METABOLISMO DE LOS METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS AMINOACIDOS

Dra. María Victoria AguirreQca Biológica II- FaCENA UNNE

Conocer el destino de los esqueletos carbonados y Conocer el destino de los esqueletos carbonados y los grupos amino de los aminoácidos los grupos amino de los aminoácidos

Describir el transporte de los grupos amino entre los Describir el transporte de los grupos amino entre los diferentes tejidos diferentes tejidos

Conocer las principales vías desaminativas de los Conocer las principales vías desaminativas de los aminoácidosaminoácidos

Distinguir las formas alternativas de excreción del Distinguir las formas alternativas de excreción del amoníacoamoníaco

Establecer las relaciones metabólicas existentes Establecer las relaciones metabólicas existentes entre el glutamato, glutamina y alfa-cetoglutarato entre el glutamato, glutamina y alfa-cetoglutarato

Conocer algunas implicancias clínicas de fallas en el Conocer algunas implicancias clínicas de fallas en el metabolismo de compuestos nitrogenados.metabolismo de compuestos nitrogenados.

Ej: fenilcetonuria, hiperamonemiasEj: fenilcetonuria, hiperamonemias

Objetivos:Objetivos:

ESENCIALESESENCIALES

ARGININAARGININA HISTIDINAHISTIDINA ISOLEUCINAISOLEUCINA LEUCINALEUCINA LISINALISINA METIONINAMETIONINA FENILALANINAFENILALANINA TREONINATREONINA TRIPTOFANOTRIPTOFANO VALINAVALINA

NO NO ESENCIALESESENCIALES

ALANINAALANINA ASPARAGINAASPARAGINA ASPARTATOASPARTATO CISTEINACISTEINA GLUTAMATOGLUTAMATO GLUTAMINAGLUTAMINA GLICINAGLICINA PROLINAPROLINA SERINA SERINA TIROSINATIROSINA

AMINOACIDOS ESENCIALES Y AMINOACIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALESNO ESENCIALES

AMINOACIDOS ESENCIALES Y AMINOACIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALESNO ESENCIALES

Balance Balance nitrogenadonitrogenado Equilibrio Nitrogenado Equilibrio Nitrogenado

NegativoNegativo InaniciónInanición Desnutrición proteicaDesnutrición proteica SenectudSenectud Fiebre severaFiebre severa Diabetes no controladaDiabetes no controlada Neoplasias avanzadasNeoplasias avanzadas Período post-quirúrgicoPeríodo post-quirúrgico TraumatismosTraumatismos Quemaduras extensasQuemaduras extensas Sepsis e infeccionesSepsis e infecciones

Equilibrio Equilibrio Nitrogenado PositivoNitrogenado Positivo

Niñez (crecimiento yNiñez (crecimiento y desarrollo)desarrollo) Mujeres gestantesMujeres gestantes Período post-inaniciónPeríodo post-inanición

ingresoegreso

DESTINO DE LOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS ESQUELETOS CARBONADOSCARBONADOS

Intermediarios del Intermediarios del ciclo de Krebsciclo de Krebs

Aminoácidos glucogénicos Aminoácidos glucogénicos (Gluconeogénesis)(Gluconeogénesis)

Aminoácidos cetogénicos Aminoácidos cetogénicos ( AcetilCoA) ( AcetilCoA)

Nuevos aminoácidos Nuevos aminoácidos (transaminaciones)(transaminaciones)Oxidación completa Oxidación completa ( ATP)( ATP)

DESTINO DEL DESTINO DEL GRUPO AMINOGRUPO AMINO

Síntesis de glutaminaSíntesis de glutamina Síntesis de asparaginaSíntesis de asparagina Biosíntesis de otros Biosíntesis de otros

compuestos compuestos nitrogenadosnitrogenados

Síntesis de urea Síntesis de urea (excreción mayoritaria (excreción mayoritaria de grupos amino en de grupos amino en mamíferos)mamíferos)

CATABOLISMO DE LOS CATABOLISMO DE LOS AMINOACIDOSAMINOACIDOS

CATABOLISMO DE LOS CATABOLISMO DE LOS AMINOACIDOSAMINOACIDOS

DESTINO DE LOS ESQUELETOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOSCARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS

DESTINO DE LOS ESQUELETOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOSCARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS

ANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMOANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMOANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMOANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMO

DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO

TRANSAMINACIONESTRANSAMINACIONES

CARACTERISTICAS:

Transferencia de un grupo amino desde unaminoácido a

un -cetoácido.

Permite tanto el catabolismo como el anabolismo

de aminoácidos

Grupo prostético: fosfato de piridoxal.

Localización: todos los tejidos, pero especialmente

hígado y miocardio.

Se produce en citosol y mitocondrias con isoenzimas

de Km = 1

Interés clínico: GOT y GPT

Principales transaminacionesPrincipales transaminaciones

GLUTAMATO + OXALACETATO -CETOGLUTARATO + ASPARTATO

GLUTAMATO + PIRUVATO -CETOGLUTARATO + ALANINA

Todas liberan NH4+ y Todas liberan NH4+ y cetoácidos con oxidación cetoácidos con oxidación de coenzimasde coenzimas

Ocurren principalmente en Ocurren principalmente en hígado y riñón hígado y riñón

Pueden ser de tipo Pueden ser de tipo nicotinamida o flavín nicotinamida o flavín dependientesdependientes

La más importante es la La más importante es la reacción de la glutamato reacción de la glutamato deshidrogenasa cuantitativa deshidrogenasa cuantitativa y funcionalmentey funcionalmente

Presentan Presentan esteroespecificidadesteroespecificidad

D-AA oxidasas (FAD dep)D-AA oxidasas (FAD dep) L- AA oxidasas (FMN dep)L- AA oxidasas (FMN dep)

Desaminaciones oxidativasDesaminaciones oxidativasDesaminaciones oxidativasDesaminaciones oxidativas

Síntesis de Síntesis de glutamina:glutamina:

Glutamina sintetasa Glutamina sintetasa mitocondrial en mitocondrial en parénquima hepático parénquima hepático (zona perilobulillar), (zona perilobulillar), músculo, riñones y músculo, riñones y cerebrocerebro

Degradación de Degradación de glutamina:glutamina:

La glutaminasa libera La glutaminasa libera NH3 en hepatocitos NH3 en hepatocitos periportales y células periportales y células tubulares renales tubulares renales (regulación del pH)(regulación del pH)

Síntesis y degradación de la Glutamina Síntesis y degradación de la Glutamina Síntesis y degradación de la Glutamina Síntesis y degradación de la Glutamina

Amoníaco

NH3 NH4+

Amoníaco Amonio

Origen1.Desaminación oxidativadel glutamato2. Degradación de restos alimentos nitrogenados porBacterias de la flora intestinalnormal

pH 7.4

10 a 20g/dL

Toxicidad del amoníaco

Hiperamonemia

Toxicidad sobre el SNC

Niveles patológicos > 0.5mM

> 1mM Convulsiones y coma

Causas

- Falla o insuficiencia Hepática severa.

- Alteraciones de excreción de amoníaco.

N H 3V alores n orm ales : 1 0 -5 0 u g /d l-5 -3 0 u M

D es am in a c ió no x id a tiva d e l

g lu tam a to( m a y o rita ria m e n te )

d e la a cc ió n d eb a c te ria s d e flo ra

in te s tin a l

H ip e ram o n e m ia a fe c ta p rin c ip a lm en tea l S N C

R ev ers ió n d e la reacció n d e la g lu tam atod es h id rog en as a

D ep leció n d e -K G y b loq u eo d e C. K reb s

S ín tes is ex ces iv a d e g lu tam in a

Hip eros m olarid ad en as trocitos A u m en to d e p res ió n in tracran eal Hip ox ia

V alo re s n o rm a le s e n S N C :0 ,18 m MN ive le s p a to ló g ic o s > 0 ,5 m M

C o n vu ls io n es y c o m a c o n 1 M M

C o n su m o e x c e sivo d e g lu ta m a to

1 ) A lte r a c ió n e n la sín te sis d e G A B A(n e u r o tr a n sm iso r )

2 ) In h ib ic ió n d e la la n za d e r a m a la to -a sp a r ta to m e ta b o lism o a n a e r ó b ic o

A u m en to d e la g lu có lis is an aeró b ica A u m en to d e lactato y relació n N A D H/N A D +

citos ó lica

D is m in u ció n d el p H N ecros is n eu ron al

CONSECUENCIAS

BI

OQUI

MICAS

Toxicidad Del amoníaco

Transporte del Nitrógeno

La Glutamina es un aminoácido que sirve de transportador de nitrógeno (como función amida) en plasma entre los tejidos. El nitrógeno será usado para síntesis de productos o para su escreción (Higado y Riñon)

Glutamina

Síntesis de glutamina: Glutamina sintetasa mitocondrial en parénquima hepático (zona perilobulillar), músculo, riñones y cerebro.

Degradación de glutamina: La glutaminasa libera NH3 en hepatocitos periportales (para excreción) y células tubulares renales (para excreción y regulación del pH).

Glutamina sintetasa

Glutaminasa

Excreción del Nitrógeno de aminoácidos

aminoácido -cetoácido

-cetoglutarato L-glutamato

NH3 CO2

Urea

TRANSAMINACIÓN

DESAMINACIÓN

TRANSPORTE

CICLO DE LA UREA

Flujo global del nitrógeno en el catabolismo de aminoácidos

EXACRECION DEL NITROGENO

PRODUCTOS DEL METABOLISMO PRODUCTOS DEL METABOLISMO NITROGENADO NITROGENADO

PRODUCTOS DEL METABOLISMO PRODUCTOS DEL METABOLISMO NITROGENADO NITROGENADO

EXCRECION DEL NITROGENO

Metabolito urinario g/24 hs % total

Ión amonio

Creatinina

Ácido úrico

Ocurre en el hígadoOcurre en el hígado Enzima reguladora: carbamilfosfato sintetasa I Enzima reguladora: carbamilfosfato sintetasa I

( N-acetilglutamato como modulador +)( N-acetilglutamato como modulador +) Vía compartimentalizada intervienen Vía compartimentalizada intervienen

mitocondria y citoplasmamitocondria y citoplasma Requiere gasto energético (3 ATP por mol de Requiere gasto energético (3 ATP por mol de

urea con 4 rupturas netas de alta energía)urea con 4 rupturas netas de alta energía) Posee conexión directa con Krebs a través de Posee conexión directa con Krebs a través de

fumaratofumarato Uremia normal: 20-30 mg /dl (0,4 mM)Uremia normal: 20-30 mg /dl (0,4 mM)

Uremia Uremia ⇧ ⇧ en insuficiencia renalen insuficiencia renal

Ciclo de la ureaCiclo de la ureaCiclo de la ureaCiclo de la urea

A corto plazo:A corto plazo: Activación alostérica de la carbamoil fosfatosintetasa I Activación alostérica de la carbamoil fosfatosintetasa I

mitocondrial. Altas concentraciones de Arginina mitocondrial. Altas concentraciones de Arginina estimulan la formación del modulador a partir de estimulan la formación del modulador a partir de Glutamato y AcetilCoAGlutamato y AcetilCoA

A largo plazo:A largo plazo: Ingestas ricas en contenido proteico estimulan aumento Ingestas ricas en contenido proteico estimulan aumento

de la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea y de la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea y de las transaminasas. Baja ingesta proteica ocasiona el de las transaminasas. Baja ingesta proteica ocasiona el efecto opuestoefecto opuesto..

Regulación del ciclo de la Regulación del ciclo de la ureaurea

Regulación del ciclo de la Regulación del ciclo de la ureaurea

Alteraciones del ciclo de la Alteraciones del ciclo de la ureaurea

Alteraciones del ciclo de la Alteraciones del ciclo de la ureaurea

Defectos hereditarios de cualquiera de las 9 Defectos hereditarios de cualquiera de las 9 enzimas del ciclo.enzimas del ciclo.

Más severas si se produce falla en las primeras Más severas si se produce falla en las primeras reacciones.reacciones.

Los síntomas se presentan inmediatamente Los síntomas se presentan inmediatamente después del nacimiento: convulsiones, ataxia, después del nacimiento: convulsiones, ataxia, vómitos, letargia y eventualmente coma.vómitos, letargia y eventualmente coma.

En casos de manifestación tardía y en adultos: En casos de manifestación tardía y en adultos: hepatomegalia.hepatomegalia.

Afectan 1/25000 nacimientos (155 casos /año en Afectan 1/25000 nacimientos (155 casos /año en EEUU).EEUU).

Relación del ciclo de la urea con el Relación del ciclo de la urea con el ciclo de Krebsciclo de Krebs

CICLO DE LAUREA

CICLO DE KREBS

FUMARATO

MALATO

OXALACETATO

Arginino

succinato

Arginina UREA

Ornitina

Carbamil fosfatoCitrulina

ASPARTATO

Alfa ceto-ácidos

- amino

ácidos

Errores innatos del metabolismo de Errores innatos del metabolismo de aminoácidosaminoácidos

Compuesto

nitrogenado

Enfermedad Síntomas Enzima defectiva

Arginina y comp. del Arginina y comp. del ciclo de la ureaciclo de la urea

Argininemia e Argininemia e hiperamonemiahiperamonemia

OrnitinemiaOrnitinemia

Retardo mental, Retardo mental, muerte perinatal, muerte perinatal, convulsionesconvulsiones

ArginasaArginasa

CarbamilPsintetasaCarbamilPsintetasa

OrnitindescarboxilasaOrnitindescarboxilasa

Isoleucina, Leucina y Isoleucina, Leucina y ValinaValina

Cetoaciduriua Cetoaciduriua de esqueletos de esqueletos ramificadosramificados

Vómito,convulsioneVómito,convulsiones, muerte neonatal, s, muerte neonatal, retardo mentalretardo mental

Complejo Complejo deshidrogenasa de AA deshidrogenasa de AA ramificadosramificados

MetioninaMetionina HomocistinuriaHomocistinuria Retardo mental, Retardo mental, afecciones afecciones oculares, oculares, osteoporosisosteoporosis

Cistationina sintetasaCistationina sintetasa

TirosinaTirosina AlcaptonuriaAlcaptonuria

AlbinismoAlbinismo

Orina oscura, Orina oscura, tendencia a artritistendencia a artritis

Cabellos blancos, Cabellos blancos, piel despigmentadapiel despigmentada

Oxidasa del ác. Oxidasa del ác. HomogentísicoHomogentísico

Ausencia de tirosinasa Ausencia de tirosinasa en melanocitosen melanocitos

FenilalaninaFenilalanina FenilcetonuriaFenilcetonuria Retardo mentalRetardo mental FenilalaninhidroxilasaFenilalaninhidroxilasa

Metabolismo de aminoácidosFenilalanina y Tirosina

Fenilcetonuria

Principal enfermedad por déficit de una enzima del metabolismo de los aminoácidos.PKU clásica (I) es una deficiencia autosómica recesiva de la fenilalanina hidroxilasaSíntomas neurológicos graves, retraso mental, debido a los efectos tóxicos de la Phen.Falta de pigmentación por déficit de tirosina para la formación de melanina.Tratamiento dieta sintética baja en fenilalanina pero que incluya tirosina durante los primeros años

Fenilcetonuria

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:

Los AA se reutilizan al máximo Los AA se reutilizan al máximo Sus esqueletos carbonados se Sus esqueletos carbonados se

oxidan como combustibles en caso oxidan como combustibles en caso de necesidad (inanición)de necesidad (inanición)

En su catabolismo intervienen En su catabolismo intervienen transaminasas y desaminasastransaminasas y desaminasas

Formas no tóxicas de transporte del Formas no tóxicas de transporte del grupo amino: glutamina y grupo amino: glutamina y asparaginaasparagina

La principal forma de excreción del La principal forma de excreción del N en el hombre es en forma de ureaN en el hombre es en forma de urea

Trastornos más graves y frecuentes: Trastornos más graves y frecuentes: hiperamonemias y fenilcetonuriahiperamonemias y fenilcetonuria