UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA EQUINOCCIAL FCSEE- MEDICINA FARMACALOGIA I

Metabolismo de los fármacos fase II

ERIKA TENORIO QUINTO “A”

REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Enzimas responsables de la inactivación de

metabolitos

Facilitan la eliminación de sustancias

Principales enzimas: glucuronil transferasas, N-

acetil transferasas, metiltransferasas,

sulfotransferasas, y glutatión transferasas.

Reacciones de Conjugación

Glucuronidación

Acilación

C. Con glutatión

C. con radicales sulfato

Metilación

C. con ribósidosy ribósido-

fosfatos

Glucuronidación El UDPGA se combina con el

fármaco o con el metabolito.

Las enzimas de este proceso se denominan UDP-glucuronil

transferasas

—OH —NH2 —COOH —SH

Familias

UGT1A, UGT2A y UGT2B

14 se localizan en el hígado

humano.UGT1A1

UGT2B7

ACILACIÓN Vía de metabolización para los

grupos amino

Aciltransferasas y derivados de la coenzima A (CoA-SH).

Hígado

Células de mucosas uréter, vejiga y pulmón.

Enzimas NAT1 y NAT2

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN

Tripéptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina

Inactiva fármacos

electrófilos y

carcinógenos

Actúan las glutatión

transferasas (GST).

Cinco clases:

alfa

mu

pi

theta

sigma

hGSTM1a

h: especie

M: familia

a: homodímera

1 subfamiliaTheta: hígado y riñón (altas)y en el pulmón(bajas)

Hígado: alfa (altas) y pi (bajas)

Intestino: alfa (bajas) y pi (altas)

CONJUGACIÓN CON RADICALES SULFATO

Transferencia de un grupo sulfato

Ruta metabólica de los alcoholes, ciertos

neurotransmisores, ácidos biliares e hidroxilaminas

orgánicas.

Enzimas sulfotransferasas.

3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato

SULT1 : fenoles

SULT2 : alcoholesSULT1A3:

sulfatación de las catecolaminas.

METILACIÓN

Introducción de radicales metilo a

moléculas farmacológicas

Metiltransferasas (MT) : hígado, glándulas

suprarrenales, cerebro

El grupo metilo activado: S-

adenosilmetionina (S-AM)

metilación de: fármacos, neurotransmisores y hormonas, así como

también de macromoléculas, como proteínas, ADN y ARN

COMT biotransformación grupo catecol y fenol, como las catecolaminas y estrógenos, o exógenos, como el antihipertensivo metildopa.

S-metiltransferasas Biotransformación de los compuestos que contienen azufre

Vía de la mayoría de los neurotransmisores

y hormonas.

Feniletanolamina N-metiltransferasa: se

encuentra en la médula suprarrenal y

en unos pocos núcleos del SNC.

Histamina N-metiltransferasa

(HNMT)

Nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT): higado,

metabolismo ac.nicotinico

N-metiltransferasas

• Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fármacos análogos de las purinas y pirimidinas

Conjugación con ribósidos y

ribósido-fosfatos

• La glucosidación consiste en la conjugación con glucosaOtras

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMODE LOS FÁRMACOS

a) temporales, como la edad

b) genéticos como el sexo

c) fisiológicos como el embarazo

d) ambientales en función de la exposición a

contaminantes ambientales

e) dietéticos, en función del tipo de

dieta consumida y de los contaminantes

alimentarios

f) estados patológicos como la insuficiencia

hepática

g) interacciones con otros fármacos.

Inducción enzimática

Estimulación en la concentración de las enzimas

Hígado, son el pulmón, el

riñón, la piel o el epitelio

intestinal.

CYP, las UGT y las GST

Inductores pueden

estimular sus propio

metabolismo

El aumento depende de la concentración de los ARNm que codifican dicha proteína

Inducción del Citocromo P450

Activación de proteínas específicasintracelulares

proteínas chaperones

núcleo

translocador ARNT

elementos de respuesta a xenobióticos (XRE)

La Mayoría actúan directamente en el proceso de transcripción génica

Inducción de enzimas conjugantesSon inductores bifuncionales

muchas sustancias de la dieta, como los flavonoides de frutas y

verduras, incluido el aceite de oliva.

UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6, UGT2B1 y UGT2B3.

Inductores: Glucuronil transferasas, Glutatión

transferasas.

La inducción de GST puede ser una herramienta de protección

frente a las agresiones de sustancias tóxicas y cancerígenas.

Consecuencias clínicas de la inducción enzimática

a) Metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración del

efecto del fármaco.

Si se dan conjuntamente dos fármacos, A y B posible riesgo de toxicidad al suspender al inductor

c) Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena

También puede inducir la producción de una enzima sintetizante

b) Metabolito es la forma activa, su inducción

enzimática provocará un aumento de dicha

actividad

Si el metabolito produce un efecto tóxico, la inducción aumentará su toxicidad.

Inhibición enzimática

I. Reversible I. Cuasi irreversible I. irreversibles

Sustancias que disminuyen o

neutralizan actividad enzimática

Se restablece una vez que la sustancia inhibidora desaparece del organismo

Competitiva No competitiva Incompetitiva

Metabolitos intermediosque se unen de manera covalente a CYP

Unión covalente del metabolito intermedioal grupo hem del CYP

Flores J. et al. Farmacología Humana. 5ª edición. Elsevier. España, 2008