El reto de la actuación en la enfermedad subclínica y el

subdiagnóstico

3

Actualidades en orbitopatía distiroidea

erFOROMETABÓLICO

Orbitopatíadistiroidea

2

Actualidades en orbitopatía distiroidea

Dr. George Kahaly Profesor, Departamento de Medicina Interna, Gutenberg University Medical Center, Mainz, Alemania.

La patofisiología de la orbitopatía distiroi-dea se relaciona con el comienzo de una enfermedad autoinmune, con activación de las células B y T. La infiltración de células T marca el inicio de la enfermedad autoinmu-ne, que luego del inicio de la enfermedad promueven estimulación e hipertrofia de células orbitarias y tiroideas. Esta hipertro-fia e hiperplasia provocan en el espacio or-bitario un trastorno mecánico que produce la compresión del nervio óptico. Los hallaz-gos clínicos incluyen signos inflamatorios con tumefacción de los músculos orbita-rios y congestión conjuntival (quemosis). En cambio, en el estadio crónico no se obser-van signos de quemosis. Esta diferencia es importante para la elección del tratamien-to, por lo que debemos distinguir entre la enfermedad inflamatoria activa y el estadio inactivo, ya que el manejo es muy diferente.

En el caso de que los signos clínicos no sean tan claros, el Grupo Europeo de Orbitopatía Graves ha desarrollado un score de actividad clínica que ha sido aceptado mundialmente e incluye dolor, enrojecimiento de la conjun-tiva y congestión (quemosis). La presencia de tres o más de los siguientes sietes signos y síntomas confirma la enfermedad activa1.

Dentro de los factores de riesgo de desarro-llo y exacerbación de la orbitopatía, el hábi-to de fumar es el principal, ya que no sólo afecta a la glándula tiroides sino también la severidad de la oftalmopatía, a través del incremento de citoquinas proinflama-torias que favorecen la secreción de mu-copolisacáridos que promueven los signos de inflamación en el espacio orbitario2. La severidad del hipertiroidismo es otro factor de riesgo, el 50% de los pacientes mejo-rarán su oftalmopatía cuando disminuyan los títulos de anticuerpos estimulantes del

SCORE DE ACTIVIDAD CLÍNICA DE OFTALMOPATÍA

⋅ Dolor retrobulbar espontáneo⋅ Dolor con el movimiento ocular ⋅ Eritema conjuntival⋅ Eritema parpebral⋅ Edema parpebral⋅ Edema conjuntival (quemosis)⋅ Edema caruncular

CAS≥3/7 = ACTIVE GO

Consensus statemente of the European group on Graves’Orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves’

orbitopathy. Thyroid 2008; 18(3): 333-346.

3

Médula ósea Graves Controles 49% 13%

Sangre periférica Órbita 39% 36% Sangre Graves Graves Órbita Expresión de IGF-1R (%) GD 1 GD 2 GD 3Incremento de proporción de células B en médula ósea de pacientes con enfermedad de Graves (GD) y de IGF-1R en órbita y sangre periférica. GD 1: paciente 1 GD 2: paciente 2 GD 3: paciente 3 Douglas RS et al J Immunol 2008; 181(8): 5768-74.

(Fig 1 en inglés)Médula ósea

Graves

Controles

Graves

49%

39% Graves

36%

13%

Sangre periférica Órbita

Expresión de IGF-1R

Expresión de IGF-1R

50

40

30

20

10

0

Sangre Órbita

Expr

esió

n de

IGF-

1R (

%)

GD 1 GD 2 GD 3

Cuadro 1

Douglas RS et al J Immunol 2008; 181(8): 5768-74.

Incremento de proporción de células B en médula ósea de pacientes con enfermedad de Graves (GD) y de IGF-1R en órbita y sangre periférica

GD 1: paciente 1 GD 2: paciente 2 GD 3: paciente 3

receptor de TSH (s-TRAB), mediante el tra-tamiento del hipertiroidismo para alcanzar el eutiroidismo. El tratamiento con yodo radioactivo representa otro factor de ries-go y no debe ser administrado en pacientes que presenten oftalmopatía activa. Un es-tudio aleatorizado prospectivo, que compa-ró la respuesta al tratamiento quirúrgico, drogas antitiroideas o radioyodo, demostró en un seguimiento de cinco años que, lue-go del tratamiento quirúrgico y con drogas antitiroideas, los niveles de anticuerpos presentaron un descenso gradual hasta al-canzar niveles en el valor normal alto lue-go de un año, en cambio con radioyodo se produce un importante incremento de los s-TRAB, que alcanzan su pico máximo a los tres meses con un descenso gradual lento posterior, permaneciendo positivos a lo lar-go del estudio3.

Se ha demostrado que el receptor de tirotrofina (TSH-R) es un blanco de autoin-munidad y que se expresa además en di-ferentes tejidos extratiroideos (órbita, piel, riñón, glándula adrenal y timo), por lo que podemos considerar que nos enfrentamos

a una enfermedad sistémica. Su activación provoca una respuesta inmune que inclu-ye presentación de antígeno, activación de células T y B y producción de anticuerpos estimulantes de tiroides. En la órbita se produce un incremento de la adipogénesis, con transformación de los fibroblastos a adipocitos, hipertrofia del tejido muscular y fibrosis4. En consecuencia, se produce un problema mecánico a causa del incremento de tejido en un espacio reducido. Recien-temente, Douglas y col. han observado la presencia de receptores de IGF1 (IGF-1R) en la superficie de los fibroblastos y una gran proporción de células T y B de sangre periférica de los pacientes con enfermedad de Graves muestran expresión de IGF-1R que pueden ser activados, llevando a la ac-tivación de señales dentro los fibroblastos y produciendo hipertrofia e hiperplasia5, 6. Ver Cuadro 1.

Tsui y col. han demostrado que las célu-las tiroideas y orbitarias presentan en su superficie receptores IGF-1R y TSR-R. Los niveles de IGF-1R son tres veces mayores en orbitopatía por Graves, comparados con

4

Cuadro 2

* Estudio aleatorizado (n= 6 con corticoides, 9 con placebo), con una

infusión IV de 500 mg de GC en cuatro ciclos con intervalos de

cuatro semanas

Van Geest RJ et al Eur J Endocrinol 2008; 158 229-237.

8

83%

GC IV Placebo

Respondedores

No respondedores

11%

6

4

2

0

Paci

ente

s

Glucocorticoides (GC) IV (500 mg) son efectivos en

GO activa moderadamente severa*

fibroblastos de controles7. Otro hallazgo importante es el mayor número de fibroci-tos originados a partir de células madre en pacientes con enfermedad de Graves (GD) comparados con controles, que expresan el TSH-R, que favorece la liberación de cito-quinas proinflamatorias8.

El enfoque de un paciente con oftalmopa-tía por enfermedad de Graves (GO) debe ser multidisciplinario, incluyendo una eva-luación endocrinológica y oftalmológica inicial. Ambos profesionales deben discutir cada paciente y, dependiendo del grado de oftalmopatía, requerirá control de neuro-radiología, radioterapia, medicina nuclear, psicoterapia. El tratamiento dependerá de la severidad y de la actividad de la oftalmo-patía. Ante la presencia de GO severa con diplopía, edema de retina o compresión del nervio, el tratamiento dependerá de la ac-tividad. Si se observa eritema o quemosis conjuntival, signos de actividad, se deben utilizar drogas inmunosupresoras. Si no hay signos de actividad se recurrirá a la cirugía.

El mejor tratamiento reconocido en todo el mundo para GO en el estadio activo es la infusión intravenosa de glucocorticoides (GC). La evidencia en muchos estudios nos muestra la efectividad del tratamiento con diversas dosis de GC IV. Un estudio pros-pectivo aleatorizado demostró que el 83% de los que recibieron corticoides presenta-

ron mejoría clínica, en contraste con el 11% del grupo placebo9. Ver Cuadro 2.

Una dosis única de 1000 mg de GC IV re-duce en pocas horas el número de células dendríticas, que son los presentadores de antígenos más eficientes, lo que implica-ría una reducción de la respuesta inmune. Luego de siete días, estas células dendríti-cas reaparecerán10. De manera similar, los corticoides tendrían efecto sobre el incre-mento de la adipogénesis (que ha sido iden-tificada como un mecanismo patogénico fundamental en GO), inhibiendo la actividad de citoquinas proinflamatorias (TNF-alpha, IL-6). La función de estas citoquinas es la estimulación de la 11 beta-Hydroxysteroide dehydrogenasa 1 (11 beta-HSD1), que in-crementa la biodisponibilidad del cortisol endógeno, mediador de la adipogénesis, y la inflamación11. Los GC IV inhiben todo este mecanismo endógeno mediante la inhibi-ción de genes proinflamatorios y estimulan la síntesis de mediadores antiinflamatorios. Además, inactivan las células T12.

Los efectos beneficiosos y los efectos ad-versos de los glucocorticoides dependen de la vía de administración. La vía IV presenta menores efectos adversos y mayores bene-ficios. La tasa de respuesta con GC IV es de 82%, en contraste con el 53% con la vía oral, a la vez que los efectos adversos son meno-res con GC IV (43% versus 73%).

5

Figura 3 (min 20:55)ORBITOPATÍA GRAVES ACTIVA Y GRADO MODERADO A SEVERO

CONTRAINDICACIONES NO CONTRAINDICACIONES -Hepatitis reciente - High dosis de glucocorticoides IV en pulsos-Disfunción hepática -Dosis acumulativas menores a 8 gramos(incremento 5 veces las enzimas hepáticas) -Morbilidad cardiovascular -Evitar la administración en días consecutivos-Hipertensión arterial severa (excepto riesgo de pérdida de visión) -Diabetes mal controlada - Dosis individual preferente 0.5 mg-Glaucoma - Garantizar monitoreo mensual (enzimas hepáticas, glucemia y presión arterial)

NO GLUCOCORTICOIDES IVZang S, Ponto K A, and Kahaly G J, JCEM 2011; 96 (2): 320-332.

Orbitopatía Graves activa y grado moderado a severo

Contraindicaciones Sin contraindicaciones

Hepatitis recienteDisfunción hepática (incremento 5 veces las enzimas hepáticas)

Morbilidad cardiovascularHipertensión arterial severa

Diabetes mal controladaGlaucoma

Alta dosis de glucocorticoides IV en pulsos

• Dosis acumulativas menores a 8 gramos• Evitar la administración en días consecutivos (excepto riesgo de pérdida de visión)• Dosis individual preferente de 0.5 g

Garantizar monitoreo mensual(enzimas hepáticas, glucemia y presión arterial)

No glucocorticoides IV

NO GLUCOCORTICOIDES IV

Cuadro 3

Nuevas guías americanas

Zang S, Ponto K A, and Kahaly G J, JCEM 2011; 96 (2): 320-332.

De todos modos, es importante tener en cuenta que para reducir los efectos adver-sos es fundamental la selección cuidadosa del paciente a tratar y no exceder las dosis máximas. Previo al inicio del tratamiento, se debe descartar la presencia de hepatitis reciente o disfunción hepática, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial seve-ra, diabetes mal controlada y glaucoma. La dosis acumulativa de GC no debe exceder los 8 gramos y la administración no debe ser en días consecutivos (excepto en los casos en que esté en riesgo la visión). La dosis individual de 500 mg es la adecuada. La toxicidad por corticoides provoca una tasa de morbilidad del 6.5% y mortalidad del 0.6%. Las dosis muy elevadas pueden producir muertes por trombosis o necrosis hepática. Es importante monitorear men-sualmente al paciente mediante el control de enzimas hepáticas, glucemia y presión arterial. Estas recomendaciones están in-cluidas en las nuevas guías americanas pu-blicadas recientemente12, 13. Ver Cuadro 3.

Otra opción de tratamiento para mejorar la motilidad orbitaria es la irradiación del es-pacio retroorbitario en pacientes que pre-sentan diplopía o dificultades en la motili-dad. Hace algunos años se llevó a cabo un

estudio que demostró que, en contraste con placebo, la irradiación mejora sustancial-mente la motilidad del globo ocular14.

En caso de que el tratamiento médico no resulte exitoso, se recurrirá a la cirugía or-bitaria con el objetivo de descomprimir el nervio óptico.

Recientemente se ha desarrollado un nue-vo agente farmacológico con efecto inmu-nosupresor selectivo que ejerce su acción modulando poblaciones de linfocitos B. La aplicación de rituximab en la GO está sien-do evaluada en estudios aleatorizados. De-bemos esperar los resultados de los estu-dios de la Clínica Mayo y de Italia.

Otra alternativa de tratamiento sencillo y económico es el selenio. Recientemente observamos en un estudio aleatorizado en que se comparó selenio, placebo o pen-toxifilina que la administración de selenio mejora la calidad de vida (p<0.01), reduce la afectación ocular (p=0.01) y enlentece su progresión en pacientes con oftalmopatía moderada (p=0.01). Su acción es mediada por la disminución de la secreción de ci-toquinas proinflamatorias en órbita y tiroi-des15.

6

Bibliografía

1. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, et al. Consen-sus statemente of the European group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves’ orbitopathy. Thyroid 2008; 18(3): 333-346.

2. Cawood TJ et al Smoking and thyroid-associated ophthalmopathy: A novel explanation of the biological link. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(1):59-64.

3. Laurberg P et al TSH-receptor autoimmunity in Graves’ disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. European Journal of Endocrinology 2008; 158: 69–75.

4. Bahn RS Graves´Ophthalmopathy . N Engl J Med 2010; 362: 726-738.5. Douglas RS et al J Immunol 2007; 178(5):3281-7.6. Douglas RS et al J Immunol 2008; 181(8): 5768-74.7. Tsui S et al J Immunol 2008 181(6): 4397-405.8. Douglas RS et al JCEM 2010; 95(1):430-8.9. Van Geest RJ et al Eur J Endocrinol February 1, 2008 158 229-237.10. Suda T et al., J Allergy Clin Immunol 2003; 112(6): 1237-9.11. Tomlinson JW et al., JCEM 2010; 95 (1): 398-406.12. Zang S, Ponto K A, and Kahaly G J, JCEM 2011; 96 (2): 320-332.13. The American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Tas-

kforce on Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis, Rebecca S. Bahn (chair), Henry B. Burch, David S. Cooper, Jeffrey R. Garber, M. Carol Greenlee, Irwin K , Thyroid ; 21(6): 593-646.

14. Mourits MP et al., Lancet 2000; 355: 1505-1509.15. Marcocci C, Kahaly GJ et al N Engl J Med. 2011; 364(20):1920-31.

En resumen, cuando evaluamos a un pa-ciente con oftalmopatía por Graves es muy importante, antes de iniciar el tratamiento, distinguir si la enfermedad es activa o inac-tiva y el grado de severidad.

En el caso de enfermedad activa de grado moderado, se puede recurrir al tratamiento oral con selenio u otro agente por vía oral. Si el paciente presenta diplopía o trastor-nos de la motilidad, la irradiación combi-nada con bajas dosis de corticoides orales que incrementan la tasa de respuesta es el tratamiento de elección, basado en la evi-dencia de mejoría de los signos.

En presencia de inflamación severa o dis-minución de la actividad visual, se debe ad-ministrar corticoides intravenosos en dosis de 500 a 750 mg una vez por semana du-

rante 12 semanas. El tratamiento con cor-ticoides intravenosos presenta una ventaja significativa sobre los corticoides por vía oral12. El 20% de los pacientes no respon-den al tratamiento con corticoides IV y en ese caso se puede continuar tratamiento con corticoides por vía oral combinados con inmunosupresores no esteroideos, como ciclosporina u otros agentes similares y próximamente rituximab.

Si, en cambio, la oftalmopatía es inactiva con trastornos mecánicos de compresión del espacio orbitario, se debe recurrir a la cirugía de descompresión del nervio óptico en caso de diplopía o cirugía plástica par-pebral.

Es muy importante que el paciente alcance y conserve el eutiroidismo y, en caso de ser fumador, es fundamental que abandone el hábito de fumar.

7

Buenos Aires Argent ina

P R E S S

Las opiniones aquí reflejadas pertenecen a los autores del trabajo original y no representan las recomendaciones o sugerencias de Merck Serono, Laboratorio patrocinante de este trabajo.

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Por favor escanear la imagen para ver los videos de las intervenciones

científicas del evento.

Puedes bajar el programa SCAN desde app store, play store o market

para smartphones o ipad.

También puedes entrar a la página web www.circlepress.info/RATSE y

encontrarás todas las conferencias disponibles de este evento.