la anomalía hereditaria más frecuente en el mundo

occidental es la hemocromatosis hereditaria.

Es un elemento de vital importancia en el ser humano: metabolismo oxidativo, crecimiento y proliferación celular, transporte y almacenamiento del oxígeno.

Introducción

o Hierro corporal total: 3-4 g (40-50 mg/kg)o Indispensable para el transporte de oxígeno (Hb, Miob)o Participa en numerosos procesos de oxidación-reducción:

o Enzimas del ciclo de Krebso Respiración celular o Transportador de electrones en los citocromos

o Está presente en numerosas enzimas involucradas en el mantenimiento de la integridad celular:

o Catalasaso Peroxidasas o Oxigenasas

o Facilidad para promover la formación de compuestos tóxicos altamente reactivos (daño oxidativo):

o Metabolismo controlado por un potente sistema regulador

Introducción

Prevalencia: – Anemia ferropénica: ¼ población mundial (2.000 millones en todo mundo)– Déficit de hierro: 1/3 población mundial– 2-5 % chicas adolescentes en EEUU anemia ferropénica.– > 10% mujeres españolas (Cataluña) con ferropenia

Etiología de la anemia ferropénica– Mujer fértil causa más frecuente: ginecológica.– Causa más frecuente global: pérdida hemática digestiva.

** Hasta 1/3 de pacientes con Enfermedad de Crohn, tienen anemia (mala tolerancia a hierro oral).

Datos epidemiológicos

¡No debemos olvidar la posible existencia de déficit de hematínicos sin anemia!

1/3 Déficit de hematínicos

1/3 Anemia relacionada con la inflamación

1/3 Mixtas o de origen desconocidoGuralnik JM, et al. Blood 2004; 104: 2263-2268

Etiología de la anemia en población ambulante > 65 años

Estudio NHAES-III: 2,814.000 anémicos

T4: Fisiopatología de anemiaDatos epidemiológicos

T4: Fisiopatología de anemia

130 pacientes con cáncer colo-rectal • 41% anemia ferropénica (53/130) (Hb <11.5 – 12.5 g/dL)• 60% ferropenia (77/130) (Ferritina <15 ng/L ± IST <14%)

Beale et al. Colorectal Disease 2005; 7: 398-402

358 pacientes con cáncer colo-rectal• 23% anemia (82/358) (Hb <10 g/dL)• 40% ferropenia (70/173) (Fe <40 mg/dL)

Sadahiro et al. J Gastroenterol 1998; 33: 488-94

63 pacientes con cáncer colo-rectal• 70% anemia (Hb <12 – 14 g/dL)• 80% hiposideremia (Fe <12.5 – 14.3 mmol/L)• 40% ferritina baja (<20 ng/L) o HCM baja (< 27 pg)

Prutki et al. Cancer Letters 2005

Anemia preoperatoria en cáncer colorrectal

Datos epidemiológicos

Aumento de pérdidas

Disminución deeritropoyesis

Sangrado/ Hemorragia

Menor vida media de los eritrocitos

Baja producción de eritropoyetina

Resistencia a la eritropoyetina

Baja disponibilidad de hierro y otros

Anemia

“CENTRALES”“PERIFÉRICAS”

Desequilibrio entre la producción de los hematíes y su persistencia en los vasos sanguíneos

Fisiopatología de la deficiencia de hierro


“Vampirismo” Falta

nutrientes

Hiper-esplenismo

Inflamación/Infección

Aumento depérdidas

Disminución deeritropoyesis

Sangrado/ Hemorragia

Menor vida media de los eritrocitos

Baja producción de eritropoyetina

Resistencia a la eritropoyetina

Baja disponibilidad de hierro y otros

Anemia

Insuficiencia Renal

Algunas causas más frecuentes

“CENTRALES”“PERIFÉRICAS”


ANEMIA

MicrocíticaVCM <80

Normocítica

VCM 80-100

MacrocíticaVCM >100

AncianidadMegaloblásticasDéficit de folatos o B12Hemolíticas crónicasAlcoholismo y tabaquismoSíndrome mielodisplásicoHipotiroidismoHepatopatíasCrisis reticulocitarias

EmbarazoEnfermedades crónicasAplasiasHemolíticasPérdidas agudas

FerropeniasTalasemias y déficit de síntesis de HbSideroblásticas congénitas o tóxicasAtransferrinemia

ANEMIA

MicrocíticaVCM <80

MicrocíticaVCM <80

Normocítica

VCM 80-100

Normocítica

VCM 80-100









T4: Fisiopatología de anemiaClasificación fisiopatológica de la anemia

según el VCM (Volumen Corpuscular Medio)

T4: Fisiopatología de anemiaAlgunas causas de microcitosis

Anemia ferropénica

Anemia de las enfermedades crónicas

Beta-talasemia

Alfa-talasemia

Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF)

Plumbismo (intoxicación por plomo)

Hemoglobina C

Anemia sideroblástica adquirida

Anemia sideroblástica

Síndrome de la hemoglobina Lepore

Protoporfiria eritropoyética

Porfiria eritropoyética (enfermedad de Gunther)


ANEMIA HIPOCRÓMICAS (microcíticas)

• Las formas más comunes de la anemia en los niños y adolescentes

• Constituye un grupo muy heterogéneo de enfermedades que puede ser adquirida o heredada

• La deficiencia nutricional (de hierro) y el rasgo β-talasemia son las causas principales en población pediátrica.

• Los trastornos hemorrágicos crónicos y la anemia asociada a trastornos crónicos son las principales causas en la edad adulta.


T4: Fisiopatología de anemiaCAUSA DE LAS ANEMIAS HIPOCRÓMICASIn

gest

as

Inad

ecua

das

Enterocito Precursoreseritroides

Pérd

idas

sa

nguí

neas

Malabsorsión Defectos en la síntesis hemo o de la

adquisición del hierro

• Breastfeeding with inadequate supplementary food• Preterm, low birth weight• Growth spurt• Inadequate calorie intake• Vegetarian diet

• Celiac disease• Helicobacter pylori gastritis• Autoimmune atrophic gastritis• IRIDA (TMPRSS6 mutation)• Chronic inflammation

• Haemoglobinopathies• Sideroblastic anaemia• Erythropoietic porphyria• DMT1 mutations• Ferroportin disease• Hereditary atransferrinaemia• Hereditary aceruloplasminaemia

• Polymenorrhea• Parasitic infestations• Peptic ulcer• Inflammatory bowel disease• Meckel diverticulum

Graphic courtesy of Dr. Mariane de Montalembert.

Muñoz et al. Anemia 2008; 1:47-60

Reutilización20-30 mg/día


Muñoz et al. Anemia 2008; 1:47-60

Luz intestinal

Membrana apical

Membrana basolateral

Circulación

Transferrina

FerrirreductasaDMT1 Transportador metales divalentesMobilferrina- 3b -integrinaTransportador hemeHeme oxigenasaExportador hemeFerroportinaHefastinaReceptor transferrina

1

2

3

4

5

6

7

8

9

412

5

3

7

6

Heme8

9


T4: Fisiopatología de anemiaEsquema simple de la fisiopatología de la anemia ferropénica

Músculo(250 mg)

Médula ósea(300 mg)

Eritrocitos(2.500 mg)

Macrófagos SRE(500 mg)

Hígado(1000 mg)

Absorción intestinal de hierro(1-2 mg/día)

Transferrina(3 mg)

Pérdidas de hierro(1-2 mg/día)

20-30mg/día

“Asteniforme”

Fisiopatología de la anemia ferropénica


NORMAL FERROPENIAPRELATENTE

FERROPENIA ANEMIAFERROPÉNICA

HEMOGLOBINA Normal NORMAL NORMAL O ó

VCM Normal NORMAL NORMAL Ó ó

HCM Normal Normal ó

ADE < 13,5%

Fe sérico (g/dL) 11550 60-115 <60 <40

Ferritina (g/L) 10060 <20 10 <10

IST (%) 3515 15-35 <15 <10

Transferrina (mg/dL) 220-360 300-360 360-400 >400

CFT (g/dL) 33060 360 390 410

Reserva medular +++ + 0 0

% sideroblastos 30%-50% <30% <10% <10%

Estadios de Deficiencia de Hierro

VCM: volumen corpuscular medio; HCM: Hemoglobina corpuscular Media; ADE: amplitud de distribución eritrocitaria; IST: índice de saturación de la transferrina; CFT: capacidad de fijación total de la transferrina; MO: médula ósea.

Diagnóstico diferencial de la anemia

• Déficit hierro: Reducción en la cantidad total del Fe corporal. Desde ferropenia a anemia ferropénica.

• Eritropoyesis deficitaria de hierro: Aporte del Fe plasmático a la MO para sintesis Hb dañado: Saturación Transferrina o signos en los Hm

• Déficit Funcional Hierro: Disparidad entre el flujo Fe desde los depósitos y los requerimientos de la MO

Estadios de Deficiencia de HierroT4: Fisiopatología de anemia

Reservas

Transporte

Eritrocitos

NormalDepleción

férricaEritropoyésisferropénica

Anemiaferropénica

Cirugía, Parto, Traumatismos, etc

Pérdidas crónicasAparato digestivo,

Aparato reproductor

AECArtritis reumatoide,

Cáncer, UCI, etc.

AEC + FerropeniaCrohn , C. Ulcerosa,

Cáncer, UCI, etc.

Reservas

Transporte

Eritrocitos

NormalDepleción


Pérdidas crónicas

Reservas

Transporte

Eritrocitos

NormalDepleción


Anemiaferropénica

Cirugía, Parto, Traumatismos, etc

Pérdidas crónicasAparato digestivo,

Aparato reproductor

AECArtritis reumatoide,

Cáncer, UCI, etc.

AEC + FerropeniaAEC + FerropeniaCrohn , C. Ulcerosa,

Cáncer, UCI, etc.

Reservas

Transporte

Eritrocitos

NormalDepleción


Pérdidas crónicas

T4: Fisiopatología de anemiaFisiopatología del hierro

Ganz T. SYSTEMIC IRON HOMEOSTASIS. Physiol Rev 93: 1721–1741, 2013

Zang et al. Cell Metab 2009; 9:451-73


T4: Fisiopatología de anemiaEsquema simple de la fisiopatología del hierro

en la enfermedad inflamatoria

Músculo(250 mg)

Médula ósea(300 mg)

Eritrocitos(2.000 mg)

Macrófagos SRE(500 mg)

Hígado(1000 mg)

Absorción intestinal de hierro(1-2 mg/día)

Transferrina(3 mg)

Pérdidas de hierro(1-2 mg/día)

20-30mg/día

IRON BLOCK!

T4: Fisiopatología de anemiaEsquema simple de la fisiopatología del hierro

en la CIRUGÍA

IRON LOST!IRON BLOCK!

Consecuencias de la ferropenia en la inmunidad

Consecuencias de la ferropenia en la inmunidad

Se ha estudiado a 286 pacientes, de los que el 26,1% desarrolló IN, siendo la

infección urinaria la más frecuente. Los valores descendidos de Hb o ferritina al

ingresar, así como los valores elevados de ASA, se asociaron a un mayor riesgo

de desarrollo de IN. El número de concentrados de hematíes transfundidos

también se asoció a un aumento del riesgo de infección. No se encontró relación

entre la administración de hierro intravenoso y la IN.

CONCLUSIONES: La hemoglobinemia, la ferropenia y la TSA

son factores asociados al riesgo de IN en fracturas de

cadera.

Autor, año N Tipo de Fractura

Hierro IV (mg)

Transfusión, n (%)

Infección, n (%)

Mortalidad 30d, n (%)

Control

Cuenca, 2004 102 FPC --- 57 (55.9) 34 (33.3) 17 (16.7)

Cuenca, 2004 57 FSC --- 21 (36.8) 19 (33.3) 11 (19.3)

García-Erce, 2005 41 FPC, FSC --- 29 (70.7) 13 (31.4) 6 (14.6)

TOTAL 200 107 (53.5) 67 (33) 34 (17.0)

Hierro sacarosa

Cuenca, 2004 23 # FPC 100 9 (39.1) 6 (26.1)* 3 (13.0)

Cuenca, 2004 55 # FPC 200 – 300 24 (43.6) 9 (16.4)* 5 (8.9)

Cuenca, 2004 20 FSC 200 – 300 3 (15.0) 3 (15.0)* 0 (0.0)*

García-Erce, 2005 83 FPC, FSC 600## 20 (24.1)* 10 (12.5)* 6 (7.2)

TOTAL 181 56 (30.9)* 27 (14.9)* 14 (7.7)

RR [IC95%](p)

0,58 [0,45-0,74] (p<0,001)

0,47 [0,32–0,69] (p<0,001)

0,45 [0,25-0,82] (p:0,0065)

Autor, año N Tipo de Fractura

Hierro IV (mg)

Transfusión, n (%)

Infección, n (%)

Mortalidad 30d, n (%)

Control

Cuenca, 2004 102 FPC --- 57 (55.9) 34 (33.3) 17 (16.7)

Cuenca, 2004 57 FSC --- 21 (36.8) 19 (33.3) 11 (19.3)

García-Erce, 2005 41 FPC, FSC --- 29 (70.7) 13 (31.4) 6 (14.6)

TOTAL 200 107 (53.5) 68 (34) 34 (17.0)

Hierro sacarosa

Cuenca, 2004 23 # FPC 100 9 (39.1) 6 (26.1)* 3 (13.0)

Cuenca, 2004 55 # FPC 200 – 300 24 (43.6) 9 (16.4)* 5 (8.9)

Cuenca, 2004 20 FSC 200 – 300 3 (15.0) 3 (15.0)* 0 (0.0)*

García-Erce, 2005 83 FPC, FSC 600## 20 (24.1)* 10 (12.5)* 6 (7.2)

TOTAL 181 56 (30.9)* 27 (14.9)* 14 (7.7)

RR [IC95%](p)

0,58 [0,45-0,74] (p<0,001)

0,44 [0,29-0,65]P<,001

0,45 [0,25-0,82] (p:0,0065)

0

10

20

30

40

50

60ControlHierro sacarosa

*P<0.05

Pacie

nte

s (

%)

*

**

Seguridad del hierro sacarosa: Meta-analisis: El análisis revela un descenso significativo en la tasa de transfusión, de infección y de mortalidad

Interpretation: Iron supplementation should be considered for women with unexplained fatigue who have ferritin levels below 50 μg/L.We suggest assessing the efficiency using blood markers after six weeks of treatment.

Trial registration no. EudraCT 2006–000478–56.

Sevilla, 28 de Mayo de 2014

¡Gracias por su atención!

Metabolismo Hierro. Dr García Erce. sevilla 2014

Health & Medicine

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