MEningitis viralEs

agradEcEMos a la dra. nora glatstEin por su colaboracin

IntroduccIn

Las meningitis y las encefalitis son las patologas neurolgicas de origen infeccioso ms importantes por su frecuencia de aparicin. Dentro de las meningitis aspticas se encuentran las meningitis virales que representan el 58% de todas las meningitis. El herpes simple, el sarampin, la varicela y los virus que constituyen el grupo de los arbovirus son los agentes ms frecuentes y pueden causar cuadros mixtos meningoencefalticos.1

La meningitis viral (MV) o asptica, tambin denominada serosa, no bacteriana, abacteriana o no pigena; se describe como un sndrome clnico relativamente comn que en ocasiones puede adquirir gravedad, y que puede ser causado por diversos virus. Se caracteriza por un cuadro febril de comienzo repentino con signos y sntomas de afeccin menngea que rara vez dura ms de diez das. El reestablecimiento suele ser completo2. Las manifestaciones clnicas dependen del husped, la localizacin preferencial del agente infeccioso y su virulencia1.

En la notificacin de esta patologa hay que diferenciar diversos cuadros producidos por agentes no virales, pero que dan meningoencefalitis a lquido claro. Estos cuadros incluyen agentes bacterianos como la leptospirosis que puede causar el 20% de las meningitis aspticas en diversas zonas3 o el de la tuberculosis, pero en este caso, si bien el lquido cefalorraqudeo (LCR) es claro, hay marcadas diferencias en el mismo a nivel citoqumico. En los inmunosuprimidos y menores de un mes de edad se amplia el abanico de agentes que pueden causar este tipo de cuadros, pero estos casos no son incluidos en las notificaciones como MV, sino que se notifican por separado por los programas especficos.

El Servicio de Neurovirosis del Dpto. Virologa de INEI-ANLIS Dr. Carlos G. Malbrn, y el Instituto de Enfermedades Virales Humanas Dr. Maiztegui- INEVH- de Pergamino, como laboratorios de referencia del Ministerio de Salud de la Nacin, reciben las muestras para estudio virolgico de patologas neurolgicas de casos provenientes de todo el pas. Estos laboratorios cuentan con mtodos moleculares altamente sensibles y especficos para

el estudio de los virus que con mayor frecuencia producen afecciones del sistema nervioso.

Las causas histricamente ms diagnosticadas en Argentina de MV fueron: enterovirus, virus de la Parotiditis y otros virus no identificados3. El virus de la Encefalitis de San Lus (ESL) se aisl en casos humanos, mosquitos, aves y roedores. Un ciclo urbano podra involucrar a mosquitos como vector y aves (gorriones, palomas y pollos) como reservorios. La prevalencia por serologa vara desde 3 a50% de la poblacin a lo largo del pas.

Los agentes causales de neurovirosis circulantes en nuestro pas durante el 2005 y 2006, aos en que hubo un fuerte incremento de las notificaciones por agentes virales, de acuerdo a las muestras recibidas en dichos laboratorios fueron: -en el Dpto. Virologa de INEI-ANLIS Dr. Carlos G. Malbrn- enterovirus; y en el INEVH se obtuvo resultado positivo de arbovirus, de la familia Flaviviridae, especficamente, ESL. Es por esto que en adelante se describirn slo estos virus.

EtIologa y EpIdEmIologa

Enterovirus: Los Enterovirus (familia Picornaviridae) son causantes de mltiples enfermedades que varan desde infecciones subclnicas o benignas hasta enfermedades de carcter grave como la poliomielitis. Dentro de este gnero de virus se encuentran los Coxsackievirus A y B y los Echovirus, adems de los poliovirus, agentes de la enfermedad de Heine Medin. Estos virus pueden ser detectados en moscas domsticas, aguas residuales y cloacales.

Los enterovirus representan entre el 85 y 95% de los casos en que se identifica el agente etiolgico, su distribucin es mundial y los brotes aparecen principalmente en verano y otoo. El reservorio son los seres humanos. La transmisin es fecal-oral. Los lactantes y nios pequeos son los huspedes ms susceptibles.

arbovirus: Los arbovirus producen infecciones clnicas y subclnicas en los seres humanos y otros animales, la mayor parte de los arbovirus perpetan en ciclos zoonticos, donde el hombre en general es un husped terminal. La excepcin la marcan el Dengue y la Fiebre Amarilla,

artculo principal

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arbovirus stos en los que el hombre es amplificador y fuente de infeccin para el vector; pero no causan habitualmente meningoencefalitis, sino sndrome febril con distintas complicaciones. Las neurovirosis causadas por arbovirus comparten caractersticas epidemiolgicas en cuanto a su ciclo de transmisin y en relacin con los vectores, por lo tanto se consideran discriminadas en cuatro grupos: las transmitidas por mosquitos y jejenes, las transmitidas por garrapatas, las transmitidas por flebtomos, y las de transmisin desconocida2.

Ms de 100 arbovirus son clasificados como patgenos para los seres humanos, entre ellos, los Togavirus, Flavivirus y Bunyavirus. Dentro de stos, la ESL es la causa ms frecuente de meningitis aspticas producidas por artrpodo a nivel mundial, y la nica en nuestro pas. Este es un virus de la familia Flaviridae, que integra taxonmicamente el complejo de la Encefalitis Japonesa. Este es uno de los ocho complejos en que se clasificaron los flavivirus por tcnica de neutralizacin. Las encefalitis vricas transmitidas por artrpodos se dividen en las transmitidas por mosquitos y las transmitidas por garrapatas.

La ESL es una enfermedad transmitida por mosquitos, cuyo principal reservorio son las aves, pero tambin se incluyen murcilagos, roedores, reptiles y anfibios. Los huspedes terminales son los equinos y el hombre, que rara vez pueden ser fuente de infeccin para el mosquito.

Las infecciones son ms frecuentes en los meses clidos, cuando es ms probable el contacto con el vector, a su vez la exposicin es ms probable en el interior de las viviendas. Los mosquitos implicados como vectores pueden ser: Culex pipiens-quinquefasciatus, C. tarsalis y C. nigripalpus. stos son infectantes durante toda su vida. No hay transmisin directa persona a persona, y por lo general no es posible demostrar la presencia del virus en sangre humana despus de iniciada la enfermedad.

manIfEstacIonEs clnIcas

Enterovirus: las manifestaciones clnicas de las meningitis por enterovirus dependen principalmente de la edad y el estado inmunolgico del husped.En los recin nacidos de hasta dos semanas de vida, lafiebre es variable y habitualmente est acompaada de

vmitos, anorexia, erupcin cutnea, y sntomas y signos respiratorios superiores. El compromiso neurolgico puede asociarse con rigidez de nuca y fontanela anterior tensa. En general, en los nios menores de un ao son menos probables los signos menngeos.

Cuando los signos y sntomas aparecen en los primeros das de vida, se puede observar meningoencefalitis grave, con elevadas tasas de morbilidad (74%), y de mortalidad (10%). En los mayores de dos semanas de edad la enfermedad grave es rara; en general comienza en forma sbita.

arbovirus: los sndromes clnicos con manifestaciones neurolgicas producidos por Arbovirus son dos: una enfermedad aguda del sistema nervioso central (SNC) cuya gravedad va desde meningitis asptica leve, hasta encefalitis, con coma, parlisis y muerte; o fiebres benignas agudas, de corta duracin, con o sin exantema que ocasionalmente pueden evolucionar a un cuadro ms grave con hemorragias o afeccin del SNC.

Lo ms frecuente es la infeccin asintomtica, los casos leves presentan fiebre, cefalea y meningitis asptica; los ms graves generalmente son de comienzo repentino, con cefalea, fiebre alta, signos menngeos, estupor, desorientacin, coma, temblores, convulsiones (especialmente en los lactantes), parlisis espstica y rara vez la presentacin de parlisis flcida.

La susceptibilidad a la manifestacin clnica es mayor en lactantes y ancianos. En la ESL en particular, la gravedad aumenta con la edad.

dIagnstIco

Ante sospecha de meningitis viral adems de signos y sntomas clnicos, hay que tener en cuenta la poca del ao y la presencia de enfermedad epidmica conocida en la comunidad.

Se debe realizar puncin lumbar para toma de muestra de LCR en cantidad suficiente para tres tubos, de los cuales uno ir al laboratorio del hospital local para realizar el estudio citoqumico, y los otros dos se destinan a estudios bacteriolgicos y virolgicos. En algunos casos con sospecha de M. tuberculosa o C. neoformans se derivan a los

laboratorios respectivos.

Grfico 1: Flujograma para estudio de casos de meningitis

Caso sospechosoToma de muestra de LCR NO SI

Caso sin estudioDESCARTADO

Muestra procesada

LCR rto. de 5 clulas por mm3CASO de ME

LCR Turbio LCR claro

ESTUDIOS BACTERIOLGICOS Estudios citoqumicosTcnicas de diagnostico rpido

Cultivo y/o TDR positivo Cultivo - y TDR -

ESTUDIOS VIROLGICOS En centros de referencia

NEGATIVO POSITIVO

MENINGITIS BACTERIANA Diagnstico etiolgico

ESTUDIOS VIROLGICOS

MENINGITIS SIN DIAGNSTICO Micosis? Tuberculosis?

MENINGITIS VIRAL Diagnstico etiolgico

NEGATIVO

MENINGITIS SIN DIAGNSTICO Micosis? Tuberculosis?

POSITIVO

MENINGITIS VIRAL Diagnstico etiolgico

laboratorio

Meningitis por Enterovirus: En las fases iniciales es posible aislar el virus de muestras de lavado farngeo, heces y, a veces de LCR y sangre.

El diagnstico virolgico especfico depende del aislamiento del virus en cultivo de tejidos a partir del LCR. Es fundamental el aislamiento viral, no polio, de las fauces o las heces de pacientes con meningitis asptica.

La transcriptaza inversa -PCR- es ms sensible que el cultivo, y tiene una especificidad del 94 al 100% para el diagnstico de enterovirus.

Meningitis por arbovirus: El diagnstico de laboratorio se hace por demostracin IgM especfica por RCP_RT en el suero o LCR durante la fase aguda; o por elevacin de los ttulos de anticuerpos entre una muestra inicial y otra posterior, por neutralizacin, fijacin del complemento, inhibicin de la hemoaglutinacin, anticuerpos fluorescentes, o ELISA.

Especficamente se estudia por tcnicas de PCR diseadas para deteccin de virus en el LCR, los virus que se detallan son: Enterovirus, Parotiditis, Herpes, Varicela, Citomegalovirus y Adenovirus.

Dentro de los Adenovirus se realiza neutralizacin para

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flavivirus y por MAC-ELISA confirmatorio ante panel de flavivirus para ESL, WNV, Encefalitis del Este, Oeste y Venezuela.

diagnstico diferencial

Debe hacerse diagnstico diferencial con las formas encefalticas y no paralticas de la poliomielitis, rabia, meningoencefalitis por parotiditis, encefalitis transmitidas por garrapatas, meningitis o encefalitis por bacterias, micoplasmas, protozoarios, leptospiras y hongos y entre arbovirus y enterovirus.

En el diagnstico diferencial tambin deben tenerse en cuenta, las reacciones post-infecciosas y pos-vacunales, ya que estos sndromes son comnmente de tipo encefaltico. Sindromes clnicos similares pueden observarse en casos de listeriosis, sfilis, coriomeningitis linfocitaria, hepatitis viral, mononucleosis infecciosa e influenza.

tratamIEnto

No se dispone de tratamiento antiviral especfico; por loque se implementa un tratamiento de sostn.

En los recin nacidos con sepsis y meningitis graves por enterovirus se administra gammaglobulina endovenosa, plasma materno y transfusiones, con grado variable de xito.

prEvEncIn y control

Para enterovirus: las medidas preventivas y de control son las mismas que para toda enfermedad de transmisin fecal- oral.

Fomentar el lavado meticuloso de las manos; mantener la higiene en general; y del bao y cocina en particular. No utilizar los mismos elementos de limpieza en ambos ambientes y utilizar agua segura.

Las medidas de control se centran en el aislamiento de los casos, con precauciones de tipo entricas lavado inmediato de los utensillos que hayan estado en contacto con excreciones y secreciones del caso, as como de las manos de quienes lo asisten.

Es necesario notificar a la autoridad sanitariacorrespondiente.

Para los arbovirus: Las medidas son comunes a todas las enfermedades transmitidas por vectores.

Incentivar la utilizacin de repelentes de insectos.

Eliminar los potenciales criaderos de mosquitos, recipientes en los que se pueda estancar agua y donde los mosquitos pueden dejar sus huevos y desarrollar las larvas.

Proteger las ventanas de las viviendas con malla metlica(mosquiteros).

Utilizar insecticidas de accin residual.

Informar a la poblacin sobre las medidas de diseminacin y control.

Notificar a la autoridad sanitaria correspondiente.

Ante la presentacin de casos clnicos, realizar una investigacin de brote, estudiando los contactos y posibles fuentes de infeccin, incluidos los vectores y reservorios. Ante una epidemia es fundamental la deteccin de infeccin en contactos de los casos, aves, caballos y mosquitos; ya que indican la frecuencia de infeccin.

El rociado con insecticidas desde aviones ha dado buenos resultados, principalmente en zonas urbanas donde se presentaron brotes de Encefalitis de San Luis.

sIstEma dE vIgIlancIa dE mEnIngItIs

El Sistema Nacional de Vigilancia en Salud (SNVS) se divide en 4 subsistemas: alerta temprana (C2), basada en el laboratorio (SIVILA), especializada por programa y unidades centinelas. En el caso de las meningoencefalitis la vigilancia epidemiolgica de las mismas se realiza a travs de los 3 primeros subsistemas.

La vigilancia basada en laboratorios aporta especificidad a la notificacin y a las acciones de control. Los laboratorios detectan e informan oportunamente los agentes

identificados de forma activa o pasiva, y apoyan el desarrollode programas de prevencin y control.

Las meningoencefalitis son enfermedades sujetas a notificacin obligatoria desde 1960 (Ley N 15.465). A partir del ao 1994 se implement efectivamente el Sistema de Vigilancia Intensificada para las meningoencefalitis, con especificacin entre otras variables, del nombre, lugar de atencin, edad, sexo y agente etiolgico4. Este sistema de vigilancia individualizada permite detectar epidemias e intervenir en forma oportuna y adecuada. La notificacin a la autoridad sanitaria debe hacerse dentro de las 24 hs. de realizado el diagnstico y paralelamente completar la ficha epidemiolgica para permitir la oportuna implementacin de las medidas de control.Tasas por 100.000 hab.

El comportamiento de la tasa de notificacin de meningitisviral a nivel pas registr una tendencia ascendente entre1998 y 2006. La regin NEA mostr un patrn similar, pero se mantuvo siempre por debajo de la media nacional. Lo contrario ocurri con Cuyo, que registr una tendencia descendente en el periodo en estudio, pero con valores superiores a la media pas. Grfico 2

Grfico 2: Tendencia de la tasa de notificacin de meningitis viral. Argentina 1998-2006.

100,00

registrados en todas las provincias entre finales de 2005 y comienzos de 2006. Grfico 3

Grfico 3: Tasa de notificacin de meningitis viral por100.000 habitantes segn regin. Argentina, 2005-2006.

2018 200516 2006200714121086420C entro C uyo NEA NOA Sur Total pas

Fuente: Direccin de Epidemiologa. Ministerio de Salud de la Nacin.

Con respecto al primer trimestre de 2007, el corredor endmico de meningitis viral se mantuvo en la zona de seguridad. En la regin NEA se registraron perodos de brote epidmico a expensas del aumento de casos notificados en Chaco, Corrientes y Misiones. Otras provincias que tambin registraron episodios aislados de brote fueron Buenos Aires, Crdoba, Entre Ros, Santa Fe, San Luis, Santiago del Estero, Tucumn, Chubut, La Pampa, Ro Negro, Santa Cruz y Tierra del Fuego. Por otro lado, La Rioja, San Juan, Formosa y Catamarca no realizaron notificaciones en dicho perodo.

10,00

1,00

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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006AosTotal pas Centro Cuyo NEA NOA Sur

resultados de laboratorio 2005 y 2006

El rea de neurovirosis del Dpto. Virologa del INEI- ANLIS Dr.Carlos G. Malbran en el ao 2005 (entre el1 septiembre y el 29 de diciembre) recibi un total de 684 muestras de LCR correspondientes a casos de meningitis viral, mientras que en 2006 recibi un total de 955 muestras

Fuente: Direccin de Epidemiologa. Ministerio de Salud de la NacinTasas x 100000. Escala Logaritmica

La tasa nacional de notificacin de meningitis viral hasta la semana epidemiolgica 13 (enero, febrero y marzo) aument en el ao 2006 en relacin a los aos 2005 y 2007, los cuales presentaron valores similares. Este comportamiento se registr tambin a nivel regional debido a los brotes

desde el 1 de enero hasta el 4 de mayo.

En el ao 2005 la distribucin fue la siguiente: provincia deBuenos Aires 258, Capital Federal 33, Catamarca 11, Chaco20, Chubut 5, Crdoba 4, Entre Ros 6, Formosa 62, LaPampa 6, La Rioja 2, Mendoza 18, Misiones 138, Ro Negro1, Salta 7, San Juan 1, Santa Cruz 1, Santa Fe 23, Santiago del Estero 15, Tierra del Fuego 3 y Tucumn 70.

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Todas las muestras se procesaron por tcnica genrica de RT-Nested-PCR para enterovirus y se intent el aislamiento viral en clulas RD. Los resultados obtenidos indicaran la presencia de varios brotes de meningitis enteroviral producida por ECHO 4. Cabe destacar que este virus fue detectado en 1996 en un gran brote de meningitis ocurrido en la provincia de Tucumn, no encontrndoselo en aos posteriores.

El total de enterovirus positivos por tcnica de RT- nested-PCR en LCR fue de 467 y el total de positivos por aislamiento viral fue de 173.

Como la tipificacin se hace a partir del aislamiento y no en todos los casos se pudo aislar el virus, se seleccion un porcentaje de muestras de cada provincia para tipificar. En todas se detect Echo 4, de los cuales fueron serotipificados por secuenciacin genmica sesenta y dos Echo 4 y un Coxsackie B3.

En el ao 2006 la distribucin fue: provincia de Buenos Aires 142, Capital Federal 22, Catamarca 33, Chaco 64, Chubut 75 Crdoba 103, Entre Ros 15, Jujuy 33, La Pampa9, La Rioja 34, Mendoza 53, Misiones 2, Neuqun 139, Ro Negro 47, Salta 117, San Luis 7, Santa Cruz 17, Santa Fe 39, Santiago del Estero 1, Tierra del Fuego 1.

De ellos 584 fueron enterovirus positivos por Rt- Nested- PCR en el LCR y 92 Positivos por aislamiento viral. Se tipificaron 35 como Echo 4, 1 Echo 18 y 1 Coxsackie B5.

Desde el INEVH Dr. Maiztegui de Pergamino se informaron los siguientes resultados para Encefalitis de San Luis en 2005:

PROVINCIASueros positivos/estudiados (%)LCR positivos/estudiados (%)

Buenos Aires0/14 (0%)1/21 (4%)

C.A.B.A.0/1 (0%)

Crdoba45/72 (0%)21/46 (45,6%)

Entre Ros0/4 (0%)-

Santa Fe0/7 (0%)0/3 (0%)

La Rioja0/1 (0%)0/2 (0%)

Mendoza0/1 (0%)0/1 (0%)

Jujuy0/1 (0%)0/3 (0%)

Rio Negro0/4 (0%)-

La Pampa0/1 (0%)-

Misiones-0/7 (0%)

San Juan-0/1 (0%)

Salta0/1 (0%)0/1 (0%)

Fuente: INEVH Dr. Maiztegui

Las muestras de sangre fueron procesadas por MAC- ELISA IgM para Encefalitis de San Luis y confirmacin por neutralizacin frente a panel de flavivirus.

BIBlIografa

1 Jaimes, MB y col. Meningitis viral: informacin general y pautas para el manejo de brotes. Minist. de Salud de Colombia. www.ins.gov.co/epidemiologia/psp/iryma/irma_mvi_ig.PDF2Chin, J.; El Control de las enfermedades transmisibles. OPS. 17Edicin. 2001.3 Manual de Normas y Procedimientos - SINAVE-20014Boletn Epidemiolgico Nacional. Direccin de Epidemiologa. Ministerio de Salud. 2009