Desordenes de la Transmisión Neuro-Muscular Cuando se habla de estos trastornos se refiere a enfermedades que afectan a la placa Neuromucular. Dentro de las

enfermedades de la que afectan a la placa neuro-muscular las más importantes son la Miastenia Gravis, El Síndrome de Eaton Lambert, así como el botulismo también y otras enfermedades que se van a mencionar.

Otra serie de trastornos más raros son:

o Miastenia Neonatalo Miastenia Congénitao Botulismo

o Intoxicación por Órgano fosforadoso Deficiencia de Pseudo colinesterasao Tóxicos como Veneno de Serpiente

Miastenia Gravis Es el desorden de la transmisión neuromuscular más frecuente.

Características Generales Variación en la fuerza en relación al tiempo. Se presenta debilidad que no es constante. Se presenta generalmente

en las tardes, y con el ejercicio. (Eg. Pte que se levanta bien y presenta ptosis palpebral y diplopía en la tarde, o que inicia a realizar un ejercicio y de repente inicia a agotarse hasta entrar en fatiga)

Incidencia 1-5/100000 y Prevalencia 8-15/100000 (no es una enfermedad muy frecuente). Excepto de la forma congénita la MG, antes de los 10 años es rara. Se presenta un pico de incidencia de distribución bi-modal:

o 20-30 años F 2:1 Mo 50-70 años F 1: 1 M

Fisiopatología: Enfermedad inmunológica auto inmune mediada por anticuerpos contra el AChR. Los Anticuerpos actúan:

1- Bloqueando el sitio de activación muscular2- Aumentando la destrucción de Ach

Normalmente a niel de la unión sináptica nero-muscular normalmente se encuentran una serie de vesículas presinápticas conteniendo AcetilColina (ACh), las cuales se liberan a la brecha sináptica con la llegada del impulso sináptico y ejercen su efecto en el los receptores de ACh (AChR) lo que llevan a la contracción muscular. En el caso de la Miastenia Gravis lo que sucede es que se encuentran bloqueados los AChR por anticuerpos contra esta estructuras. También la ACh es destruida de manera más rápida por la Acetilcolinesterasa puesto q se encuentra una mayor cantidad de esta libre en la brecha sináptica.

Además hay una simplificación de la membrana postsináptica. Las criptas presentes en la membrana muscular de la placa, asociadas a un cambio inflamatorio crónico, tienden a ir desapareciendo; por tanto a lo que se refiere es que una enfermedad no tratada puede evolucionar progresiva mente y empeorar con el tiempo.

Se demostró el papel de las inmunoglobulinas al inyectar un suero miasténico en ratones con IgGs Estudios morfológicos muestran:

o Terminales nerviosas más pequeñaso Aumento de la hendidura sinápticao Simplificación de la membrana post-sináptica

Miastenia Gravis y Timo . Se cree la generación de Anticuerpos es timo dependiente. Hay una relación entre MG-Timo o El Timo es el órgano más importante en desarrollar los linfocitos T y diseminarlos al resto del cuerpoo 70% de pacientes con MG tienen un Timo hiperplásico: Hiperplasia de folículos linfoides.o 10-15% de pacientes con MG tienen un tumor de Timo: Mayoría hombres mayores.

25% malignos con invasión local

84% Ac contra el músculo estriado / 50% de los que no tienen tumor

Origen de Anticuerpos El timo contiene células epiteliales, linfocitos y células mioides; estas últimas poseen en su superficie AChR iguales a

los de la placa neuromuscular, que son vulnerables al daño inmunológico. Los linfocitos del timo (linfocitos T) estimularían a los linfocitos B, que a su vez iniciarían la producción de

anticuerpos contra los AChR. No obstante, el factor etiológico desencadenante de la miastenia, es todavía desconocido. A pesar de esto se ha relacionado la Miastenia Gravis con la coexistencia de otras enfermedades inmunológicas.

o Hipertiroidismo 5%o Polio miositis.

o Lupus Eritematoso.o Síndrome Sjorgen.

o Anemia Perniciosa.o Artritis Reumatoide.

Características Clínicas Debilidad fluctuante (predominio vespertino). Predominancia por afectación bulbar y ocular (ptosis y diplopía, la diplopía suele ser de varios músculos) pupilas nls.

o Debilidad oculo-motora o del parpado 90%. Diplopía binocular. La diplopía monocular generalmente es conversiva y en raras ocasiones como en el desprendimiento parcial de cristalino se puede ver.

o Dificultad en la expresión facial, voz nasal.o Dificultad en masticar, tragaro Debilidad de los músculos del cuello (es raro)o Debilidad en las extremidades 40% (pred

prox)o Reflejos usualmente conservados, en una

crisis miasténica podrían estar disminuidos.o Tono y sensibilidad normal

Agotamiento-Fatigabilidad es típico de estos pacientes.

En las fotografías que se encuentran a continuación se puede observar una paciente con una probable diplejía facial (parálisis facial bilateral, a la derecha); en cambio la paciente que se encuentra a la izquierda si presenta una ptosis palpebral.

Pruebas clínicas para demostrar fatigabilidad: o Ojos:

Mantener la mirada y ojos arriba por 30sec Parpados y ojos caen para abajo

o Bulbar:

Observe la disartria mientras conversa Se desarrolla con la conversación prolongada

Contar

o Brazos: se evalúa la fuerza y va a estar 5/5. Brazos en abducción Poner uno en reposo y otro en abducción 20x (aleteo) Comparar la abducción de nuevo

Inicio es insidioso (4 a 6 meses para que se dé el diagnóstico)o Afecta principalmente manos, músculos oculomotores y bulbar debido a que se encuentran en constante

movimiento. Miastenia Ocular 15% / 85% se vuelve Generalizada

o 50% se presentan manifestaciones oculares / 90% desarrollan

o Ptosiso Diplopía

Medicamentos que la empeoran, en algunas ocasiones los pacientes pueden desarrollar la enfermedad si están expuestos a ciertos medicamentos, como lo son:

o Quininao Aminoglicósidoso Ca antagonistas

o Agentes similares al Curare o D penicilaminao Benzodiacepinas

Situaciones que la empeorano Hipocalcemia o hipokalemia.o Híper o Hipo-tiroidismo así como el Embarazo.

Los pacientes manifiestan empeoramiento con infecciones intercurrentes, fiebre, agotamiento físico, menstruación y cambios emocionales.

La debilidad es generalmente fluctuante y puede mejorar con el frío y empeorar con el calor.

Clasificación de OssermanA. Clase I: OcularB. Clase II: Leve generalizada sin músculos óculo faríngeosC. Clase III: Moderada generalizada con músculos óculo-faríngeos leveD. Clase IV: Severa generalizada con músculos óculo faríngeos y respiratoriosE. Clase V: Crisis Miasténica

Evaluación y Diagnóstico

En esta enfermedad se conoce la cínica: no hay compromiso sensitivo, en reposo el paciente se encuentra en condiciones normales. Pero algunas veces las pruebas de estimulación no presentan ningún efecto; por lo que se puede realizar:o Pruebas Anticolinesterásicas

Prueba de Edrofonio (respuesta en min). No se encuentra disponible en CR. 2 mg iv sin no hay efectos muscarínicos 8 mg iv Atropina 0.4 mg iv prevenir efectos muscarínicos

Prueba de Neogstigmina 1.5 mg IM (reacción en 1/2 hr) Pueden haber falsos positivos en: ELAs y Síndrome de Eaton

Lamberto Prueba de Estimulación repetitiva (Test de Jolly) : Consisten en

estímulos repetitivos, generalmente 10 estímulos con una frecuencia de 2-3 Hz y lo que produce es un decremento en el potencial de acción, si se produce un decremento de 10-12% se encuentra positivo.

o Prueba del Hielo: a los pacientes miasténicos con ptosis palpebral al colocarles hielo mejoran. Se mide la hendidura palpebral de un lado y del otro, se coloca hielo al paciente por 30 seg-1 min y si mejora más de un 10% es positiva.

o TAC de mediastino: para asegurar que no se presente un timoma.o Descartar timoma o Pruebas de función pulmonar o Estudios por otras enfermedades auto-inmunes

Artritis Reumatoide LES

Tiroiditis Anemia Perniciosa

Laboratorios Anticuerpos contra receptores de Acetilcolina y

músculo estriadoo 60% Síntomas oculareso 85-90% con síntomas generalizados (más

sensible conforme más generalizados los sx)

o Raros falsos positivoso Los títulos se correlacionan con timomao Los títulos no se correlacionan con la severidad

Biopsia muscularo Aumento de infiltrados linfocitarios

Estudios neurofisiológicos VCN (estudios de conducción nerviosa) son normales y amplitudes

básales normales. Amplitud motora tiende a caer con estimulación repetitiva (Test de

Jolly)o Decremento al estímulo repetido 2-3 Hz en los primeros 4-5

estímulos Electromiografía puede mostrar Fib y PSW

o Fibrilaciones + ondas positivas agudas EMG durante activación voluntaria muestra unidades de corta duración y cambiantes en amplitud Estudio de Electro miografía de fibra aislada (SFEMG) muestran alteraciones del Jitter Imágenes radiológicas: TAC de tórax para descartar un tumor de mediastino.

Diagnóstico Diferencial

Otras causas de Ptosis y movimientos oculares anormaleso Oftalmoplejía externa progresiva (biopsia

muscular con fibras rojas rasgadas)o Lesiones Mesencefálicas

o Guillain Barre (Miller Fisher) Otras causas de falla bulbar

o ELA bulbaro Lesiones del tallo cerebral

Otros trastornos de la transmisión neuro-muscular

Pronóstico Enfermedad usualmente progresiva, puede iniciar como una miastenia ocular o bulbar y evolucionar a una

enfermedad generalizada en un año (77 %). LA severidad máxima se presenta generalmente a los 12 meses en un 66 %. Y algunos pacientes pueden morir por

falla ventilatoria (1/3 de los que no tienen tratamiento).

Tratamiento Medicación Anti colinesterásica

o Neostigmina (en CCSS) IM 7.5-45 mg c / 2-6 hr. (es un tratamiento “cosmético”, no mejora el curso de la enfermedad, mejora la fuerza en forma temporal y puede dañar la placa neuromuscular si se usan en dosis grandes)

o Piridostigmina (a nivel privado; diferencia es el inicio del efecto) oral 30-90 mg c /4-6 hr. Desventajas

Con el tiempo el uso crónico de anti colinesterasicos puede dañar la placa neuro-muscular Dosis grandes pueden predisponer a una crisis colinérgica

o Sobre estimulación muscarínica: puede provocar nausea vómitos diarrea salivación fasciculaciones debilidad: por tanto el manejo en este caso se debe suspender la medicación y observar a paciente, para descartar que se trate de una crisis miasténica.

La base del tratamiento va a ser la Inmunoterapia . Esteroides –Usualmente se usan en MG generalizada –Pero se ha reportado de beneficio en MG ocular

Prueba del hielo

o Hay que balancear riesgo beneficio

Cara de luna Aumento de peso DM

HTA Osteoporosis

o Dosis de inicio usual: Prednisona 60-100 mg / d

A veces se puede iniciar con dosis más altas Aumenta debilidad en la primera semana

o Luego de la respuesta la dosis se reduce gradualmenteo Se cambia a régimen de días alternos

Algunas veces se le agrega Azatioprina2.5 mg / kg / d (150-250 mg /d). Este medicamento presenta un efecto tardío (6 meses), por lo que la idea de darlo es el suspender los esteroides posteriormente.o Se debe vigilar:

Supresión de Médula Óseao Cistitis hemorrágica.

Mycofenolato mofetil, Ciclosporina (2.5mg/Kg/d x 4sem, 5mg/Kg/d) o Ciclofosfamida

El tratamiento a corto plazo Plasmaféresis: Se efectúa en crisis miasténica, pre-timectomía y en MG neonatal con altos títulos de anticuerpos.

o Su efecto se debe a la disminución rápida de los anticuerpos circulantes y se observa clínicamente en días a semanas los anticuerpos circulantes. Estudios revelan que esta respuesta se obtiene luego de 4 a 5 aféresis.

o Las complicaciones asociadas al procedimiento están relacionadas a la vía de acceso vascular y son: infección, endocarditis, tromboembolismo pulmonar e hipotensión.

Inmunoglobulinas IV: Su uso ha sido validado en pacientes en crisis miasténica y pre-timectomía.o Dosis utilizada es de 400 mg/kg/día por 5 d.o Sus efectos adversos se observan en el 10% de los casos y se caracterizan por cefalea, alteraciones

hemodinámicas e insuficiencia renal aguda. Reacción anafiláctica grave en déficit de IgA. Timectomia: se encuentra indicado para los pacientes que presentan un Timoma o Miastenia Gravis generalizada.

Se recomienda en los pacientes con las características anteriores hasta un máximo de 55 años y algunos autores suben hasta los 65 años. Generalmente los pacientes se vuelven asintomáticos hasta los 5 años posteriores a la timectomía.o Un 35% de los pacientes entra en remisión y en un 50% es posible reducir las dosis de fármacos.o Los mejores resultados se han observado en pacientes con menos de dos años de síntomas, en aquellos que

usan bajan dosis de inhibidores de acetilcolinesterasa y en mujeres adolescentes.o Estudios revelan que post-timectomía existe mejoría clínica, electromiográfica e inmunológica, sobre todo en

pacientes menores de 40 años.o Notoria disminución de los síntomas de un 40% a un 85% de los casos, especialmente si se realiza en el 1er o 2do

año de inicio de los síntomas.

Crisis Miasténicas Necesidad de ventilación mecánica por debilidad

miasténica concomitanteo Capacidad Vital c / horao Capacidad Vital de menos de 2 litros Vigilar

o Capacidad Vital de menos de 1 ½ litros VMA SS medicación anti-colinesterásica Tratar infecciones concomitantes Descartar drogas que agravan la MG Plasmaferesis

Drogas que Agravan la Miastenia Drogas sedantes o Benzodiazepinas Bloqueadores del Ca

Beta Bloqueadores Contrastes Iodados Litio Antibióticos

o Aminoglicósidoso Eritromicina

Relajantes musculareso Tipo Curare

D Penicilamina Fenotiazinas Procainamida Quinidina Quinina

Manejo de la Miastenia Gravis Ocular Manejo de la Miastenia Gravis Generalizada

Otros Trastornos de la Unión NeuromuscularDesorden Mecanismo Comentarios

Miastenia Neonatal Auto-inmuneMadre afectada

Hipotonía inicia al 3 d-cede 120d.

Miastenia Congénita No auto inmune Debilidad de ojos y cara Mal px

Botulismo Bloqueo de liberación de Ach

Inicio agudoEfectos muscarínicosTaquicardia y midriasisDxdx: Marea roja, Ciguatera.

Organo fosforados Inhibición irreversible de ACHasa Crisis colinergicaConfusión

Seudo deficiencia de Colinesterasa Impidimiento para romper suxametonio Parálisis post Qx prolongada Bloqueo

NM

Veneno de Serpiente Alfa bungarotoxina se fija Receptor de ACH

Debilidad prolongadaUnión es irreversible

Miastenia Neonatal Secundario a la transferencia de Ac anti-AChR El título de Ac del RN es similar al de la madre Durante el embarazo se reportan pocos

movimientos fetales Al nacimiento:

o Pobre succióno Puede ocurrir distress respiratorioo Dura en promedio 2 semanas (puede durar

hasta 4 meses)

Botulismo Secundarios a esporas del Clostridium botulinum Toxina impide la liberación de Acetilcolina

o Múscarinicos y Nicotínicos por lo que presentan manifestaciones autonómicas oculares.

o Debilidad respiratoriao Disfagia con reflejo nauseoso ausenteo Parálisis pupilaro Dx diferencial con Evento vascular del tallo

Síndrome de Eaton Lambert Desorden raro que afecta más a hombres Mecanismo auto inmune:

o Ac contra los canales voltaje dependientes de Ca pre sinápticos Fisiopatología: Problema de liberación de Acetilcolina. El defecto es máximo durante activación muscular a bajas

frecuencias. Cuando el axón es estimulado con mayor frecuencia se da una neuro-transmisión efectiva mejorando la fuerza, presenta mejoría de las fuerza con el esfuerzo. Manifestaciones autonómicas 50% (boca seca). No hay afectación ocular ni bulbar. Debilidad es proximal. Reflejos están disminuidos que se normalizan después del esfuerzo.

Usualmente coexiste una leve neuropatía En muchas ocasiones se encuentra asociado a Carcinoma

o Células en avena de pulmón (principalmente)o También a Carcinoma: mama próstata estómago linfoma

Los síntomas pueden preceder al Diagnóstico del Carcinomao 50% no se puede demostrar el Carcinoma

Estimulación repetitiva muestra un incremento a altas frecuencia (20-40-50 Hz) EMG de fibra aislada muestra un Jitter Los Ac contra los Canales de Ca voltaje dependiente se pueden medir

Tratamientoo Enfermedad de baseo Guanidina o 3,4 diammopiridinao Inmuno supresióno Plasmaferesis

Resumen MG es una condición auto inmune peligrosa pero tratable asociada a trastornos del Timo. Los pacientes se presentan con fatigabilidad especialmente de músculos oculares y faciales. Tratamiento es el uso de Anticolinesterásicos e Inmunosupresión. Algunas drogas y enfermedades intercurrentes pueden empeorarla y pueden llegar a provocar una crisis miasténica.

Diagnóstico diferencial