Acta Médica Costo 7(2)121-129; 1964

MEDICINA ANATOMOCLlNICA

Sesión Nº 644 del Centro Antonio Facio e

Relator: DR. FERNANDO VINOCOUR

Patólogo: DR. SAEED T. MEKBEL

Resumen de la Historia Clínica:

E.R.A., del sexo femenino, de 61 años de edad, soltera. Sin antecedenteshereditarios ni familiares de importancia.

Tuvo la menarquia a los 14 años. Normoreglada. Nuligesta. Meno­pausia a los 47 años. En esta época se manifestó Diabetes MeIlitus, deficiente­mente controlada a través de los 15 años de evolución, con insulinoterapia inte­rrumpida, en dosis variables desde 20 hasta 80 unidades diarias. En 1958 tomóCarbutamida, sin efecto. En 1959 presentó lesión pregangrenosa en el pie de­recho. En 1960, furunculosis; y en 1961 tuvo piodermitis podal izquierda,cetoacidosis, y varias hipoglicemias. Ha sufrido también úlceras varicosas en pier­nas. En 1962 tuvo amibiasis intestinal, y sufrió fractura femoral izquierda. Padecehipertensión arterial, y ceguera del ojo derecho desde 1961.

Estuvo hospitalizada siete veces en sus últimos cinco años de vida. Laprimera, del 3 al 27-IV-59, por "Ulcera varicosa de pierna izquierda y D.Mdescontrolada". El E.F.; reveló Hirsutismo; vello pubiano androide; T.A. 150­

70, R.eR. á 80 por minuto; várices en ambas piernas, con úlcera en la izquierda.El uranálisis reportó: trazas de albúmina, glucosuria, muchos G.B. y pocos G.R.Hiperglicemia (374 mg.1l00 ce. al ingreso, y 270 mg.j100 ce. al salir). Setrató la D.M. con insulina NPH: 40 á 50 Uso diarias.

Reingresó por segunda vez el 3-VI-59, por "Gangrena del IVº artejoderecho". La E.F. aportó los siguientes datos: Talla 1,55 mts. Pesó 116 libras.T.A. 150-90 R.eR. con frecuencia de 84 por minuto. Hirsutismo. Prognatismo.Nariz gruesa. Manos acromegaloides. Edema podal. Gangrena del cuarto artejoderecho. Pulso distal amplio. Hiperglicemias (344 y 354 mg./100 ce.). Setrató con NPH 60 Uso diarias, vasodilatadores y antibióticos. Salió el ll-VI-59.

Su tercera hospitalización fue del 4-XI al 5-XII-60, por: "Celulitis depared abdominal". Ingresó febril (38º C), con taquicardia á no por minuto,T.A. de 140-80, y celulitis en hipogastrio, con edema de pierna izquierda. Pre­sentó hiperglicemia constante (408 mg.jlOO ce. al ingreso, y 244 mg.J100 ce.antes de salir). El uranálisis reveló: glucosa +++, muchos G.B. y G.R. Elhemograma reportó: Anemia discreta, moderada leucocitosis, con neutrofilia ylinfopenia. La colesterolemia fue de 135 mg./100 ce. Se trató con mezcla de80 Uso NPH y 20 Uso de insulina simple, antibióticos y vasodilatadores.

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Cuarto internamiento en abril de 1961, por "Furunculosis". La E.F. noreveló ningún nuevo dato digno de mención. Normotensa. La Rx. del tórax

demostró moderada cardiDmegalia y estasis pulmonar. El uranálisls: glucosa+ + +, y muchos G.B. Hiperglicemia constante, con niveles extremos de 504 y172 mg./100 cc., con un promedio de 2S0 mg.jlOO ce. en 37 determinaciones.Recibió mezcla de NPH (SO Us.) e insulina simple (20 Us.), carbutamida yantibióticos. Durante su estancia presentó hipertensión (ISO-lOO) en variasocasIOnes.

El 17-VU-61 reingresó por quinta vez con Dx.: "Diabetes Mellitus, Acro­megalia (?), Y piDdermitis de los 2 últimos artejos izquierdos". En esta ocasiónpresentó dos hipoglicemias, neuralgia intercostal derecha, e hipertensión arterialhasta 195-110 mm.Hg. Tuvo cetoacidosis al ingreso. Los Rx. revelaron "os­teitis del quinto metatarsiano y falanges del pie izquierdo". El Oftalmólogohalló: Uveitis del ojo derecho y hemorragias ({Jn microaneurismas en el ojoizquierdo. Recibió insulina, carbutamina, estrógenos y antibióticos. Salió el5-X-61.

Ocho meses después se hospitalizó por sexta vez (del 2s-VI al 24-X-62),con Dx. de "Enterocolitis", de ocho días de evolución y que cedió lS díasdespués de internada. En VIII-62 se fracturó el fémur izquierdo. En estatemporada tuvo dos hipoglicemias. El enema opaco demostró "Megacolon de­recho y Diverticulosis del descendente". El coproparasitoscópico reportó Enda­moeba histolítica. El uranálisis, piuria. Se halló hipoproteinemia total (5gms.%), con relación A/G de 1.6; anemia (Hb 9 gm. y Hte. 27 ce.1100).Se trató con: NPH (20 Uso diarias), dietilestilbestrol, antidiarreicos, amebicinas,sulfas e hipotensmes. Durante su estancia la D.M. se controló fácilmente, y conbajas dosis de insulina.

Su último internamiento fue el 27-XJI-62, nuevamente por "Enteroco­litis". La E.F. reveló: TA. de 170-90, ceguera del OjD derecho, y marcadocompromiso de la agudeza visual del izquierdo. Atrofia mamaria. Estertoreshúmedos bilaterales. En esta ocasión la diarrea fue rebelde y aparecieron náu­seas y vómitos. Como dato importante se observó nmmoglucemia espontánea,es decir, sin insulina ni hipoglicemiantes orales, e inclusive presentó dos crisishipoglicémicas. En una oportunidad refirió sacralgia, disuria y hematuria. Ellaboratorio reportó azotemia, con N.U. de 50 y 57 mg./100 ce. y creatinemia de3.S, g.1100 ce. En el uranálisis se halló: piuria constante, y albuminuria de 1.7gramos en orina de 24 horas ( 1 gramo/litro). Se observó acentuación de laanemia, con Hb de 7.S gms./100 ce., y Hte., de 21 ce./%. El coprológico re­veló tricacéfalos. La Rx. de tórax: Cardiomegalia IV, estasis pulmonar, e hidroro­rax en seno costodiafragmático derecho. La Rx. del cráneo se reportó comonormal, lo mismo que la serie gastroduodenal y el tránsito intestinal. La T.A.varió entre 130-60 hasta 210-100 mm.Hg. El oftalmólogo reportó: catarata deojo derecho, y retinopatía diabética grado U-JII en el ojo izquierdo. Se tratócon: antiespasmódicos, hierro, diuréticos, cloruro de potasio, antiácidDs, antidia­rreicos, amebicidas, carbutamida, sueros y sangre. Falleció el 14-X-63, sindescripción del episodio final.

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COMENTARIO:

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La amplitud del resumen clínico se justifica en este caso por la largaevolución del padecimiento, sus múltiples hospitalizaciones, y los numerososexámenes complementarios practicados.

Orientaré mi comentario hacia los aspectos que me parecieron más in­teresantes en esta paciente, tratándolos en el orden de presentación que refierela Historia Clínica.

La ausencia de antecedentes hereditarios y familiares de diabetes Mel1ituses relativamente frecuente en el tipo "adulto" de la enfermedad, en que puedenfaltar hasta en un 60'% de los casos, según Joslin, mientras que en la Dia,betesJuvenil sucede lo contrario.

La máxima frecuencia de Diabetes Mel1itus tipo Adulto se observa entrelos 40 y los 60 años. Entre los 40 y 50 años predomina en el sexo femenino,coincidiendo en la mayoría de los casos con la menopausia, que se considera comofactor desencadenante de la enfermedad.

En el caso que comentamos no había antecedentes de D.M. y ésta semanifestó en la menopausia, a la edad de 47 años.

La obesidad se considera como factor predisponente de la Diabetes, ypara algunos, evidencia temprana de la enfermedad durante la fase "premeli­túrica" , que expresa un error metabólico ingénito de la lipogénesis. Un 50%de los diabéticos adultos son obesos cuando se manifiesta la "fase melitúrica".Esta paciente no fue obesa ni al iniciarse la Diabetes, ni durante el curso pos­terior de la enfermedad. De acuerdo con los datos consignados en la H. Clínica:estatura 1.55 m. y 145 lbs. de peso cuando se manifestó la Diabetes, a la edadde 47 años, su peso "normal" según las tablas de Davenport debía ser 133 lbs.con una variación de +, - el 10'%, esto es, entre 120 y 146 lbs. Desde queinició la Diabetes tuvo una pérdida de 20 a 30 lbs., y durante todo el curso dela enfermedad se mantuvo entre 115 a 125 lbs., es decir, con peso subnormal.

Una de las manifestaciones clínicas sobresalientes en esta enferma fueel Hirsutismo. Aunque la historia no la precisa con claridad, da la impresiónque se manifestó, como la Diabetes, durante la menopausia, y así lo conside­raremos en esta discusión.

Clínicamente la asociación de Diabetes Mel1itus o Hirsutismo no espa­togmónica de una entidad nosológica determinada, y amerita un análisis por ex­clusión de varias posibilidades diagnósticas, entre las que consideramos:

Hirsutismo constituciol1al COI1 Diabetes M,ellitus:

En este caso particular ignoramos si el Hirsutismo apareció desde lamenarquia, como frecuentemente sucede en el tipo "constitucional", y tambiéndesconocemos si la enferma tuvo antecedentes de hirsutismo "familiar". Conlos elementos de juicio disponibles no podemos descartar ni fundar este diag­nóstico, sino tan sólo mencionarlo como factible.

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La Enfermedad y el Síndrome de Cushing:

Presentan en su cuadro clínico Diabetes Mellitus "Latente" o "Mani·fiesta", Hirsutismo. Obesidad con distribución centrípeta (tronco grueso y ex·tremidades delgadas), Facies típica C'cara de luna"), "cuello de búfalo", "es­trias purpúricas, atróficas", "acné", "hipertensión arterial", "osteoporosis", "ame·norrea", "eritrocitosis, neutrofilia, eosinopenia y linfopenia", y "alteraciones menotales hasta psicosis". Aparte de la Diabetes y el Hirsutismo, faltan en este casotodas las demás manifestaciones que caracterizan al Cushing. Se podría objetarmi aseveración anterior, puesto que la enferma presentó, además de las manifes­taciones mencionadas "amenorrea", pero "no patológica", sino "fisiológica" dela menopausia; también fue "hipertensa" pero su hipertensión apareció tardía­mente en el curso de la enfermedad, época de la instalación de la nefropatíadiabética, que consideramos la causa de su elevación tensional. También estapaciente tenía "osteoporosis", apreciable en los estudios radiológicos practicados;sin embargo no adoptó las características de severidad y distribución que seven en la descalcificación del Cushing, que compromete inclusive los huesos dela calota; la osteoporosis observada en este caso fue diferente, y la atribuimosa varios factores: falta de estrógenos de la época postmenopáusica, antianabo­lismo proteico de la Diabetes, y falta de estímulo de los osteoblastos por desuso,condicionado por el prolongado reposo impuesto por la severidad de su padeci­miento. Con esos argumentos podemos descartar en este caso el diagnóstico deCushing.

Otra posibilidad que cabe mencionar y discutir en esta enferma es elVirilismo de causa ovárica (luteomas, arrhenoblastoma, tumor de células de hilioovárico) y Síndrome Adrenogenital.

En esta enferma faltan datos suficientes para integrar el Síndrome deVirilismo, pues la Historia sólo menciona la presencia de Hirsutismo, otrosdatos que faltan, ya sea porque no los hubo, o no se investigaron, o queel observador no los consignó en la Historia, son: Recesión de la línea de im­plantación frontal del cabello, alopecia capital, hipertrofia del cartílago tiroides,voz ronca, atrofia mamaria, hipertrofia muscular, aumento de peso, hipertrofiadel c1itoris, trastornos menstruales, y atrofia de la vagina y útero. Ese es el cuadroclínico del Virilismo, sea de causa ovárica o suprarrenal, aunque la asociacióncon Diabetes sólo se describe como frecuente en el Síndrome Adrenogenital.Si en este caso no podemos siquiera integrar el Síndrome de Virilismo, seríaocioso elucubrar sobre su etiología. Tratando de explotar al máximo los datosconsignados en la Historia es oportuno mencionar: Que la paciente perdió peso,no tuvo trastornos menstruales, y la atrofia mamaria fue tardía. Fuera del Hir­sutismo los otros datos no apoyan esta posibilidad.

En varias ocasiones distintos observadores califican de "acromegálica" lafacies de esta enferma, y de "acromegaloides" sus manos. Si bien es cierto quela Acromegalia puede asociarse o acompañarse a veces de Hirsutismo, éste esdiscreto. En la Historia se describe el prognatismo de la paciente, y la placalateral de cráneo ratifica ese signo. Otro signo que reportó la exploración físicafue la macroglosia. Además, en los dos últimos internamientos la administraciónde estrógenos sintéticos (dietilestilbestrol) redujo considerablemente los reque­rimientos insulínicos y permitió un fácil control de la glicemia hasta entoncesrebelde a la insulinoterapia y carbutamida. Esa respuesta terapéutica puede in­terpretarse como resultado de frenación hipofisiaria de somatotrofina, cuya pro-

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ducción excesiva, por adenoma o hiperp1asia eosinofílica en la Acromegalia, de­termina la Diabetes Mellitus llamada meta-hipofisiaria, caracterizada por laresistencia a la insulina. Se dice que la somatotrofina actúa sobre las célulasbeta de los islotes pancreáticos, los cuales terminan por agotarse como conse­cuencia del excesivo estímulo prolongado de la hormona de crecimiento; estaactúa además en otros sitios, antagonizando la acción de la insulina: inhibe laacción de la hexo o glucoquinasa, interfiriendo con la fosforilación de la glucosa;y además actúa a nivel de la membrana celular donde impide la penetración de laglucosa al interior de la célula. Volviendo de nuevo a los argumentos que eneste caso apoyan el diagnóstico de Acromegalia tenemos: Hirsutismo, Diabetesestable con resistencia a la insulina y marcada sensibilidad a los estrogenos,facies con prognatismo y macroglosia, crecimiento acral, y osteoporosis. De lasposibilidades mencionadas parece hasta ahora la más aceptable. Inclusive el me­gacolon y la cardiomegalja pueden interpretarse como manifestaciones viscero­megalia presente en este padecimiento. Aunque falta el crecimiento selar, el sín­drome quiasmático y otras características del cuadro, consideramos de más valorlos datos positivos que lo apoyan, que los pocos hechos negativos que podríamosesgrimir para rebatirlo.

Por la relativa frecuencia con que se asocian adenomas paratiroideos, pan­creáticos e inclusive suprarrenales, funcionantes o no, con adenoma hipofisiario,queremos hacer mención del "Síndrome de adenomatosis endocrina mútiple",aunque en el presente caso sería difícil y aventurado proponerlo y práctica­mente imposible fundamentarlo.

Finalmente discutiremos el "Síndrome de Achard Thiers" caracterizadopor Virilización y Diabetes MeIlitus, más gráficamente descrito por los francesescomo "Síndrome de las diabéticas barbudas", que representan un tipo de hiper­corticismo intermedio entre el Síndrome Adrenogenital, con menos viri1ización,y el Síndrome de Cushing, pero con menos manifestaciones metabólicas. Esta­dísticamente representa una entidad poco frecuente en clínica. Aunque la aso­ciación de hirsutismo y diabetes, en esta paciente permite sospecharlo, sólo puedeasegurarse con determinaciones hormonales y estudio radiológico de las supra­rrenales, evidencias que faltan en este caso. Además no explicaría este Síndromelas manifestaciones analizadas cuando discutimos la acromegalia.

La mayoría de las enfermedades intercurrentes que tuvo esta paciente du­rante su evolución fueron de tipo infeccioso y de localización cutánea: gangrena,piodermitis, celulitis. La susceptibilidad del diabético a este tipo de procesosse explica por la riqueza de glucógeno en tejidos asociados con insuficien­cia circulatoria local, producto de la microangiopatía diabética que ataca ar­teriolas, vénulas y capilares de distintos territorios, con disminución de la capa­cidad defensiva local del organismo. La presencia de infección produce re­sistencia a la insulina; disminuye así la insulina "libre", metabólicamente activa,y en seguida también disminuye la glucosa disponible, se estimula la movili­zación de A.G.N.E. del tejido adiposo hacia el hígado, con sobre-producciónconsecutiva de cuerpos cetónicos y finalmente se establece el cuadro cetoacidosisdiabética. Esta paciente tuvo esta complicación en julio de 1961, provocada porpiodermitis. Además de las consecuencias metabólicas inmediatas, como la des­crita, estas infecciones cutáneas originan embolias sépticas por vía hemática yproducen pielonefritis, componente casi constante de la "nefropatía diabética".Aunque este tipo de afección renal es más frecuente en la Diabetes MellitusJuvenil, también se presenta en el tipo "Adulto" de la enfermedad, de larga

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evolución, generalmente mayor de 10 años. Desde el punto de vista histopato­lógico el riñón presenta cambios degenerativos (arterioesclerosis, arterioloescle­rosis y glomeruloesclerosis intercapilar), con lesiones inflamatorias, agudas y cró·nicas, del tipo de la pielonefritis. Clínicamente se manifiesta la nefropatía, comosucedió en esta paciente, por proteinuria, piuria, hipertensión arterial, retinopatíadiabética, además en miembros inferiores, uremia e insuficiencia cardíaca.

En parte por el proceso infeccioso crónico de la pielonefritis, que reduce lacapacidad de fijación del hierro sérico por la transferrina, y también por de­presión de la mielopoyesis producida por la uremia crónica, se produce en estospacientes "anemia refractaria, secundaria". En esta enferma hubo infeccionescutáneas repetidas, cetoacidosis en una ocasión, evidencias de pielonefritis cró­nica, más tarde insuficiencia renal crónica con uremia y anemia.

Otro aspecto interesante en este caso fue la respuesta terapéutica de laDiabetes. Durante la mayor parte de su evolución hubo hiperglicemia casi cons­tante, poco sensible a la insulina, aún en dosis altas. Tampoco se logró con­trolar la glicemia con Carbutamida, administrada por primera vez once añosdespués de insulinoterapia. Se sabe que este tipo de Diabetes responde poco ala insulina. Además, cuando ésta se administra en forma interrumpida, comosucedió en esta enferma, la insulina produce anticuerpos antiinsulínicos, quefijan la hormona y la inactivan, que se traduce en clínica por aumento progre­sivo de los requerimientos insulínicos, hecho también comprobado en este caso.Durante los primeros dos años de evolución de la diabetes adulta, controladacon insulina, y con requerimientos inferiores a 30 ó 40 unidades diarias, laenfermedad es sensible a los hipoglicemiantes orales. Cuando ya ha transcurridomás tiempo con insulinoterapia, y los requerimientos de insulina son superioresa 40 unidades diarias, estas drogas son inofensivas. Así sucedió en esta paciente.

En la etapa final de su enfermedad, a partir de junio de 1962, despuésde 15 años de evolución de la Diabetes con hiperglicemia rebelde y altos reque­rimientos insulínicos, bruscamente cambió la situación; bajaron hasta cero losrequerimientos insulínicos, la diabetes antes insensible respondió a la Carbuta­mida, y en esta forma acelerada pronto se controló la enfermedad con sólo dieta;más aún, hubo varios episodios hipoglicémicos. Esta docilidad terapéutica de laDiabetes con hipersensibilidad insulinica coincidió con manifestaciones de irri­tabilidad gastrointestinal, como vómitos y diarrea, rebeldes al tratamiento. lasituación era muy sugestiva de insuficiencia hipofisiaria o suprarrenal. Si acep­tamos previamente como factible el diagnóstico de Acromegalia, y suponemos laexistencia de un adenoma eosinofílico en el lóbulo anterior de la hipófisis, lainterpretación más lógica de las manifestaciones observadas es de insuficienciahipofisiaria aguda, muy probablemente producida por brusca comprensión intra­selarde la hipófisis consecutiva a crecimiento rápido del adenoma eosinofílico.Justamente en esa época se prescribieron estrógenos a la paciente, contraindicadospara algunos por el riesgo de estimular el crecimiento tumoral, que creemos fuelo que sucedió en este caso.

Hallazgos de Autopsia:

Protocolo N9 18.913. Se trataba de una mujer con rasgos gruesos,bien constituida, con masas musculares prominentes, barba, implantación devello pubiano de tipo masculino y macroglosia.

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El corazón pesó 490 gramos y presentaba hipertrofia acentuada del ven­trículo izquierdo, cuya pared medía 2 cms. de espesor. Los riñones estaban tam­bién agrandados, pesando 220 gramos cada uno, con superficie granulosa. Alcorte presentaban necrosis de las papilas. Microscópicamente se encontraron lostípicos globos hialinos de la glomeruloesclerosis diabética (Fig. 4). Las suprarre­nales pesaron 12 gramos cada una, mostrando engrosamiento y color amarillointenso en la corteza; microscópicamente predominaban las grandes células decitoplasma claro (Fig. 3). La hipófisis pesó 2.5 gramos, aproximadamente cincoveces su peso normal, y mostraba en su mayor parte color rosado amarillento,revelando microscópicamente estar constituida por células eosinófilas en una masano encapsulada, (Figs. 5 y 6) pero claramente separable del resto de la glán­dula. Todos los restantes órganos eran grandes.

Los diagnósticos anatómicos más importantes son:

Adenoma eosinofílico de la hipófisis.

Acromegalia.

Hiperplasia de glándulas suprarrenales (24 g.).

Hirsutismo.

Cardiomegalia (490 g.) con hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Glomeruloesclerosis diabética.

Papilitis necrosante bilateral.

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Fig. l.-Radiografía del tórax con obliteración de senocostodiafragmático derecho por pequeño derra·me pleural. Sombra cardioaórtica con hiper·trofia de ventriculo izquierdo. Reforzamientohiliar bilateral y ligera estasis pulmonar.

~ig. 2.-Placa lateral de cráneo con prognatismo, hipe·rostosis frontal interna. La silla turca no mues·tra alteraciones de tamaño ni de forma.

Fig. 3.-Corteza suprarrenal, mostrando el predominiode grandes células claras. HE. 250 x.

Fig. 4.-Riiión. Globos hialinos glomerulares. Nóteseel infiltrado inflamatorio intersticial con atrofiatubular. HE. 100 x.

Fig. 5.-Hipófisis, mostrando una zona más clara a laizquierda, que representa el adenoma.

Fig. 6.-Aspecto microscoplco del adenoma eosinofílicoHE. 250 x.

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