Rev Med. Hosp. Na!. Nlí'\os Costa Rica 19 (2):31-46, 1984

SINOROME DE BETA TAlASEMIA MENOR

1. Aspectos Genéticos y Moleculares;consideraciones clínicas

Dr. German f. Sáenz* y Dr. German Sánchez**

INTROOUCCION

la palabra talasemia se deriva del griego "thalassa" Que significa mar. Estaenfermedad hematológica tiene su asiento en una perturbación hereditaria de loscromosomas que contienen los genes estructurales que regulan la síntesis de las va­rias cadenas de globina de las hemoglobinas (Hbs), las cuales son estructuralmentemuy similares. Las Hbs humanas figuran entre las proteínas más extensamenteestudiadas. la Hb A o Hb normal del adulto se compone de dos tipos de cadenaspolipeptídicas, alfa y beta, con 141 y 146 amioácidos o residuos, respectivamente.Un par de cada tipo de cadena de globina interactúa con dos grupos heme para for­mar finalmente un tetrámero funcional de Hb A, existiendo unos 350 millones deéstos en cada eritrocito.

la existencia de beta talasemia ({3 - tal) en Costa Rica está bien documentada(30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 55, 56). Se destaca en uno de los trabajosnacionales el hallazgo de una frecuencia de 0,25% del rasgo o condición heteroci­gota de esta enfermedad hereditaria, en 12.000 niños de una población escolarrepresentativa de todo el país (36). Siendo un trastorno de la Hb relativamente fre­cuente en nuestro medio, deseamos plantear en esta primara entrega las característi­cas clínicas, genéticas y moleculares más importantes de esta patología hereditariade la Hb, la cual a menudo pasa inadvertida o es erróneamente diagnosticada.

Aspectos genéticos y moleculares:

El estudio de las talasemias y la construcción de un mapa completo de los genesde la Hb han sido procesos paralelos. Los genes <x, aparentemente idénticos e ínti­mamente ligados, se encuentran en el cromosoma 16, siendo precedidos, de acuerdocon la posición 5' - 3', por los dos geries embriónicos de globina Zeta (de la HbPortland) (15).

El gene ~ se encuentra en el brazo corto del cromosona 11, estando íntimamenteligado hacia el lado 5' con el gene 'Y (de la Hb A2), el cual a su vez se halla precedi-

* Centro <:te Investigación en HemoglobInas Anormales y Trastornos AtInes lCIHATA), UnI­versidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.

** Servlcl.. de Hematología. Hospital calderón Guardia, C.C.S.S. San José -- Costa Rica.

31

32 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIKlOS DR. CARLOS SAENZ HERRERA

do por dos loci de cadenas 'Y (de la Hb f). quienes a su vez se ven precedidos por ellocus de la cadena embriónica epsilon (de la Hb Gowed (12). En tanto las O:-tal

son fundamentalmente el resultado de genes no funcionales, salvo la variante rP-talque también se produce por deleciones en el cromosoma 11. Todos estos asombro­

sos hallazgos son producto de sofisticadas técnicas de biología molecular.En cada estado del desarrollo fetal humano los genes de los cromosomas 11 y 16

son activos. La más temprana Hb es la Gowér I (Z2e2). Aproximadamente a las 8semanas de gestación empieza a sintetizarse la Hb F (0:2152), Ourtante este período

transicional se logran demostrar otros dos tetrámeros: la Hb Gower 2 (0:2E2l Y la

Hb Portland (Z2 'Y2). Comenzando justamente antes del nacimiento. la Hb F es

reemplazada gradualmente por la Hb A (0:2132)· Posteriormente hace su aparición

la Hb A2 (0::2°2>' A los 6 meses del nacimiento 97-98% de la Hb es A yaproxima­

damente un 2,5% es A2' Algunas células persisten con Hb F, encontrándose en eladulto aproximadamente un 1% de la misma.

El estudio de los mecanismos moleculares de las talasemias ha experimentadorecientemente un gran progreso gracias al desarrollo de nuevas técnicas basadas en

el análisis secuencial de las moléculas de mRNA, y la síntesis de duplicados de frag­mentos de DNA o ONA complementario (cONA) a partir de mRNA globínico me­

diante reacciones cstalizadas por una transcriptasa reversa. Los cONA así obtenidospueden utilizarse en técnicas de hibridación, una de cuyas aplicaciones más recien­tes es el llamado análisis restrictivo, que consiste en la digestión del ONA celularmediante endonucleasas y la posterior electroforesis de los fragmentos obtenidos engeles de p01iacrilamida. Los fragmentos de ONA una vez separados son sometidos ahibri~ación mediante cONA marcado con p32 y finalmente analizados por autorra­diografía (gel-blottint) (45). Siendo las talasemias un grupo de desórdenes en loscuales se halla reducido el grado de producción de una o más de las cadenas de glo­bina, y existiendo varios tipos de cadenas polipeptídicas en las hemoglobinas huma­nas, son numerosos los puntos metabólicos en donde su síntesis podría estar trasto­

cada (20, 50). Por lo tanto, la enfermedad talasémica no es un desorden único a Oli­vel molecular. En las beta talasemias ({3 - tal) por consecuencia, existe una conside­rable heterogeneidad, pucíiendo ser clasificadas gruesamente en dos ¡grupos:

¡3+-tallen el cual hay reducción de la síntesis de cadenas {3 • y ¡3O-tal en don-e

de no existe síntesis del todo (Cuadros 1 y 2). Se ha demostrado que elcomienzo, la elongación y la terminación de las cadenas (3 son normales enJJ+·tal (6). La evidencia presente indica que el defecto molecular de fondo en la fre­cuente ~·tal es una producción reducida de mARN (48), el cual puede resultar deuna anormalidad en el proceso de la transcripción del mARN (21,46). Como resul­

tado de ello, la síntesis de cadenas {3 se halla disminuida de un 5 a un 30% de lonormal (46, 48). La (3O-tal es un desorden aún más heterogéneo a nivel molecular.En algunos casos no hay mARN detectable en el citoplasma (3), y en otros se hademostrado un mARN anormal o inactivo (13). En la gran mayoría de los casosinvestigados de po-tal se ha comprobado que los genes de cadenas {3 se hallan intac-

tos, en tanto que en la variedad O(30-tal hay pérdida de ese gene y usualmente par­te de los genes O 126>' Por lo tanto, la J30-tal y la O(30-tal caen en un número impor­tan.te de eventos moleculares: pérdida de genes {3 y °o parte de éstos; pérdida oca­sional de parte del gene de globina {3 (24); presencia de genes pero ausencia de pro·

5aeol¿ G. & G. Sánchez: BETA TALA5EMIA MENOR 33

ducción de mRNA; producción de un mRNA no funcional; y producción de un

mRNA funcional el cual no se utiliza en virtud de Un defecto traslacional (16).

Cuadro 1

Tipos de Beta-Talasemia clásica

Tipo Hete rocigota Homocigota

(JJ tal. menor, tal. mayor: no~'5% Hb A2 hay Hb A,

~98% Hb F

(f Imedíterrá tal. me'1Or, tal. mayor;

neo) ~ 5'Y,;'Hb A Z ~ 10-20% Hb A,

{f (negro, prrl~70-80%Hb F

tal. menor, tal. intermedia;'5'/' Hb A 2 ~ 80-50 1}¡- Hb F,

~ 50-70';; Hb AHb A2 normal(tipo 1, "si ten- hematolog ía ligera tal.cioso") prácticamente intemltldia;

normal; Hb A2 y 10·30% Hb F,Hb F normales Hb A 2 alta

Hb A2 normal(tipo 2, "inmo- rasgo ratasérnico no descritavil") clásico;

Hh A2, Y Hb Fnormales

Cuadro 2

Defecto molecular

heterogéneo: defectos de madu­ración del mRNA, entre otros;también delaciones y defectos detraducción del mRNA.defectos de maduración nucleardel mRNA, al menos en algunoscasosidem

no definido

no definido

Hallazgos h¡;matológicos en síndromes de ~ - talasemia menor o heterocigota

morfologTa razónDe~orden anemia VCM e rittocí l¡ca Hb A 2 Hb F sintética

anormal {3/o:(*)

{3 o ta I O + N-' O~+ tal Imediterrá-

ne,f# O + N-. D{3 tal (africano) O + N-l O-N0t81 portadorsevero ++ O +-+ NI O{3 tal portadorsilente N N N O{3 tal portador

inactivo O + N N Oó/3 o tal O + O-N I O-No{3 + tal (silentel N N N DN'Y~tal (O?) t O + N N OHbs Lepore + O + O-N N-' OHb K Woolvvich O + I N O

+ presente, -ausente; N=normal; D=disminución; I-::-incremento. (*) l1ormal-'---1,0; DO0,5-0,7.(no se incluyen en el cuadro los diversos síndromes de persistencia heredItaria de Hb F. to'cuales presentan mucha semejanza molecular con las o{3 tal. consider¡jlldose!es tln la detua'¡d~dcomo ligadas a dichas talasemias pero con excelente compensación a travcs de la prOdUI'UDII

adecuada de Hb F 1

34REvl5TA MEDICA HOSPll AL NACIONI-'I DE: !\j1r'105 01'< ~ARI ,1':0 '"AEN¿ rlEI'<I-H >-l .....

las mencionadas técnicas de transcripción reversa del RNA en DNA. de los analisis de restricción enzimática y, especialmente las últimas téCnicas en torno al donaje del ONA en plásmidos y fagos (5, 25, 46). han permitido mayores progresos enla comprensión de las bases moleculares de los síndromes talasémicos. Una viSiónligera de estas sorprendentes investigaciones se indican a continuación con el fin deinteresar al lector en los finos detalles de los trastornos moleculares que originan elpleomórfiC!o cuadro de la {3 .. tal. Para efectos didácticos, en la Fig. 1 esquematiza­mos la anatomía de un gene de (3 globina. El gene contiene:a) secuencias de nucleótidos que pueden ser transcritas en una molécula de RNAnuclear y que aparecen en el RNA maduro y que se denominan exones; b) secuen­cias que son transcritas en el RNA nuclear pero que no aparecen en el mRNA madu­ro porque son eliminadas en el núcleo (Fig. 2). que se denominan intrones (tambiénllamadas intetvening sequence-IVS-), V que permiten la unión de las secuenciascorrespondientes a los exones, fenómeno que se conoce con la denominación de"splicing" (empalme). De todos modos, no todas las secuencias que aparecen en elmRNA son traducidas en proteínas V su función se desconoce. los mecanismos deregulación de la transcripción no se conocen, pero implican probablemente secuen­cias de DNA que distan algunos centenares o quizá millares de nucleótidos del Henede g/obina.

Fi¡"ra 1

Eoquem. de la sn.tomía d. un gene de ¡:; 9101>,". (27)

ATA: señal de rE.'ccnocl.wíe!1to para la ~A po~imerasa

AC: CAP SI1'E-lngar d~ tnici.o ~ la transcri.pcióI¡

ATG(AUG ero el ~¡.q sellel d~ lnlcie de tradur<..:100

iJ\fAM: s,.0<11 pat"a ;.;, \lI¡lÓL de: 1 P('l1. l\

TAA: señal de termlnación

5 •

L_ _ _o. J3 •

bases

~.;@ S'~<.;ue"cia transcrit.a. llreHcntu en (' 1 m~.JA. no l raducl.rirl

.,ae'.z G & G Sánchez BETA rALA5EMIA MENOR

RNA nuclear

1/1/1 A B

AUG

A

mRJ'.1 A

Figura 2

B e

UAA

Esquema del "Splicing" en el R NA nuclear

Se admite que la transcripcíon se origina en correspondencia con el "cap site"(que especifica la señal para la incorporación de un nucleótido particular; la 7-metil

guanosina) y que la presencia de la secuencia ATA, situada a una distancia de 23nucleótidos del "cap site", es importante para determinar el punto preciso de inicio.Como se sabe, ciertas enzimas nucleares eliminan el RNA que corresponde a losintrones y unen el RNA correspondiente a los exones; además otro sistema enzimá­tico incorpora una molécula de poliadenosina (poli A) al extremo del RNA. En ba­se a estos modernos conceptos, las beta talasemias se pueden dividir en:

1.- defectos de la maduración de RNA nuclear2.- defectos de la traducción del mRNA.Tan sólo estos dos tipos de defectos están bien documentados en el plano mole­

cular. Se ha sugerido la existencia de transcripción pero no se han demostrado aúnlas bases moleculares de estas alteraciones.

A continuación se resumen los principales defectos demostrados en los genes be­ta de la globina (27):1) Defectos de la maduración del RNA nuclear

-{3 °talasemia: la secuencia CQ!.GA, coloca-ia al micio del segundo intrónUVS-21. es mutada a C~GA con modificación del par crítico de nucleótidosGT El "splicing" no puede realizarse. Este tipo de alteración se ha descrito enpacIentes Italianos

¡J 'talasemia una secuencia TTGGTCT situada en el primer IIltron (IVS-11. es

36REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIÑOS DR. CARLUS SAENZ HERRERA

mutada a TTAGTCT, es deci r un solo cambio de nucleótido (G "Al. Así se

genera el par de nucleótidos críticos AG, preceptivo en el IU9ar del "splicin9'"

Por efecto de estas mutaciones, el "splicing" puede efectuarse erróneamente

uniendo el extremo del primer exón con un fragmento interno del intrón, en lu­

gar de hacerlo con el inicio del segundo exón. Por esto el mRNA que se forma I~S

anómalo y se destruye in-vivo por su inestabilidad. Sólo se produce una pequeña

cantidad de mRNA normal y por ello se trata de una {3 +talasemia, forma habi­

tual en Chipre, Grecia y otras regiones del Mediterráneo, incluida la población

italiana (25).

2) Defectos de traducción del mR NA

-{3 o talasemia de terminación precoz. En una forma hallada en individuos chi­

nos (5), el triplete de nucleótidos AAG que especifica el aminoácido 17 (Ijsina)

muta a TAG. En el RNA, donde U (uracilo) corresponde a T (timina), el nUevo

codón UAG especificará la interrupción de la traducción.

Igualmente en individuos italianos, CAG (correspondiente a glutamina en posi­ción 39) muta a T AG. En ambos casos, los ribosomas no logran traducir com­

pletamente el RNA porque se paran al llegar a la señal de bloqueo (codón termi­nal UAG). Se trata de una {3°talasemia.

-{3 °talasemia de tipo Ferrara. El mRNA para la cadena beta está presente pero

no se traduce, muy probablemente por la falta de un factor proteico necesario

para iniciar la traducción.

En ~ -tal la reducción de la síntesis de cadenas {3 resulta de un incremento en las

proporciones de Hb A2 (0:2°2) Y de Hb F (cx2'Y2l. El típico exceso de cadenas exen{3 O-tal no forma tetrámeros, por lo que no se forma la molécula 0:4 (16). En la

varianteO{3 O-tal la pérdida de genes activa la síntesis de cadenas gama con el consi­

guiente aumento de los niveles de la Hb F y frecuente disminución de los de la Hb

A2 en los heterocigotos. Dos fenotipos beta-tal incluyen a las hemoglobinas Lepare

y a la Hemoglobina K Woolwich (Cuadro 2), toda vez que en ellas hay disminución

de síntesis de cadenas polipeptídicas, o~ (híbridas) en el primer caso, V ~ en el

segundo. La distinción hematológica entre los tipos {3 + y {3°·tal no puede lograrse

a no ser dentro de un marco genético apropiado que incluya el estudio concomi­

tante o asociado de una variante de la Hb A de cadenas {3 (8, 34), o por estudios desíntesis de globina (28).

Las {3 talasemias son entonces desórdenes que surgen en última instancia en vir­

tud de una defectuosa síntesis de la cadena ~ de la Hb A, siendo esta cadena defici­

taria en su síntesis estructuralmente normal (excepto en los síndromes por Hb

Lepore). El desbalance sintético da como resultado no sólo una defectuosa hemo­

globinización de la célula, sino también fenómeno hemolítico tanto intramedular

como periférico debido a la precipitación intracelular de la cadena ex la cual es sinte­

tizada con un exce50 relativo. Estos eventos, ligeros en la {3 tal menor. son exagera­

dos y nocivos en la forma mayor o enfermedad de Cooley.

Fisiopatología de la anemia en los síndromes de {3 -tal

los estudios in-vitro de síntesis isotópica de globina en {3 tal han permitido

adarar el mecanismo de anemia en estos desórdenes (2, 11,49), Para tales efectos

se utilizan reticulocitos periféricos o serie roja nucleada de médula ósea. En estos

Saenz G. & G Sánchez: BETA T AL..A5EMIA MENOR 37

síndromes se observa un desbalance sintético entre cadenas <X y no <X (razón no r·mal= 1,0 ,.. 0,05), con exceso de síntesis de cadenas <X respecto de la {3. Esto sugiere

que un exceso de cadenas libres <X no se conjugan con otras cadenas dentro del eri­troblasto y, por ende, en el eritrocito (20). En otros experimentos se ha compro­

bado que no existe del todo síntesis de cadenas (3, habiéndose sintetizado únicamen­

te Hbs F y A2 con cadenas <X libres (50). Estos hallazgos lograron agrupar a las {3­tal clásicas en dos tipos: aquel en donde se produce Hb A Y aquel en donde del todono hay síntesis de cadenas (3. Estos cuadros son los que corresponden, respectiva­

mente, a las clásicas {3 +-tal y {3 O-tal (Cuadros 1 y 2), Las cadenas ex libres en exceso

son inestables y originan los cuerpos de inclusión que se encuentran en los precurso­

re de la serie roja (51). Estos eventos sintéticos son ligeros en la (3 tal menor (Figura

3). Iguales comentarios pueden hacerse en torno a una variedad de l' tal denomina­da O(3tal o F tal menor (Cuadro 2). En esta condición heterocig"lta el cuadro hema­tológico es muy similar al de los dos tipos clásicos de (3 tal. Se caracteriza, eso sí,

por niveles altos de Hb F (5-20%), con Hb A2 normal o ligeramente reducida.

Los eritrocitos {3 talasémicos presentan varias anormalidades metabólicas. Lamembrana es más permeable al K+ y tiene una habilidad reducida para generar

ATP (14, 18, 19). Es muy probable que la formación de cuerpos de inclusión de

cadenas o:: sean de alguna manera responsables de estos cambios fisiopatológicos dela membrana (51) Posiblemente la membrana sufre también daño por traumamecánico cuando los cuerpos de inclusión son removidos de las células por "pico­teo" durante sus pasajes en los sinusoides esplénicos. La función anormal de lamembrana ocurre en mayor grado en aquellas células con mayor desbalance decadenas, por lo que aquellas células con un número relativamente mayor de cadenasgama (Hb F) tendrán menos daño de membrana y una mayor sobrevida (10, 17, 18).Finalmente hay una evidencia fue rte de que la pobreza hemoglobínica de las célulastalasémicas puede contribuir con los cambios asociados de la función de la membra­na {44l.

Los defectos en la síntesis del heme han sido claramente demostrados en (3 tal(20). El heme inhibe la ALA-sintetaza, enzima responsable de esa síntesis (inhibi­ción por retroalimentación). Este defecto en la producción normal del heme es pro­bablemente el resultado de la acumulación del mismo debido a la defectuosa sínte­sis de cadenas {3 y por ende de la Hb (hipocromia). Así mismo existen cantidadesincrementadas de hierro dentro de los eritroblastos, el cual al sobrecargar a las mito­condrias podría ser responsable de algunos de los cambios metabólicos observablesen los precursores, tales como la regeneración disminuida de ATP (51). Todas estasobservaciones señalan la importancia del exceso de cadenas ex en la patogénesis de la(3 - tal. tanto en sus aspectos hemolíticos como de la eritropoyesis ineficaz (20, 43).El grado de eritropoyesis ineficaz en unión de una vida acortada de los eritrocitosproduce el cuadro de anemia que se observa en estos síndromes, siendo ligero en lasformas menores y muy severo en las formas mayores de la enfermedad, clásicamen­te denominadas como enfermedad de Cooley, de la cual hay tres casos descritos enel país (32, 37, 40). En estéis últimas, se une otro factor cual es la tasa elevada-aunque no compensatoria- de Hb F, la cual siendo un pigmento con alta afinidadpor el oxígeno. llega a producir una considerable anoxia tisular y por lo tanto unfuerte estímulo para la producción de eritropoyetina, con marcadísíma expansiónde la médula ósea que puede llegar a un eritrón fijo hipertrofiado tanto como 50 ve·ces lo normal (1) Es claro qua estos eventos fisiopatológicos no suceden en tal gra­do en las formas menores o rasgos de {3 -tal, objeto primario de esta revisión.

38 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NI~OS DR. CARLO~ SAENL HERRERA

Cromosomas

~

AOC1

grado desíntesis A

------....:.-.. ot.. t relativo---------normal ...pool decaden8S~libl'ffi

Geno liladiploide(genes ac­tiv08 1.,.­'10 del na­cillli Ent o) :~,

I

I

:3'..... *=='

IIb F N o ligo

6~ g,a<3o \111

~2IIb "2 f

slntEsls •"'8 normal

Fado P:ig' in tC:s a

10 &2normal A 4-

rl'tQl sfntesis PJdIs.nInui<ta 2

cromosomas11

S1ntesis de t{b en ~ tal menor. El ejemplo es de (3+ tal en lacual hay diGminucioo de la sínteois de cadcn.>.s 13. El aumentode la lIh ~ (parámetro Cl'fiCO de diagnóstico) l~s producto dela d1sminuCioo de c~denaa • haciéndose más asequibles las Cll-denaa aL para las d (1Ih ~ .

Figura 3

Aspectos clínicos:

Saenz G. & G. Sanchez: BETA TALA5EMIA MENOR 39

En contraste con la intensa sintomatología asociada con la {3 tal mayor, el pacien­te con {3 tal menor a menudo no se da cuenta de su anormalidad hematológica, yaque por lo general no son sintomáticos y pueden no ser anémicos (4). En la mayorparte de los casos, el examen físico es normal, pero, en algunos raros casos, puedepalparse la punta del bazo.

Estos pacientes no presentan ninguno de los estigmas usualmente asociados Conla talasemia mayor, tales como hipertrofia de los huesos faciales (debido al aumentode la hematopoyesis), déficit de crecimiento y desarrol.lo y aumento de la pigmenta­ción cutánea (debido al aumento de los depósitos de hierro). En unos pocos casosel tipo clásico de {3 tal menor con Hb A2 alta presenta una inusual severidad clínicacon moderada anemia, esplenomegalia y cambios óseos, con complicaciones tardíastales como úlceras en piernas y litiasis biliar (23). A este tipo corresponde el clásicoreporte de Stamatoyannopoulus et al. (47), sugiriéndose Ique la esplenectomía pue­de disminuir la severidad de la anemia al incrementarse la sobrevida eritrocítica. Esopinión de Weatherall (51) que los casos sintomáticos de {3 tal menor -que son ra­ros-, deben ser objeto de un estudio profundo tanto analítico como genético antesde clasificárseles así. El nivel de hemoglobina en la talasemia menor clásica está casisiempre entre 11 V 13 g/di, aproximadamente de 1 a 3 9 por debajo del rango nor­mal para edad y sexo (23), pero existe a menudo un grado moderado de eritrocito·sis que origina una disminución de la HCM. Wood et al. (54) estudiaron un grupode niños {3 tal heterocigotos, a intervalos de 3 meses desde el nacimiento hasta unaño de edad. Los niveles de Hb fueron consistentemente de 1 a 2 g/di menores através del primer año de vida en relación con un control de niños normales de lasmismas madres. También demostraron que el VCM y la HCM fueron también signi­ficativamente menores y que la proporción de Hb F declinó más lentamente en lostalasémicos.

En el frotis de sangre se observan microcitosis, hipocromía, punteado basófilo ycélulas en diana, pero estos cambios morfológicos no son patognomónic~sIy pue­den observarse, salvo los dos últimos hallazgos, en un simple déficit de hierro, undesorden adquirido relativamente común. Por tal motivo se sugiere practicar cual­quier parámetro que mida el status del hierro (protoporfirina libre o ligada a Zn,FeS e J. de S., ferritina) antes de que se realicen investigaciones más elaboradas(23). En todo caso el diagnóstico en la mayoría de pacientes, debe establecerse concerteza a través de la electroforesis de la hemoglobina y con la demostración de unaumento en los niveles de Hb A2, de Hb F, o de ambos. La anemia microcíticahipocrómica de la {3 tal menor no responde al tratamiento con hierro, y sin duda laadministración prolongada o excesiva de hierro a estos pacientes supone el riesgo deuna hemosiderosis (4). Por otra parte, una deficiencia concomitante de hierro pue­de deprimir los niveles de la Hb A2 en {3 tal menor (4, 52, 53), hecho que puedeestablecer una confusión diagnóstica importante, especialmente en mujeres embara­zadas y en la niñez temprana. La médula ósea en esta condición ménor muestraligera hiperplasia eritrocítica de pobre hemoglobinización, con ocasionales inclusio·nes, siendo infrecuente la transformación megaloblástica -vista usuftlmente en el

•embarazo-; eS ligera la eritropoyesis ineficaz, pero la sobrevida eritrocítica es normalo cercana a ella (51). En una serie de 15 mujeres gestantes con {3 tal menor, cuatro

40 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIr\lOS DR. CARLOS SAENZ HERRERA

eran deficientes en hierro, como pudo deducirse por los niveles de hierro en el sueroy los depósitos en la médula ósea, mientras que 5 presentaban una hemosiderosisprobablemente debida al tratamiento previo (9). La gestación en mujeres con {3tal menor Se complica primordialmente por un aumento en la gravedad de la anemiadurante las 24 a 28 semanas de gestación. En un total de 308 pacientes, recopiladasde la literatura médica, el nivel mínimo medio de hemoglobina fue de 9,3 g/dI (22).Esto es ciertamente compatible Con una gestación normal y, en la mayoría de casos,no fue necesaria ninguna otra terapéutica. No obstante, en el paciente ocasionalpuede descender este nivel hasta los valores considerados como anémicos intensos,requiriendo entonces transfusiones para evitar complicaciones graves. En unas se­ries (29), el 14% de mujeres embarazadas presentaban un nivel mínimo de hemoglo­bina por debajo de 7,1 g/dI, y 2,5% por debajo de 6,1 g/dI. En nuestro medio sehan observado cambios semejantes (42). En otra experiencia clínica (22), se desta­can los siguientes hechos: varias mujeres con {3 -tal menor desarrollaron insuficien­cia cardíaca congestiva secundaria a la anemia grave aparecida durante la gestación.También sobrevienen con mayor frecuencia muertes perinatales debidas a hipoxiaintrauterina en el grupo de anemias graves. En el pasado, el déficit de ácido fólicocontribuyó probablemente al9rado de anemia, sobre todo en el pacientes cuyo esta­do nutritivo bordeaba límites normales. Los suplementos de ácido fólico en estoscasos son hoy habituales, por lo cual resulta bastante rara la crisis megaloblásticadurante la gestación.

Por otra parte, la gestación en mujeres con {3 -tal puede evolucionar usualmentesin complicaciones. No hay pruebas de que disminuya la fertilidad ni de aumentoen las pérdidas fetales. El parto suele ser normal, y el peso medio al nacer también.No paracen existir contraindicaciones para cualquier método quirúrgico, y es posi­ble emplear cualquier tipo de fármaco o dispositivo contraceptivo sin temor a unaumento en la incidencia de fenómenos tromboembólicos o de infección. El porqué en una minoría de mujeres gestantes {3 talasémicos puede surgír una serie deproblemas a causa de la agravación de la anemia no está claro (8). Afortunada­mente, como se indi.có antes, la paciente gestante heterocigota generalmente nonecesita asistencia especial, sino solamente una estrecha vigilancia como medidade seguridad y sólo en casos excepcionales puede ser necesaria una transfusión.En cuanto a trastornos de la hemostasia observables en {3 -tal menor, Fernándezet al. (7) demuestran una disminución de la agregación plaquetaria por diversosagentes para el caso, excepto para la ristocetina. Igualmente estaba alterada laadhesividad plaquetaria, siendo normales los tiempo de sangrado y de coagulaciónasí como la retracción del coágulo. Queda claro que la talasemia menor no puedeser sospechada sólo con las evidencias clínicas. Es por lo general un diagnósticode laboratorio y no surgen problemas cllnicos, excepto -como se señaló-, algunavez en la gestación, o a causa de factores agravantes asociados, tales como infec­ción (51). Prácticamente todos los heterocigotos entran en este grupo. Una vezque estos pacientes con el rasgo deciden someterse a los cuidados médicos, surgendos problemas principales (8): o se efectúa un diagnóstico erróneo de anemia oictericia leve, o el proceso es clasificado como una forma intermedia de talasemiaal pasarse por alto una enfermedad asociada. Ambos errores pueden ser importan·tes. Los heterocigotos no son inmunes a otras causas de anemia, incluido el déficitde hierro, ves más seguro atribuir los sfntomas y signos a otro proceso distinto de

Sáenz G. & G. Sánchez: BETA TALA5EMIA MENOR 41

la talasemia. Otro error común es la incapacidad para destacar la inocuidad del

proceso y su expectación normal de vida, causando así un estado de ansiedad inne­

cesario. Una Importante fase en la prevención de la deletérea forma de beta - tal

homocigota o mayor es la detección de los estados heterocigotas en la edad adulta.

Estos abordes analíticos deben ser aún más exigentes en aquellas poblaciones en

donde se haya detectado una alta incidencia de las taras talasémicas (4). En este

sentido son necesarias pruebas de escrutinio en todos aquellos individuos con ane­

mia hipocrómica refractaria al tratamiento con hierro. Una vez identificados, los

individuos Con el trastorno deben recibir educación a través de un consejo genéti­

co que les permita comprender la naturaleza de su trastorno hereditario y de sus

implicaciones genéticas. Baste con recordar que dos individuos heterocigotas

afectados por {3 tal menor que deseen contraer matrimonio, tendrán una posibilidad

en cuatro de engendrar un hijo homocigoto severamente enfermo.

Poblaciones genéticas de {3 - tal

Las {3 tal se hallan ampliamente distribuidas en las poblaciones mediterráneas, el

Este Medio, parte de la India y Pakistan y a través del Sureste de Asia. En estas

poblaciones las frecuencias del gene para los diversos tipos de {3tal son del rango del

5 al 20%. Las {3 tal son raras en Africa excepto por algunos grupos aislados en el

Africa Occidental, notablernente en Liberia y en partes de Africa del Norte (51).

La {3 tal se presenta esporádicamente en todos los grupos raciales, por lo que el

fenotipo racial no excluye el diagnóstico de ninguna forma de {3 tal. La razón para

el mantenimiento del polimorfismo talasémico todavía es desconocida (16). Alguna

evidencia relaciona la alta frecuencia del gene en algunas zonas con la existencia

previa de malaria falciparum (51 l. La F-tal o o{3 tal se localiza fundamentalmente

en las poblaciones raciales del Mediterráneo, con ocurrencia esporádica en el Media­

no Este y en Africa (51). En cuanto al gene si!encioso de {3 tal, descrito por

Schwartz (44), White (53), cita que en G reci a lo poseen una de cada diez pacientes

con {3tal. En Costa Rica la investigación de los síndromes de {3- tal ha sido proficua

(30, 31, 32,33, 34, 36, 37,38,39,40, 56). Destacamos la frecuencia de 0,25Sir, del

rasgo clásico en 12.000 niños escolares (36), es decir un caso por cada 400 niños, y

de 0,50 1Y, en 1000 niños pre-escolares y escolares del Cantón de Santa Cruz, Guana­

caste (41). Por otra parte, se han descrito dos formas mayores u homocigóticas de

la enfermedad (32, 37), y una {J tal intermedia por la coneu rrencia de dos haploti­

pos anormales de {3 tal, {JO y (o{3)O (40). La existencia de los tipo {JO Oe + se han

destacado en dos de esas publicaciones (32, 34, 40), así como el (o{J)O o F-tal (30,

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