Asociación de pediatría de atención primaria de las islas Baleares

Organiza

Porque estos pacientes…¡existen!CASOS CLÍNICOS INTERACTIVOS

Dres. Jan Ramakers / Conxa Mir

Col.legi Oficial de Metges

23 de Abril de 2016

MESA REDONDA SOBRE

ENFERMEDADES

AUTOINFLAMATORIA

S

CASO 1 ‘CSI: siguiendo las pistas’

MANUEL (11 años)

Episodios febriles recurrentes:

Desde los 3 años

Tª hasta 39ºC, sin predominio horario

Duración: 3-4 días

Frecuencia: 4 veces al año

Dolor ocular durante los episodios de fiebre

Artralgias (rodillas y tobillos), no artritis

Dolor abdominal recurrente, flatulencia, diarrea

Frecuentemente adenopatía cervical en lado izquierdo

Moco nasal persistente

No otra sintomatología: aftas, lesiones cutáneas, talalgia, raquialgia, cistitis,

Raynaud, caries, fotosensibilidad

1 año

Episodio Episodio Episodio

Intervalo asintomático

Intervalo asintomático

ANTECEDENTES PERSONALES:

PERINATAL: Normal

DPM: normal

VACUNAS: al día

ANTECEDENTES PATOLOGICOS:

Ingresos: No

Interv. Quirúrgicas: No

Varicela: Si.

ANTECEDENTES FAMILIARES:

PADRE: 56 años. Patología: Refiere episodios febriles cuando era

joven hasta que se operó de amigdalectomía

MADRE: 50 años. G-A-V: 3-1-2 Patología: No refiere antecedentes

familiares.

1 hermana ( 30 años, de matrimonio anterior del padre, sana).

Calendario de síntomas

Fecha de inicio y fin de la clínica:

fiebre, dolor abdominal, dolor ocular

Cuando empiece con la fiebre Estilsona gotas:

4.5 cc el primer día

4.5 cc el segundo día (en el desayuno)

2 cc el tercer día (en el desayuno), y luego suspender

E.I.I.Behçet

Autoinfl.InfecciónTumoral

Dolor abdominal

Diarrea

Fiebre

Autoinflam.AutoinmuneInfecciones

Tumoral

Autoinflam.Infecciones

Tumoral

RECURRENCIA

SIGNOS GUIA

¿AUTOINFLAMATORIA?

Enf.Autoinflamatorias sistémicas hereditarias:

S. hereditarios de fiebre periódica (FMF, HIDS, TRAPS).

S. periódicos asociados a criopirina.

Granulomatosis sistémicas pediátricas.

Artritis piogénicaestéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA).

Osteomielitis crónica multifocal recidivante.

Enf. Autoinflamatorias sistémicas de base genética no conocida:

Enf. de Crohn

Gota.

Enf. de Behçet.

Uveitis idiopática.

Psoriasis.

……

CALPROTECTINA FECAL (-

)

PERIODICIDAD, CLINICA ABDOMINAL

ESTUDIO GENÉTICO (-)

NO AFTAS

A Proposed Classificationof the Immunological DiseasesDennis McGonagle*, Michael F. McDermott

Enfermedades autoinflamatorias persistentes

TIEMPO

Episodio Episodio

Intervalo asintomático

Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)

Artritis granulomatosas pediátricas (Síndrome de Blau / Sarcoidosis de

inicio precoz)

Síndrome de artritis piogénica esteril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)

Enfermedades autoinflamatorias oseas (querubismo, CRMO)

Síndromes hereditarios defiebre periódica

Fiebre Mediterránea Familiar

Síndrome periódico asociadoal receptor de TNF (TRAPS)

Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)

Sospecha de FMF

Se inicia tratamiento con COLCHICINA

Refieren mejoría muy significativa

No ha vuelto a tener fiebre

Tuvo dos días aislados dolor abdominal

Ha mejorado el apetito

No ha precisado tomar Estilsona

Mejoría de la mucosidad nasal

CASO 2 ‘ Todo sobre mi madre’

Desde los dos años presenta episodios de fiebre / febrícula +

urticaria + inflamación articular + broncoespasmo.

En alguna ocasión ha asociado angioedema (llegando a presentar

estridor inspiratorio)

Los brotes pueden durar hasta varias semanas.

Son intermitentes.

“En los meses de verano está mejor”.

No localizan un desencadenante claro, pero si que cuentan que en

ocasiones empiezan al jugar al aire libre…

Lucia (7 años)

Artralgias frecuentes (rodillas, tobillos)

Varios episodios de aftas al año

No asocia fotosensibilidad

Presenta dermografismo

Con los brotes presenta enrojecimiento ocular (“conjuntivitis”)

Cianosis y eritema en las manos con el frío (Raynaud)

Vulvovaginitis frecuentes

Dolor abdominal (también en los brotes)

No diarreas

Los brotes mejoran con prednisolona y antihistamínicos

Padre 36 años, sano.

Madre 38 años. G3-A1-V2.

“Desde siempre” ha presentado episodios febriles

recurrentes

Desde los 20 años presenta episodios de urticaria,

angioedema, artritis, conjuntivitis,…. de forma

repetida. En una ocasión proteinuria.

Antecedentes familiares

Hermano de 15 años:

Desde los 9 años episodios repetidos de urticaria y angioedema,

con fiebre, artritis, conjuntivitis, …

Mucho componente de angioedema.

Mejora con corticoides +/- adrenalina.

En una ocasión proteinuria en sedimento

Antecedentes familiares

Hemograma , bioquímica y coagulación normales.

Sedimento (marzo 2011): indicios de proteinuria.

Inmunoglobulinas (G, A, M, E) : normales.

CH50, C3, C4, C1 inhibidor (proteína y función), C1q : normales.

ANA + >1/160.

Anti-ENA, DNA, ACL, ANCA : negativos.

Expl. complementarias

Nunca otros datos clínicos o analíticos compatibles con autoinmunidad.

repetidas

- Fiebre- Urticaria +/- angioedema- Artralgias y artritis- Conjuntivitis- Adenopatías- Dolor abdominal- +/- proteinuria

Cultivos negativosSerologías infecciosas

negativasNo foco infeccioso a la

exploración

Series hematológicas normales.

Tiempo de evolución.Familiar ?

CAUSAS INFECCIOSAS

CAUSAS TUMORALES

CAUSAS AUTOINMUNES

BROTES REPETIDOS DE:

ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA??

Síndromes hereditarios de Fiebre Periódica

TIEMPO

Episodio Episodio

Intervalo asintomático

Fiebre Mediterránea Familiar

Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)

Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)

Enfermedades autoinflamatorias

persistentes

Síndromes periódicos asociados a

la criopirina (CAPS)

Artritis granulomatosas

pediátricas (S. de Blau /

Sarcoidosis de inicio precoz)

Síndrome de artritis piogénica

estéril, pioderma gangrenoso y

acné (PAPA)

Deficiencia del antagonista del

receptor de la IL-1 (DIRA)

Enfermedades autoinflamatorias

oseas (querubismo, CRMO)

Entidades que comparten mecanismo etiopatogénico.

Mutaciones en el gen CYAS1, que codifica la proteína CRIOPIRINA.

Síndromes periódicos a la criopirina(CAPS)

+-

CINCA-NOMID FCAS

Muckle-Wells syndrome

Overlapping CINCA-NOMID /Muckle-Wells sd.

Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS

Familial cold-induced

autoinflammatorysyndrome

CINCA: Chronicinfantile neurologic,

cutaneous and articular

NOMID: Neonatal-onset multisystem

inflammmtorydisease

En algunos casos de FCAS:

evitar cambios bruscos de Tª; antihistamínicos, AINEs

En las formas graves:

Buena respuesta a glucocorticoides a dosis altas

Agentes biológicos bloqueadores de la IL-1

Tratamiento

IL-1RI

IL-1RAcP

Bloqueante de IL-1α e IL-1β

Vida media 4-6 horas.

Administración diaria.

En pacientes adultos y pediátricos.

Reacciones punto inyección

Empleo OFF LABEL

Anakinra Canakinumab

Anticuerpo monoclonal IgG1

Bloqueo exclusivo de IL-1β

Cada 8 semanas (sd de Muckle-Wells).Vida media 3-4 semanas.

Indicación para todas las formas clínicasde CAPS, tanto en pacientes adultos ypediátricos.

Efectos beneficiosos rápidos.

En los hermanos:

no han sido detectadas mutaciones asociadas a enfermedad en

el análisis de los genes responsables de FMF, TRAPS, HIDS, CAPS

y de las artritis granulomatosas pediátricas

No hay parámetros de laboratorio específicos de cada

entidad

Análisis genético: la presencia de mutación confirma la

sospecha; su ausencia no descarta la enfermedad

Comentarios

CASO 3 ´Atrapado en el tiempo´

Clara, * Octubre 2008

Clara

Derivado 2013 a los 4 años de CS por episodios febriles cada 3-5

semanas:

• en los últimos 17 meses ha presentado en total 15 procesos febriles

con una periodicidad de cada 3-5 semanas caracterizados por fiebre

elevada durante 4-7 días con EF similar:

• faringe congestiva a veces con exudado amigdalar

• grandes adenopatías submandibulares bilaterales, resto normal.

• la mayoría de las veces se ha realizado test rápido para

Estreptococo A y siempre ha sido negativo

• en una ocasión hemograma normal y pcr elevada, serología vírica

para EB y CMV negativa

Clara

Diagnostico: ????PFAPA

Perdiodic Fever Pharingitis Aftous stomatitis Adenitis

Clara

• hace 4 meses ante la sospecha de PFAPA se realizó tto empírico con dosis única de Estilsona a 1 mgr/kg, remitiendo la fiebre en menos de 6 horas.

•aporta calendario de síntomas:

Buena respuesta con los tres primeros episodios. A partir del 4º episodios respuesta inicial parcial con reaparición de la fiebre a los 2-3 días.

Clara

• Solamente dos episodios típicos en todo 2014.

• Desde 2015 nuevamente episodios febriles cada (+/-) 21 dias:

adenopatia, faringitis, dolor abdominal, dolor articular y dolor de cabeza.

• Duración de la fiebre 1-2 días tras administración de una o dos dosis estilsona a 1-2 mg/kg dia.

Clara

• Analítica basica (Hg y BQ) normal

• Estudio Inmunológico normal (Igs, autoinmunidad)

• Estudio genético normal

Clara

PFAPA

CASO 4 ‘El curioso caso de Benjamin

Button’

Nico, *Mayo 2006

Nico

Lactante de 4 semanas, trasladado desde hospital

comarcal por un cuadro febril persistente desde el

primer día de vida

• aumento de reactantes de fase aguda

• sin respuesta a antibioticos y antimicoticos empiricos.

• asocia exantema urticariforme y eosinofilia importante

Nico

Exantema urticariforme, facies tipica, plantas con pliegues prominentes y esquamacion

Nico

• PPCC Enf. infecciosas negativos

• PPCC Immunidad normales

• PPCC puncion medula osea de repetición normal

salvo eosinofilia

• PPCC Genetica CINCA Exon 3 y TRAPS Exon 2,3,4, y

6 normal

Nico

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2

4

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8.06

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01.1

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24.1

2.06

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1.07

21.0

1.07

04.0

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2.07

04.0

3.07

18.0

3.07

01.0

4.07

15.0

4.07

Datum

CrP

mg

/dl

AnakinraIbuprofen b.B.Paracettamol b.B.

MPS

PCR a lo largo de 8 meses

Nico

PPCC Genética CINCA - secuenciación entera gen

CIAS1 tras buena respuesta a Anakinra: mutación

heterocigota en Exon 4

=> Sdr de CINCA/NOMID

CINCA es presentación mas grave de Síndromes

periódicos asociado a la criopirina (CAPS)

-

CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome

Overlapping CINCA-NOMID /Muckle-Wells sd.

Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS

CINCA

-

CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome

Debut temprano (Nacimiento)

Factor desencadenante: Exposición generalizada

al frio

Exantema urticariforme

Febrícula

ArtralgiasFCAS: Negativo

Urticaria física al frio: Positivo

CINCA

-

CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome

Debut temprano

Frio: puede agravar la sintomatología

Exantema urticariforme

Dolor Abdominal

Fiebre recurrente

Artralgias – Artritis

Síntomas Neurológicos: Meningitis crónica

aséptica

Complicaciones

Amiloidosis secundaria (≈25%)

Sordera Neurosensorial bilateral

(≈35%)

Ausente en pacientes

pediátricos!!!!!!

CINCA

-

CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome

Herencia dominante

Elevado número de casos esporádicos

Debut temprano

Exantema urticariforme

Afectación articular

Síntomas Neurológicos

Rasgos dismórficos

Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340

CINCA

CASO 5‘Misión imposible’

Laia, *Enero 2001

Motivo de consulta en SUPNiña de 9 años que acude por fiebre de máx. 40ºC de 15 días de evolución con buena respuesta a antitérmicos

Hace 12 días se realizó Rx tórax con resultado normal y Streptotest que fue negativo y se pautó tto sintomático con diagnostico de viriasis. Por persistencia de la fiebre recibe tto con amoxicilina sin mejoría.

La paciente mantiene buen estado general con ingesta disminuida sin quejas álgidas ni otra sintomatología asociada.

Curva de Temperatura al

ingreso

Recibe tratamiento antibiotico con amoxicilina-clavulanico oral durante 5

días y posteriormente cefotaxima ev durante 7 días sin mejoría.

Buena respuesta a antitermicos.

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Timeline

Fiebre

Prednisolona

Anakinra

VSG mm

PCR mg/l

Ferritina ng/ml

Plaquetas

PPCC - MicroPPDASPIRADO NASOFARÍNGEOFROTIS NASALSEROLOGIAHEMOCULTIVO COPROCULTIVOS PARASITOS intestinalesUROCULTIVOMEDULA OSEA

RX DE TÓRAXECOGRAFÍA ABDOMINALECOCARDIOANGIO-TAC TORACO-ABDOMINALPET_TAC

PPCC - Imagen

PPCC - InmunologiaINMUNOGLOBINAS: IgG 1600 mg/dl, IgA 245 mg/dl, IgM 160 mg/dlSUBCLASSES IGGCOMPLEMENTOAUTOANTICUERPOSINMUNOFENOTIPO PERIFERIC0INMUNOFENOTIPO EN MEDULA OSEA

PPCC otros

HORMONAS Y MARCADORES TUMORALESSANGRE OCULTA EN HECES negativoCalprotectina en hecesECAMEDULA OSEA GENETICAIC OFTALMOLOGIA

PPCC adicionales

Genética:

No han sido detectadas mutaciones en el análisis de los genes responsables de la Fiebre

Mediterránea Familiar (gen MEFV), del sindrome TRAPS (gen TNFRSF1A), del síndrome

de Hiper-IgD y fiebre periódica (gen MVK), de los síndromes periódicos asociados a la

criopirina (gen NLRP3), del síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio precoz (gen NOD2),

del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) e

Hiperzincemia/hipercalprotectinemia (gen PSTPIP1), del síndrome CANDLE (gen

PSMB8) y de la deficiencia de adenosin deaminasa-2 (gen CECR1)

Derma – Lesiones nodulares

INTERCONSULTA DERMA: Consultan por lesiones cutáneas de unos 3-4 d de evolución en

extremidades inferiores pretibial y simétricas, en forma de placas-nódulos apenas palpables, que

hasta ayer eran eritematosos y hoy en su mayoría tienen un aspecto equimótico, no ulcerados, y

aparentemente no dolorosos.

Derma – Lesiones maculares

Al final de la segunda semana de ingreso inicia rash maculoso confluyente

predomino en tronco que coincide con los picos febriles compatible con

exantema evanescente

Ingreso Dx

Ante sospecha de posible AIJ sistémica sin afectación

articular se decide iniciar tratamiento con prednisolona

a 1mg/kg dia

Inicio Prednisolona

Curva de Temperatura al alta

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Timeline

Fiebre

Prednisolona

Anakinra

VSG mm

PCR mg/l

Ferritina ng/ml

Plaquetas

Evolución tras el alta

Permanece afebril y presenta

normalización de reactantes fase aguda

salvo VSG. Asintomática excepto

cushing leve.

Reducción semanal de prednisolona un

10%.

Evolución tras el alta II

Con dosis diario de prednisona 0.2 mg/kg dia reinicia

fiebre. Asocia exantema urticariforme circular con

descoloración violacea. Ademas aumento de reactantes

de fase aguda.

Evolución tras el alta II

Tras actitud expectante

durante una semana se

aumenta prednisona a

0.6 mg/kg dia con rápida

remision de la fiebre.

Las lesiones cutáneas

mejoran pero no

desaparecen

completamente.

Evolución tras el alta III

Tras nuevo descenso progresivo de

prednisolona a 0.2 mg/kg día presenta otra

vez la misma sintomatología: reinicio de la

fiebre, exantema urticariforme no pruriginoso y

aumento de reactantes de fase aguda. Esta

vez asocia durante pocos días artralgia de

rodilla y tobillo.

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Timeline

Fiebre

Prednisolona

Anakinra

VSG mm

PCR mg/l

Ferritina ng/ml

Plaquetas

Evolución - Anakinra

Se decide iniciar tratamiento con Anakinra a dosis de 1 mg/kg dia sc.

Presenta remisión de la fiebre dentro de 24h pero las lesiones cutáneas urticariformes se presentan mas intensas y mas numerosas.

Después de 3 semanas de tratamiento empiezan a mejorar sin desaparecer completamente.

Evolución – Anakinra II

De forma intermitente presenta febricula o fiebre de manera puntual, o horas antes de la siguiente inyección de anakinra o en momentos de estrés emocional.

Debido a la respuesta parcial se incrementa paulatinamente la dosis de anakinra hasta 5 mg/kg día (200mg total).

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Timeline

Fiebre

Prednisolona

Anakinra

VSG mm

PCR mg/l

Ferritina ng/ml

Plaquetas

Diagnostico

PRO CONTRA

Enf. autoinflamatorias monogenéticas

• Reacción inflamatoria sistémica

• Posibilidad de mutaciones somáticas o mutaciones aun no descritas

• Respuesta anakinra

• Estudio genético negativo• Inicio a final de primera década

AIJs –Enf. autoinflamatorias poligeneticas

• Reacción inflamatoria sistémica

• Respuesta a anakinra

• No artritis (no serositis, adenopatias, splenomegalias)

Vasculitis • Lesiones cutáneas (nodulares, urticariformes)

• Biopsia sin signos de vasculitis• Angio-TAC normal

Síndrome inflamatorio

no definido

???