Medicamentos que alteran los procesos de coagulaciónque... · MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS...

MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS

DE COAGULACION

Elaborado por: Priscilla Bermúdez MAsistente-CIMED Revisado por: Dr. José Miguel Chav

Farmacéutico

PROCESOS

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Centro Nacional de Información de MedicamentosJunio, 2003

Serie de Actualización Profesio

MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS

DE COAGULACION

Elaborado por:

Priscilla Bermúdez Meneses Asistente CIMED

Revisado por:

Dr. José Miguel Chaverri

Farmacéutico

Centro Nacional de Información de MedicamentInstituto de Investigaciones Farmacéuticas

Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica

Junio, 2003

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PROCESOS

os

INDICE INTRODUCCIÓN ………………………………………….………………………..…… i CAPITULO I Hemostasis sanguínea y coagulación …………..……………..………………………..... 1 • Vasoconstricción • Agregación plaquetaria • Coagulación sanguínea • Mecanismos anticoagulantes normales CAPITULO II Anticoagulantes .....……………………………………………………………………… 10 • Heparina • Anticoagulantes orales CAPITULO III Heparinas de bajo peso molecular …….....……………………………………………. 21 • Dalteparina • Enoxaparina • Nadroparina • Tinzaparina • Bemiparina sódica • Fondaparinux sódico CAPITULO IV Fribinolíticos . …………………………………………………………………………… 32 • Alteplasa • Anistreplasa • Reteplasa • Estreptoquinasa • Urokinasa CAPITULO V Antiplaquetarios ……………........................................................................................... 36 • Aspirina (ácido acetil salicílico AAS) • Diflusal • Dipiramadol • Ticlopidina • Clopidrogel Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

CAPITULO VI Antagonistas del receptor de la glicoproteína IIB/IIIA ................................................. 42 • Abciximab • Tirofiban • Eptifibatide REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ……………………………….……………...… 47

Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

Introducción

La sangre circulante, principal actor de esta revisión, no solo se encarga de transportar oxígeno y nutrientes a los tejidos, retirar el dióxido de carbono y los productos de desecho, sino que también transporta otras sustancias desde sus lugares de formación hasta sus puntos de acción, así como células blancas y plaquetas hasta donde sean necesarias. Contribuye de manera trascendental en la hemostasia corporal la cual es el proceso de protección vascular de nuestro organismo. Con el transcurrir de los años los conocimientos en las diversas ramas de medicina y farmacología avanzan a pasos agigantados, es por tal razón que la educación continua se ha convertido en un aspecto de primera necesidad para los profesionales en ciencias de la salud. En este folleto tratamos de señalar los aspectos más importantes de los últimos años relacionados con las afecciones o procesos que intervienen en la coagulación y los detalles más importantes a recordar a la hora de evaluar pacientes y la terapéutica a la cual estos se vean sometidos. Citaremos aspectos importantes como la sangre, sus funciones, componentes y demás alteraciones que esta puede sufrir a la hora de regular de manera efectiva la hemostasis en presencia de algún proceso patológico o no, aparte de las nuevas tendencias en el abordaje farmacológico así como los fármacos más utilizados en la terapéutica tradicional en los últimos años.

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iSerie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

CAPITULO I

HEMOSTASIS SANGUÍNEA Y COAGULACIÓN La principal función de la sangre circulante es transportar oxígeno y nutrientes a los tejidos y retirar el dióxido de carbono y los productos de desecho. Sin embargo, la sangre también transporta otras sustancias (p. ej. hormonas) desde sus lugares de formación hasta sus puntos de acción, así como células blancas y plaquetas hasta donde sean necesarias. Además la sangre ayuda en la distribución del agua, los solutos, el calor y, por tanto, contribuye a la hemostasia, el equilibrio del medio interno corporal (1).

La hemostasia, interrupción de la hemorragia de un vaso sanguíneo lesionado, requiere la actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmáticos, contrarrestada por mecanismos reguladores que limitan la acumulación de las plaquetas y fibrina en el área de la lesión. Las anomalías de la hemostasia pueden desencadenar hemorragias excesivas o trombosis (2).

Los trastornos de la hemostasia se pueden deber a defectos en la cifra o función de las plaquetas o a problemas en la formación de un coágulo de fibrina (coagulación secundaria). La hemorragia por trastornos plaquetarios es, por lo general, de mucosas o de piel. Los problemas comunes incluyen epistaxis, hemorragia gingival, menorragia, hemorragia gastrointestinal, púrpura y petequias. Estas últimas se observan casi de manera exclusiva en estados de trombocitopenia y no de disfunción plaquetaria (6).

Las hemorragias por coagulopatías se manifiestan como hematomas musculares profundos y también hemorragias en piel. Sólo en la hemofilia grave se observa hemartrosis espontánea (6). Cuando se lesionan los vasos sanguíneos, se activan 3 procesos para mantener el flujo sanguíneo: vasoconstricción, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea (1). Vasoconstricción La agresión física a un vaso sanguíneo provoca una respuesta contráctil del músculo liso vascular y se produce por tanto un estrechamiento del vaso. Las vasoconstricción en las arteriolas o en las arterias pequeñas lesionadas puede llegar a obstruir totalmente la luz del vaso y a detener el flujo sanguíneo. La contracción del músculo liso vascular está causada probablemente por un estímulo mecánico directo producido por el objeto penetrante, así como por la estimulación mecánica de los nervios perivasculares (1). Agregación plaquetaria Las plaquetas se adhieren al área lesionada de la pared vascular y forman agregados, denominados tapones hemostáticos, que constituyen un elemento clave del cierre hemostático estimulados por la liberacion a nivel del endotelio del Factor de Von Willenbrand. Las plaquetas también liberan factores que aumentan la vasoconstricción (p. ej. serotonina, tromboxano A2), inician la reparación de la pared vascular (factor de Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

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crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la membrana y componentes para la formación de complejos enzima-cofactor en las reacciones de coagulación de la sangre (2). Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre sí hasta que se rompe el revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La adhesión plaquetaria requiere la secreción por parte de las células endoteliales de una proteína denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared vascular como en el plasma; durante la adhesión, el FVW se une a un receptor glucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria (glucoproteína Ib) (2).

A continuación, el colágeno y la primera trombina que se forma en el área lesionada produce una activación de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa C, una enzima que hidroliza los fosfolípidos de inositol. Los productos de esta reacción activan la proteíncinasa C e incrementan la concentración de Ca2+ en el citosol plaquetario, lo que provoca una serie de acontecimientos superpuestos (2):

1) Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largos pseudópodos. 2) Se forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las

glucoproteínas IIb y IIIa. El fibrinógeno y otras proteínas adhesivas se unen a este receptor causando la agregación de las plaquetas.

3) El ácido araquidónico liberado desde los fosfolípidos de membrana se oxida hasta formar prostaglandina H2, un importante cofactor para la activación de las plaquetas inducida por el colágeno, y tromboxano A2, el cual también puede activar las plaquetas.

4) Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que también puede producir activación de las plaquetas adherentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapón hemostático en formación.

5) En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hasta exponer los fosfolípidos necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzima-cofactor de la coagulación. La secreción del factor V plaquetario por los gránulos alfa de las plaquetas proporciona otro componente clave para uno de los complejos enzima-cofactor. En consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca la coagulación del fibrinógeno y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de los agregados plaquetarios y contribuyen a fijar el tapón hemostático.

6) En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo que produce la contracción de la actomiosina plaquetaria. De esta manera se comprime y consolida el tapón hemostático, fijándose aún más al área lesionada.

Los trastornos hemorrágicos caracterizados por tiempos de sangrado prolongados a pesar de una cuenta normal de plaquetas, se denominan trastornos cualitativos de las plaquetas. Los pacientes tienen antecedentes familiares o personales de toda la vida del defecto. Los trastornos se pueden clasificar como: 1) enfermedad de von Willebrand, trastorno congénito de una proteína plasmática necesaria para la adherencia plaquetaria, y 2) trastornos


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congénitos intrínsecos a la plaqueta. Cuando se sospecha un trastorno cualitativo intrínseco de las plaquetas, deben valorarse los estudios de agregación plaquetaria para establecer un diagnóstico específico (6). Coagulación sanguínea Las reacciones de coagulación sanguínea constituyen el segundo elemento clave del cierre hemostático: el coágulo de fibrina. Éste irradiando desde el tapón hemostático y anclándolo a al vez, añade el volumen preciso para el cierre. La nomenclatura de los componentes de estas reacciones se muestra en la tabla No 1 (2).

La coagulación tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias de reacciones, en al menos, dos vías (intrínseca y extrínseca), activan las proenzimas proteasas del suero y forman un activador de la protrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, el factor Xa y dos cofactores, el factor Va y el fosfolípido procoagulante) presente en la superficie de las plaquetas activadas o de las células de los tejidos, 2) el activador de la protrombina escinde ésta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina y 3) la trombina, al escindir pequeños péptidos de las cadenas α y β (fibrinopéptido A y B) del fibrinógeno, origina una molécula alterada (monómero de fibrina) que se polimeriza formando fibrina insoluble (polímero de fibrina). La trombina también activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formación de enlaces covalentes entre las moléculas de fibrina, entrecruzándolas hasta que aparece un coágulo resistente a la disolución (2). La presencia de iones calcio es necesaria en la mayoría de las reacciones que conducen a la producción de trombina; por este motivo los agentes quelantes del Ca2+ (p.ej., citrato o ácido edético) se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del suero contienen residuos de ácido γ-carboxiglutámico, el cual posee dos grupos carboxilo unidos al carbono γ del ácido glutámico. El grupo carboxilo adicional origina sitios de fijación para el Ca2+. Estas proteínas que contienen residuos del ácido γ-carboxiglutámico se denominan factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, porque se requiere ésta para unir el grupo carboxilo adicional al ácido glutámico. Cuando se sintetizan en ausencia de dicha vitamina, estas proteínas no pueden fijar el Ca2+ ni actuar en el proceso de coagulación sanguínea con normalidad (2).

Las reacciones que conducen a la generación del complejo activador de la protrombina pueden iniciarse in vitro mediante la exposición del plasma a una superficie de carga negativa (p. ej., cristal o determinados polvos de tierra de diatomáceas) o la adición de factor tisular (una lipoproteína de origen hístico) al plasma (2, 3). En el primer caso, el factor XII, el cimógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI reaccionan con una superficie de carga negativa (reacciones de activación por contacto) y originan el factor XIa, que a continuación activa el factor IX. Seguidamente se forma un activador del factor X como un complejo del factor IXa y dos cofactores, el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante, que se encuentra sobre la superficie de las plaquetas activadas o de las células de los tejidos (2).


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El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalías en las reacciones de coagulación sanguínea activadas por la exposición del plasma a una superficie de carga negativa. El TTP es sensible a deficiencias del 30-40% de todos los factores de la coagulación, salvo de los factores VII y XIII. Con raras excepciones, una prueba normal descarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y éste suele emplearse para controlar el tratamiento heparínico. Un tiempo prolongado también puede deberse al déficit de uno o más factores de la coagulación o la presencia de un inhibidor de un factor coagulante plasmático (p.ej., un anticoagulante del factor VIII) o de un inhibidor del fosfolípido procoagulante (anticoagulante lúpico) (2).

Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, cimógeno de alto peso molecular o precalicreína no sangran de forma anómala, mientras que aquellas con déficit hereditario de factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias (el déficit de factor XI se hereda como rasgo autosómico recesivo y es especialmente frecuente en los judíos Ashkenazi). Por esta razón, debe de existir in vivo un mecanismo aún no identificado de activación del factor XI que evite el paso por el factor XII, la precalicreína y el cimógeno de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B) sangran intensamente; en consecuencia la formación del activador del factor X por el complejo fosfolipídico factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una hemostasia normal (2, 3, 5).

El déficit o la disfunción del factor IX (enfermedad de Christmas) aparece en uno de cada 100000 varones nacidos. Es fundamental el diagnóstico exacto de laboratorio, ya que clínicamente es imposible distinguir del déficit de factor VIII, pero requiere tratamiento con una fracción plasmática diferente. Uno de cada 10000 varones nace con defiencia o disfunción de la molécula de factor VIII. El trastorno resultante, la hemofilia A, se caracteriza por hemorragias en tejidos blandos, músculos y articulaciones de carga (5). A continuación se presentan los factores de coagulación y el mecanismo por medio del cual logran la formación de la red de fibrina entrecruzada (4)


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Vía intrínseca Vía extrínseca XII XIIa Factor tisular Daño tisular Ca+2

XI XIa Ca+2 VIIa VII IX IXa VIII


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X Xa X XIII Protrombina (II) Trombina (IIa) XIIIa Fibrinógeno Monómero de fibrina Red de fibrina cruzada

Tabla N° 1. Componentes de las reacciones de coagulación de la sangre (2).

Componente Características

Factores plasmáticos I. Fibrinógeno Precursor de la fibrina II. Protrombina Precursor de la proteasa sérica trombina, que convierte el fibrinógeno en

fibrina, activa los factores V, VII y XIII y, cuando se une a la trombomodulina, activa la proteína C. Dependiente de la vitamina K.

V. Proacelerina Cuando se activa a factor Va, actúa como cofactor de la enzima factor Xa en el complejo factor Xa / Va / fosfolípido, que activa la protrombina. Presente en los gránulos alfa plaquetarios inactivado por la proteína C activada.

VII. Proconvertina Se une al factor tisular y, posteriormente, se activa hasta formar el componente enzimático del complejo factor VIIa/factor tisular, que activa lo factores IX y X. Dependiente de la vitamina K.

VIII.Globulina antihemofílica Cuando se activa a factor VIIIa, actúa como cofactor del factor enzimático IXa en el complejo factor IXa / VIIIa / fosfolípido, que acitva el factor X. Inactivada por proteína activada. Tiene propiedades comunes con el factor V. Circula en el plasma unido al factor von Willebrand.

IX. Factor Christmas Cuando se activa a factor IXa, funciona como la enzima del complejo factor IXa/Va/fosfolípido, que activa el factor X. Dependiente de la vitamina K.

X. Factor Stuart Cuando se activa a factor Xa, actúa como enzima del complejo factor Xa/Va/fosfolípido, que activa la protrombina. Dependiente de la vitamina K.

XI. Precursor de la tromboplastina plasmática

Cuando se activa a factor XIa, activa el factor IX en una reacción que no requiere cofactor a excepción de iones Ca2+. Circula como un complejo bimolecular con el cimógeno de alto peso molecular.

Precalicreína, factor Fletcher Participa en una reacción recíproca de activación por contacto en la que se ativa a calicreína por el factor XIIa; la calicreína cataliza seguidamente la activación del factor XII a factor XIIa. Circula como un complejo biomolecular con el cininógeno de alto peso molecular.

Cininógeno de alto peso molecular Circula como un complejo biomolecular con el factor XI o la precalecreína. Cuando se fija sobre una superficie de carga negativa, adsorbe al factor XI y a la precalicreína sobre la superficie.

XII. Factor Hageman, factor de contacto

Cuando se activa a factor XIIa por superificies de carga negativa o por la calicreína, activa la precalicreína y el factor XI en las reacciones de activación por contacto, desencadenando la coagulación sanguínea in vitro.

XIII. Factor estabilizador de la fibrina

Cuando se activa por la trombina, cataliza la formación de enlaces peptídicos entre las moléculas de fibrina, contribuyendo a estabilizar el coágulo.

Proteína C Cuando se activa por la trombina unida a la trombomodulina, inhibe por proteólisis la actividad del cofactor de los factores VIIIa y Va, en una reacción que requiere proteína S y fosfolípido como cofactores. Dependiente de vitamina K.

Proteína S Existe en el plasma como proteína S libre y proteína S unida a la proteína fijadora de C4b del sistema de complemento. La forma libre actúa como cofactor de la proteína C activada. Dependiente de la vitamina K


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Componente Características Inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT)

Se une a las lipoproteínas (con mayor del frecuencia), las plaquetas (alrededor de un 10%) y el endotelio (en cantidad significativa). Se liga al factor Xa, inactivándolo; posteriormente, el complejo IVFT-Xa se une y neutraliza al complejo factor tisular/VIIa.

Factores de la superficie Celular

Factor tisular, tromboplastina tisular

Lipoproteína presente de forma constitutiva en la membrana de determinas células, como fibroblastos perivasculares, células epiteliales en los límites del cuerpo con el medio ambiente (p. ej., células epiteliales de la piel, amnios y tractos GI y GU) y células gliales del sistema nervioso. También puede aparecer en estados patológicos sobre monocitos y macrófagos activados, así como, posiblemente, sobre el endotelio vascular activado. Presente sobre algunas células tumorales. Su unión al factor VII constituye la reacción clave que inicia la coagulación de la sangre en la hemostasia.

Fosfolípido procoagulante Fosfolípido ácido (principalmente fosfatidilserina) presente en la superficie de las plaquetas activadas y de otras células. Actúa como un componente del activador del factor X, factor IXa/VIIIa/fosfolípido, y del activador de la protrombina,Xa/Va/fosfolípido. Actúa como mitad lipídica del factor tisular.

Trombomodulina Receptor de la trombina en la superficie de la célula endotelial. Cuando se une a la trombomodulina, la trombina activa fácilmente la proteína C.

En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica el plasma en presencia de una concentración elevada de un reactivo del factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba detecta anomalías de los factores V, VII y X, protrombina y fibringógeno. El TP normal varía entre 10 y 12 segundos, según el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, así como de otros detalles técnicos. Un TP superior en 2 seg o más al valor de control normal, debe considerarse anormal y requiere explicación. El TP es útil para investigar alteraciones de la coagulación en diversas enfermedades adquiridas (p.ej., déficit de vitamina K, hepatopatía, CID). También se utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes cumarínicos (2).

Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguíneos pequeños hacen que la sangre entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de células localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la formación del complejo factor VII/factor tisular es rápida y tiene dos consecuencias: 1) la fijación al factor tisular posibilita que una mínima concentración del factor Xa convierta de forma rápida y preferente al factor VII fijado al cimógeno en factor VIIa y 2) el factor tisular actúa como cofactor del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor VIIa/factor tisular active de manera eficaz sus sustratos fisiológicos, los factores IX y X (2).

Dado que la función del factor IXa en la coagulación consiste en activar el factor X, la exposición del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolípido. Para que exista una hemostasia normal se requieren ambas vías de activación del factor X. Probablemente debido a que la actividad catalítica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a

medida que avanza el proceso de la coagulación, por un mecanismo que depende del factor Xa. En consecuencia, el factor Xa desempeña un papel regulador dual en la coagulación dependiente del factor tisular. Las moléculas inician las reacciones al convertir el factor VII fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor cantidad de factor Xa, las moléculas de éste comienzan a unirse a un inhibidor plasmático denominado inhibidor de la vía del factor tisular (2). Mecanismos anticoagulantes naturales

En situaciones normales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren activación plaquetaria ni coagulación. Los mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales, que las reacciones de coagulación activadas causen trombosis local o coagulación intravascular diseminada (CID) (2, 3). Estos mecanismos comprenden la neutralización intrasanguínea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulación y la eliminación de los factores de la coagulación activados, en especial durante la circulación hepática (2).

La prostaciclina (PGI2), un metabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaquetarias (3).

Además del inhibidor de la vía del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas plasmáticas (antitrombina, macroglobulina α2, antiproteasa α1 y cofactor II de la heparina) son capaces de neutralizar las enzimas de la coagulación. El más importante es la antitrombina, la cual es una proteína plasmática que inhibe los factores de la coagulación de las vías intrínseca y común (la adición de heparina a la sangre in vitro hace que la antitrombina pase de ser un inhibidor lento a otro de efectos instantáneos de las enzimas claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el mecanismo del efecto terapéutico de la heparina). Los proteoglucanos heparán sulfato sintetizados por células endoteliales estimulan la actividad de la antitrombina (2, 3).

La proteína C es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II, VII, IX y X; su actividad depende de la unión de Ca2+ a residuos de Gla dentro de su dominio aminoterminal. La proteína C activada, en combinación con su cofactor no enzimático que contiene Gla (proteína S), desintegra a los cofactores Va y VIIIa, con lo que disminuyen mucho las tasas de activación de protrombina y factor X. La trombina sólo activa a la proteína C en presencia de trombomodulina, una proteína de membrana integral de las células endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C parece ejercer un efecto anticoagulante en la vecindad de células endoteliales intactas (2, 3, 5).

El factor V Leiden es una mutación genética (sustitución de arginina por glutamina en la posición 506) que disminuye la degradación del factor Va por la proteína C activada. El estado heterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones (promedio del 7% en Estados Unidos) y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas observaciones clínicas confirman la importancia fisiológica del mecanismo de la proteína C/proteína S en la regulación de la coagulación (2). Existe en el mercado un analogo de


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Proteina C ( Drotrecogin alfa ) Xigris ® la cual esta indicado para la reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis severa (APACHE II Score >25) se administra a una dosis de 24 ug/kg/hora durante 96 horas.

El inhibidor de la vía del factor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipoproteínas del plasma. Cuando está unido al factor Xa, el inhibidor de la vía del factor hístico inhibe al factor Xa y al complejo de factor VIIa-factor hístico. Mediante este mecanismo, el factor Xa puede regular su propia producción (3).

El sistema fibrinolítico se activa por el depósito de fibrina. Este sistema, al disolver la fibrina, contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguíneos lesionados. El equilibrio entre el depósito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre hemostático durante la reparación de la pared vascular dañada. La plasmina es una potente enzima proteolítica que cataliza la fibrinólisis. La plasmina se origina a partir de un precursor plasmático inerte, el plasminógeno, mediante la escisión de un único enlace peptídico arginina-valina, catalizada por los activadores del plasminógeno (2, 3). En primer lugar, la fibrina se degrada a fragmentos grandes (X e Y) y, posteriormente, a otros más pequeños (D y E). Estos productos solubles de degradación de la fibrina se liberan a la circulación (2). Cuando el fibrinógeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molécula unos residuos de lisina a los que puede unirse firmemente el plasminógeno mediante unos receptores de lisina. Existen dos tipos de activadores de plasminógeno que desencadenan la lisis de la fibrina depositada a nivel intravascular y que se libera a partir de las células del endotelio vascular. Uno es el activador tisular del plasminógeno (tPA), que provoca una escasa activación cuando está libre en una solución, pero que se convierte en un activador eficaz cuando, junto con el plasminógeno, se une a la fibrina, uno muy cerca del otro. El segundo tipo, la urocinasa, se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes propiedades funcionales. Las células endoteliales liberan el activador del plasminógeno urocinasa de cadena simple, que no puede activar el plasminógeno libre pero que, al igual que el tPA, es capaz de activar fácilmente el plasminógeno unido a la fibrina (2).


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CAPITULO II

ANTICOAGULANTES

Heparina

En 1916, un estudiante de medicina de apellido McLean, en tanto investigaba la naturaleza de procoagulantes solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfolipídico. Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopolisacárido hidrosoluble, al que denominó heparina por su abundancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el laboratorio de este último (3). El uso de la heparina in vitro para prevenir la coagulación de sangre vertida, condujo a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa (3, 5). La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las células cebadas. Se sintetiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero de residuos alternantes de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina (3). Es un anticoagulante extremadamente potente, capaz de reducir dramáticamente la producción de trombina y la formación de fibrina en los pacientes con trombosis o embolia venosa y arterial agudas (5). La heparina es empleada en la profilaxis y tratamiento de desórdenes tromboembólicos (12), arterioesclerosis, arteritis crónica de los miembros inferiores, ateromatosis de grandes vasos, arteritis cerebral, senil y presenil (14). La heparina potencia al acción de la antitrombina y por ello inactiva la trombina (así como inactiva los factores de la coagulación IX, X, XI, XII y la plasmina) (12, 14) y previene la conversión del fibrinógeno en fibrina; la heparina además estimula la liberación de la lipasa lipoproteína (lipasa lipoproteína que hidroliza los triglicéridos a glicerol y ácidos grasos libres) (12). En 1939, Brinkhous y colaboradores descubrieron que el efecto anticoagulante de la heparina está mediado por un componente endógeno del plasma, denominado cofactor de heparina. Treinta años más tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina III) a partir del plasma, y se demostró que tiene actividad de cofactor de heparina. La antitrombina es un polipéptido de cadena única, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe con rapidez la trombina únicamente en presencia de heparina. La proteína es homóloga a la familia de inhibidores de la proteasa α-antitripsina, llamadas serpinas. Inhibe los factores de la coagulación activados de las vías intrínseca y común, entre ellos trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína; sin embargo, tiene relativamente poca actividad contra el factor VIIa. La antitrombina es un “sustrato suicida” para esas proteasas; ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptídico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrombina y queda atrapada como un complejo 1:1 estable (3).


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La heparina aumenta en por lo menos 1000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa. La unión de la heparina también induce un cambio de conformación en la antitrombina que hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa. Una vez que la trombina se une a la antitrombina, se libera la molécula de heparina desde el complejo (3).

La heparina no se absorbe por la mucosa gastrointestinal, de ahí que se dé por vía parenteral. El método de administración puede ser la vía intravenosa lenta y continua, la inyección intravenosa intermitente, o la inyección subcutánea profunda. La heparina por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediato. En contraste hay considerable variación de la biodisponibilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de acción se retrasa una a dos horas; las heparinas de peso molecular bajo se absorben de manera más uniforme (3). Existe la posibilidad que dentro de poco este disponible en el mercado heparina oral, evidentemente modificada de tal manera que su absorción no este en peligro.

La heparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algún componente de su formulación; trombocitopenia severa; sangrado activo incontrolado excepto cuando es debido a CID; sospecha de hemorragia intracraneal; no debe administrarse IM debido al dolor, la irritación y la formación de un hematoma; no debe emplearse cuando los parámetros de monitoreo apropiados no pueden ser obtenidos (12).

Debe utilizarse con cuidado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad documentadas y sólo en situaciones que pongan en riesgo la vida. La hemorragia es la complicación más común. Deben monitorearse los signos y síntomas del sangrado. Ciertos pacientes se encuentran en un mayor riesgo de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis bacteriana; desórdenes sanguíneos congénitos o adquiridos; úlcera activa o enfermedades GI angiodisplásicas; hipertensión severa incontrolada; ataque hemorrágico; cuando es empleado brevemente después de cirugía cerebral, espinal u oftálmica; pacientes tratados concomitantemente con inhibidores plaquetarios; condiciones asociadas con incremento de la tendencia de sangrado (hemofilia, púrpura vascular); sangrado GI reciente; trombocitopenia o defectos plaquetarios; enfermedad hepática severa; retinopatía hipertensiva o diabética; o en pacientes que atraviesan procesos invasivos. Se ha reportado una incidencia superior de sangrado en pacientes con más de 60 años, particularmente en mujeres. Ellas son también más sensibles a esta dosis(12, 14).

Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden estar en riesgo de desarrollar un nuevo trombo (Síndrome de Trombo Blanco). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad. La osteoporosis puede ocurrir después de un tratamiento de largo plazo (>6 meses). Debe monitorearse la hipercalemia (12). Es necesario descontinuar la terapia y considerar otras alternativas si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12, 14). En pacientes con más de 60 años de edad se requiere de una disminución de la dosis de heparina (12).


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La heparina no posee actividad fibrinolítica y por ello no puede lisar un trombo establecido. Debe descontinuarse el uso de heparina si ocurre hemorragia; una hemorragia severa o sobredosis requieren de protamina (12). Entre las reacciones adversas pueden mencionarse en el sistema cardiovascular el dolor de pecho, vasoespasmo (posiblemente relacionado con la trombosis) y shock hemorrágico; el sistema nervioso central se ve afectado por fiebre, cefalea y escalofríos; a nivel dermatológico se puede presentar contusión inexplicable, urticaria, alopecia, púrpura, eczema, disestesia pedis, necrosis (después de inyección SC profunda), placas eritematosas (casos reportados); en el sistema endocrino y metabólico puede observarse hipercalemia (supresión de la aldosterona) e hiperlipidemia de rebote al descontinuar el tratamiento; a nivel gastrointestinal se presentan náusea, vómito, constipación y hematemesis ; en el sistema respiratorio las afecciones implican hemoptosis, hemorragia pulmonar, asma, rinitis, broncoespasmo (casos reportados) (12). El principal síntoma de sobredosis es el sangrado. El antídoto es la protamina: 1 mg por 100 unidades de heparina. Debe descontinuarse la heparina si hay evidencia de trombocitopenia inmune progresiva (12, 14).

El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en el transcurso de horas después de suspender el fármaco. La hemorragia leve ocasionada por el fármaco por lo general puede controlarse sin administración antagonista. Si surgiera una hemorragia que pusiera en peligro la vida, será posible revertir con rapidez el efecto mediante administración de sulfato de protamina por vía intravenosa lenta. La protamina se utiliza de manera sistemática para revertir el efecto anticoagulante de la heparina después de cirugía cardiaca y otros procedimientos vasculares. Sobrevienen reacciones anafilácticas en cerca de 1% de los diabéticos que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH o insulina protamina zinc), pero no se limitan a este grupo. Después de la administración de protamina también puede ocurrir una reacción menos frecuente que consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ventrículo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia transitoria (3).

El riesgo de hemorragia asociado con la heparina puede verse aumentado por anticoagulantes orales (warfarina), trombolíticos, dextrano y drogas que afectan la función plaquetaria (p. ej., aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas de la glicoproteina IIb/IIIa) (12, 14). Sin embargo, la heparina es frecuentemente utilizada en conjunto con la terapia trombolítica o durante el inicio de la terapia con warfarina para asegurar la anticoagulación y para proteger contra hipercoagulabilidad transitoria. Las cefalosporinas que contienen una cadena lateral de MTT y las penicilinas parenterales (pueden inhibir la agregación plaquetaria) pueden incrementar el riesgo de hemorragia. Otras drogas reportan incrementar el efecto anticoagulante de la heparina, incluyendo los antihistamínicos, tetraciclina, quinina, nicotina y glicósidos cardiacos (digoxina) (12).


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La nitroglicerina (IV) puede disminuir el efecto anticoagulante de la heparina. Esta interacción no ha sido validada en algunos estudios, y puede ocurrir solamente a altas dosis de nitroglicerina (12). El efecto anticoagulante de la heparina también puede verse disminuido por la eritropoyetina (14).

La heparina puede potenciar la acción de determinadas benzodiazepinas (diazepam, oxacepam y clordiazepóxido) (14). Cuando la heparina es tomada por más de 6 meses puede interferir con la absorción de calcio (12).

La heparina se encuentra intracelularmente en tejidos que contienen células cebadas. Se desconoce su función dentro de los gránulos secretores de éstas. Cuando se libera de las células cebadas, los macrófagos las ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no es detectable en el plasma en circunstancias normales. No obstante, los pacientes con mastocitosis sistémica que sufren desgranulación masiva de células cebadas tienen prolongación leve del aPTT, quizá a consecuencia de liberación de heparina en la circulación (3).

La heparina no cruza la placenta y no se excreta en la leche materna (12, 14). Sin embargo hay casos descritos de desarrollo rápido (2-4 semanas) de osteoporosis grave y alteraciones vertebrales en mujeres lactantes tratadas con heparina (14). Presenta un metabolismo hepático; se cree que es parcialmente metabolizada en el sistema de retículo endotelial. Su vida media de eliminación promedio es de 1,5 horas con un rango de 1-2 horas (12); la misma se ve afectada por la obesidad, función renal, función hepática, malignidad, presencia de embolismo pulmonar e infección (3, 12).

Presenta excreción urinaria, pequeñas cantidades de la droga son excretadas en forma intacta (12). Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas medias biológicas más largas que los preparados estándar del compuesto (3).

La heparina en dosis altas puede interferir con la agregación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de sangrado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con el fármaco. La heparina “limpia” el plasma lipémico in vivo al causar la liberación de lipoproteínlipasa hacia la circulación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol y ácidos grasos libres. La depuración del plasma lipémico puede ocurrir en concentraciones de heparina inferiores a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipemia de rebote después de que se suspende la administración de heparina (3).

El heparán sulfato es un glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuentra sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en la matriz extracelular. Se sintetiza a partir del mismo precursor disacárido repetitivo (ácido D-glucurónico enlazado a N-acetil-D-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato sufre menos modificación del polímero que la heparina, por lo cual contiene proporciones más altas de


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ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in vitro, aunque se requiere una concentración más alta que la de la heparina (3).

El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido L-idurónico y N-acetil-D-galactosamina. Ocurre a un grado variable O-sulfatación de residuos de ácido idurónico en la posición C2, y de residuos galactosamina en C4 y C6. Al igual que el heparán sulfato, el dermatán sulfato es un componente de la superficie celular y de la matriz extracelular. El dermatán sulfato también muestra efecto anticoagulante in vitro (3).

Anticoagulantes orales Los anticoagulantes orales son antagonistas orales de la vitamina K (3). La vitamina K tiene una función en la coagulación al actuar como cofactor para la carboxilación gamma postraslación de los cimógenos II, VII, IX y X (6).Los factores de la coagulación II, VII, IX y X, así como las proteínas anticoagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el hígado y no tienen actividad biológica a menos que 9 a 12 de los residuos de ácido glutámico aminoterminal estén carboxilados. Los residuos γ-carboxiglutamato (Gla) confieren propiedades de unión a Ca2+ a esas proteínas, que son esenciales para el armado de un complejo catalítico eficiente (3, 6). Esta reacción requiere dióxido de carbono, oxígeno molecular, vitamina K reducida y una forma precursora de la proteína blanco que contiene un sitio de reconocimiento propeptídico. Se cataliza en el retículo endoplásmico rugoso mediante una proteína de 758 residuos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y caracterizado. La carboxilación se acopla de manera directa con la oxidación de vitamina K en epóxido (3).

La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del epóxido para la carboxilación y síntesis sostenidas de proteínas competentes desde el punto de vista biológico. Aún cuando se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o reductasas específicas comprendidas en el reciclaje de la vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su acción. La carboxilasa también puede inhibirse con carácter irreversible, pero no a las concentraciones terapéuticas que se alcanzan de los fármacos. Hay otras reductasas que pueden catalizar la reacción, pero requieren concentraciones más altas del sustrato epóxido de vitamina K. También son menos sensibles a fármacos cumarínicos, lo que puede explicar por qué la administración de suficiente vitamina K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagulantes orales (3). La dosis habitual de warfarina en adultos es de 5 a 10 mg/día durante 2 a 4 días, seguidos de 2 a 10 mg/día según lo indiquen las mediciones del TP o, en fecha más reciente, de la INR (razón normalizada internacional). Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen en 30 a 50% la cantidad total de cada factor de la coagulación dependiente de vitamina K sintetizado en el hígado; además las moléculas que se secretan están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremento de la actividad biológica (10 a 40% de lo normal). Las


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deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes a esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves (3). Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas por completo carboxiladas en la circulación. Así, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico después de que se inicia o ajusta el tratamiento, depende de su tasa de depuración individual. Debido a la vida media prolongada de algunos de los factores de coagulación, en particular el factor II, el efecto antitrombótico completo después del inicio del tratamiento con warfarina no se alcanza durante varios días, aún cuando el tiempo de protrombina puede estar prolongado poco después de la administración, debido a la reducción más rápida de factores de vida media más breve, en particular el factor VII (3).

No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre ningún factor particular de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina y, en menor grado, de factor X (3).

La biodisponibilidad de las soluciones de warfarina sódica racémica es casi completa cuando el fármaco se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa o rectal. Ha sobrevenido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas como raticidas. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes de una hora despues de su administración oral, y las concentraciones alcanzan un máximo en dos a ocho horas (3). La lista de fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los anticoagulantes orales es prodigiosa y está en expansión. Cualquier sustancia o padecimiento es potencialmente peligroso si altera: 1) la captación o el metabolismo del anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o depuración de cualquier factor o célula comprendido en la hemostasia o la fibrinólisis, o 3) la integridad de cualquier superficie epitelial (3).

Es necesario pedir a los pacientes que informen la adición o eliminación de cualquier medicamento, incluso fármacos no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los factores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto disminuido de los anticoagulantes orales comprenden absorción reducida del fármaco causada por unión a colestiramina en el tubo digestivo; incremento del volumen de distribución y vida media breve, a consecuencia de la hipoproteinemia, como en el síndrome nefrótico; aumento de la depuración metabólica del medicamento por inducción de enzimas hepáticas por barbitúricos, rifampicina, fenilhidantoína o consumo crónico de alcohol; ingestión de grandes cantidades de alimentos o complementos con alto contenido de vitamina K, y cifras aumentadas de factores de coagulación durante el embarazo. Por tanto, el TP estará acortado en casi todas esas situaciones (3).


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Se ha informado resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales, y se han descrito defectos de las reductasas de vitamina K microsómicas. Esto también puede causar incremento del requerimiento diario de la vitamina, quizá porque las reductasas alternativas no inhibidas por los anticoagulantes orales son menos eficaces en el reciclaje de vitamina K (3).

Las principales interacciones que suelen citarse como agravantes del riesgo de hemorragia en pacientes que toman anticoagulantes orales son el decremento del metabolismo y el desplazamiento desde sitios de unión a proteína, causados por fenilbutazona, sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopurinol, cimetidina, amiodarona o ingestión aguda de etanol (3). La deficiencia relativa de vitamina K puede deberse a una dieta inadecuada (p.ej., pacientes recién operados que reciben líquidos por vía parenteral), en especial cuando está aunada a la eliminación de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del intestino sintetizan la vitamina K, de modo que son fuente importante de esta vitamina; de ahí que los antibióticos puedan generar prolongación excesiva del tiempo de protrombina en pacientes bien controlados que reciben warfarina (3).

Las concentraciones bajas de factores de la coagulación pueden depender de alteraciones de la función hepática, insuficiencia cardíaca congestiva o estados hipermetabólicos, como hipertiroidismo. Por lo general, esos factores incrementan la prolongación del TP. Las interacciones graves que no alteran el TP incluyen inhibición de la función de las plaquetas por fármacos como aspirina, y gastritis o ulceración manifiesta inducida por antiinflamatorios. Los fármacos pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el clofibrato aumenta la tasa de recambio de factores de la coagulación, e inhibe la función plaquetaria. La edad se correlaciona con incremento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales (3). La hemorragia es el principal efecto tóxico de los anticoagulantes orales. Los episodios especialmente graves comprenden sitios donde puede sobrevenir daño irreversible por compresión de estructuras vitales (p.ej., intracraneal, pericárdica, vaina de nervios o médula espinal) o por hemorragia interna abundante que no se diagnostica pronto (p.ej., gastrointestinal, intraperitoneal, rertroperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o subdural en pacientes de más de 50 años de edad que toman algún anticoagulante oral durante un período prolongado puede aumentar 10 veces (3).

Los anticoagulantes orales cruzan la placenta y producen anormalidades fetales. La warfarina no debe ser utilizada durante el embarazo debido a que presenta riesgos significativos. Una dosis ajustada de heparina puede ser administrada de forma segura durante el embarazo en pacientes con tromboembolismo venoso (12, 14). La warfarina no pasa a la leche materna y puede ser administrada a madres en período de lactancia (12).


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Los pacientes deben recibir información y supervisión adecuadas; cualquier actividad o procedimiento que pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cuidado, y se harán arreglos para tratar posibles episodios de hemorragia. Ante cualquier signo de hemorragia, se debe suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el TP. Si la hemorragia es menor y autolimitada, es posible continuar el tratamiento después de ajustar la dosis, o corregir la causa de la respuesta alterada (3).

La vitamina K1 (fitomenadiona) es un antídoto eficaz en casos de hemorragia continua o grave. Otros derivados sintéticos de ella revierten los efectos de los anticoagulantes orales de modo menos constante, y no deben usarse. Dado que la reversión de la anticoagulación mediante vitamina K1 requiere síntesis de proteínas de la coagulación carboxiladas por completo, no hay mejoría importante de la hemostasia durante varias horas, independientemente de la vía de administración, y tal vez se requieran 24 horas o más para obtener efecto máximo (3). Existen en el mercado otros fármacos que eventualmente podrian ayudar a disminuir una hemorragia de moderada o severa pero su efectividad es controversial, un exponente es el etamsilato.

La necrosis cutánea inducida por cumarina es una complicación rara del tratamiento con anticoagulantes orales. Este síndrome se notó por primera vez en 1943, se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas 3 a 10 días después de que se inicia el tratamiento. Esta reacción rara se ha observado con diferentes congéneres de la cumarina y la indandiona. En muchos casos, los pacientes que presentan lesiones durante un período de tratamiento pueden tratarse más tarde sin que ocurran reacciones similares.

La suspensión del tratamiento, en comparación con su continuación, puede no influir en la gravedad de las lesiones cutáneas. Las lesiones son más frecuentes en las extremidades, pero puede haber afección del tejido adiposo, el pene, y las mamas femeninas. Las lesiones se caracterizan por trombosis diseminada de la microvasculatura, y pueden difundir con rapidez; a veces se hacen necróticas y requieren desbridamiento desfigurante o, en ocasiones, amputación (3). Tres a ocho semanas después de iniciado el tratamiento con anticoagulantes cumarínicos puede aparecer una pigmentación reversible de tonalidad azul, a veces dolorosa, en las superficies plantares y los lados de los dedos de los pies, que desaparece con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de dedos morados); se ha atribuido su origen a émbolos de colesterol liberados de la placa ateromatosa. Otras reacciones poco frecuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, diarrea, cólicos abdominales y anorexia (3). Warfarina

La warfarina se emplea en la profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa, embolismo pulmonar y desórdenes tromboembólicos; fibrilación atrial con riesgo de embolismo y adjunto en la profilaxis de embolismo sistémico después de infarto de miocardio (12).


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También es indicado en casos de tromboembolismo asociado a: cardioversión de fibrilación auricular crónica, prótesis valvulares cardiacas, recurrencia de tromboembolismo cerebral (en ausencia de hemorragia cerebral) (14).

Esta interfiere con la síntesis hepática de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X) (12). Este anticoagulante de estructura cumarínica actúa impidiendo la regeneración fisiológica (proceso de reducción a partir de la forma oxidada) de la vitamina K, bloqueando así la formación de los factores antes mencionados. Este efecto es máximo al cabo de uno o dos días, y perdura durante dos a cinco días tras la suspensión del tratamiento (14).

La warfarina se encuentra contraindicada cuando se presenta hipersensibilidad a la misma o algún componente de su formulación; en casos de tendencia hemorrágica; hemofilia; púrpura trombocitopenia; anestesia del bloque mayor regional lumbar; leucemia; cirugía ocular reciente o potencial o del sistema nervioso central; tampoco se recomienda en pacientes con sangrado del tracto GI, GU o respiratorio; historia de diatesis hemorrágica; prostatectomía; drenaje con tubo constante del intestino delgado; deficiencia de ácido ascórbico; aneurisma; poliartritis; diverticulitis; hipertensión severa incontrolada o maligna; malnutrición; hemorragia cerebrovascular; carcinoma visceral; inserción espinal u otros procedimintos diagnósticos o terapéuticos con potencial sangrado significativo; eclampsia/preeclampsia; discrasias sanguíneas; enfermedad hepática severa; pericarditis o efusión pericardial; endocarditis bacterial subcutánea; historia de necrosis inducida por warfarina; embarazo; alcoholismo; aborto que ponga en riesgo la vida. (12, 14).

La administración de warfarina durante el embarazo es causa de defectos congénitos y aborto. La ingestión materna de warfarina durante el primer trimestre puede originar un síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias punteadas, que semeja condrodisplasia punctata. Se han informado anormalidades del sistema nervioso central después de exposición durante el segundo y tercer trimestres. Tal vez sobrevengan hemorragia fetal o neonatal, y muerte intrauterina, aún cuando las cifras maternas de TP estén dentro del margen terapéutico (3). Debe emplearse con cuidado en pacientes con tuberculosis activa o diabetes. El uso concomitante con vitamina K puede disminuir el efecto anticoagulante; debe monitorearse cuidadosamente. El uso concomitante con AINEs o aspirina puede causar severa irritación GI y también aumentar el riesgo de sangrado debido al daño de la función plaquetaria. Los salicilatos pueden incrementar la eficacia de la warfarina al desplazarla de los sitios de unión a proteínas plasmáticas. Los pacientes con deficiencia de proteína C o S tienen un riesgo mayor de sufrir el síndrome de necrosis de la piel. Antes de someter a un paciente mayor a una terapia anticoagulante de largo plazo deben considerarse una serie de aspectos, entre los cuales se encuentran: su riesgo de complicaciones sanguíneas secundario a caídas, interacción de fármacos; situación de vida y estado cognitivo. El riesgo de complicaciones sanguíneas disminuye con la duración de la terapia y aumenta con la edad avanzada. Si un paciente debe sufrir un procedimiento quirúrgico invasivo, debe detenerse la administración de warfarina 3 días antes de la fecha programada para la cirugía (12). Como sucede con el resto de anticoagulantes, el sangrado es


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el principal efecto adverso de la warfarina. La hemorragia se puede presentar virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo la intensidad de la anticoagulación y la susceptibilidad del paciente. Los efectos adversos adicionales se relacionan frecuentemente a reacciones idiosincráticas y la frecuencia no puede estimarse exactamente.

A nivel cardiovascular puede observarse vasculitis, edema y shock hemorrágico; el sistema nervioso central puede verse afectado por fiebre, letargia, astenia, dolor, cefalea, mareos; puede presentarse rash, dermatitis, urticaria, prurito y alopecia a nivel dermatológico; el sistema gastrointestinal puede sufrir procesos de anorexia, náusea, vómito, calambres estomacales, dolor estomacal, diarrea, flatulencia, sangrado GI, disturbios del sabor y ulceras bucales (12).

La warfarina es el sustrato de la enzima CYP1A2 (menor), sustrato de las enzimas CYP2C8, 2C9, 2C18, 2C19 y 3A3/4; inhibidor de las enzimas CYP2C9 y 2C19 (12). En el hígado y los riñones la warfarina se transforma en metabolitos inactivos que se excretan en la orina y las heces. La vida media varía de 25 a 60 horas, con una media de alrededor de 40 horas; la duración de la acción de la warfarina es de dos a cinco días (3, 12).

Valoración de laboratorio de la coagulación y el tratamiento anticoagulante Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de laboratorio que, junto con el interrogatorio y el examen físico, permitirán descubrir defectos de la hemostasia que podrían hacer más peligrosa la administración de anticoagulantes orales (deficiencia congénita de un factor de la coagulación, trombocitopenia, deficiencia hepática o renal, anormalidades vasculares y otras). Después se usa el TP para vigilar la eficacia y el apego a la prescribción. Los límites terapéuticos para diversas indicaciones clínicas se han establecido de manera empírica y reflejan las dosificaciones que reducen la morbilidad por enfermedad tromboembólica en tanto incrementan lo menos posible el riesgo de hemorragia grave (3). Otros anticoagulantes orales • Dicumarol El dicumarol, el primero en aislarse de los anticoagulantes orales, fue también el primero en ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez se utiliza, porque se absorbe con lentitud y de manera errática, y en muchos casos genera efectos adversos gastrointestinales. Se administra en dosis de sostén de 25 a 200 mg/día. El inicio de acción, según se deduce del PT, es de uno a cinco días, y su efecto dura 2 a 10 días después de la interrupción (3). • Fenprocumón, acenocumarol y biscumacetato de etilo Estos compuestos, difíciles de obtener en Estados Unidos, se prescriben en Europa y otros sitios. El fenprocumón (MARCUMAR) tiene una vida media plasmática más larga (cinco días) que la warfarina, así como inicio de acción un poco más lento y duración más Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

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prolongada (siete a catorce días). Se administra en dosis de sostén diarias de 0,75 a 6 mg. En contraste, el acenocumarol (nicumalona; SINTHROME) tiene vida media más breve (10 a 24 h), efecto más rápido en el TP, y menor duración de acción (dos días). La dosis de sostén es de 1 a 8 mg/día. El biscumacetato de etilo (TROMEXAN, otros) rara vez se usa; es difícil de alcanzar anticoagulación estable incluso cuando este fármaco se da en dosis divididas, debido a su vida media muy breve (dos a tres horas) (3). • Derivados de la indandiona La anisindiona (MIRADON) está disponible para uso clínico en Estados Unidos. Tiene cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embargo, no ofrece ventajas claras y puede causar con mayor frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN, PINDIONE), muy utilizada en otra época, existe todavía en algunos países. A las pocas semanas de iniciado el tratamiento puede despertar reacciones de hipersensibilidad graves, a veces mortales, lo que impide recomendar su uso (3). • Raticidas La bromaiolona, brodifacum, difenadiona, clorofacinona y pindona son fármacos de acción prolongada (la prolongación del TP puede persistir semanas). La importancia de estos compuestos radica en que se les encuentra en algunos casos de envenenamiento accidental o intencional (3).


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CAPITULO III

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Trombosis venosa profunda (TVP) La trombosis de las venas profundas es la coagulación de la sangre en dichas venas. Cuando un coágulo se forma en los vasos sanguíneos se llama trombo y cuando éste se pone en movimiento recibe el nombre de émbolo: la trombosis venosa profunda es muy peligrosa, pues al desprenderse el trombo que la obstruye puede irse vía circulatoria hacia los pulmones y producir un embolia pulmonar. Cuanto menor es la inflamación alrededor del trombo o mayor la presión de los músculos, el trombo se adhiere en menor proporción a la pared vascular y mayor es la probabilidad de que se convierta en émbolo, y que desemboque en una embolia pulmonar (8). Es importante recalcar que la TV se puede manifestar principalmente al alterar la estasis sanguínea, factores de coagulación sanguíneos y la lesividad vascular (Procesos Quirúrgicos, etc.) según la Triada de Virchow. TVP recurrente: El diagnóstico de la TVP recurrente es todavía una dificultad. Alrededor del 33% de los pacientes que han presentado un episodio inicial de TVP, presentarán en el siguiente año, signos y síntomas que sugieren recurrencia de la enfermedad. La terapia anticoagulante NO ES RECOMENDADA en estos casos (7). Tratamientos no farmacológico Interrumpción quirúrgica La interrupción o “bloqueo” quirúrgico en la vena cava inferior, con el propósito de prevenir la embolia pulmonar se introdujo en la primera mitad del siglo pesado. Sin embargo, nunca se estableció como tal por la morbilidad asociada con la necesidad de un procedimiento quirúrgico retroperitoneal mayor para ligar la vena cava (7). Trombectomía Consiste en la eliminación de un trombo de un vaso sanguíneo mediante cirugía de urgencia al objeto de restaurar la circulación del área afectada (13, 15). Este procedimiento ha sido propuesto en trombosis venosa proximal aguda con una duración menor a 7 días. Sin embargo se asocia con retrombosis en el período post-operatorio en muchos pacientes . Debe restringirse su uso en pacientes con trombosis venosa masiva y con isquemia de las extremidades (7). Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

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Filtros de la vena cava Se puede hacer un “tipo de barrera” para los posibles émbolos, por medio de los filtros de la vena cava. Estos filtros son fácilmente introducidos percutáneamente con una tasa de complicaciones bastante baja. Las indicaciones potenciales para este tipo de filtro son las contraindicaciones para el uso de anticoagulantes (7). No existen muchos estudios sobre estos filtros, pero recientemente se hizo un estudio randomizado en pacientes con TVP; se tenían dos grupos, uno con pacientes a los cuales se les insertó de forma permanente el filtro de la vena cava y otro grupo sin filtro. Después de 2 años, se obtuvieron los siguientes resultados para el grupo con filtro: disminución (estadísticamente no significativa) de la incidencia de embolia pulmonar , aumento (estadísticamente significativo) en la incidencia de TVP recurrente. Por tanto, el uso de los filtros de la vena cava NO SE RECOMIENDA en pacientes con TVP (7). Tratamiento de la trombosis venosa profunda Existen varias opciones como el uso de anticoagulantes y fibrinolíticos, trombectomía quirúrgica, interrupción quirúrgica y filtros de la vena cava (7). Anticoagulantes convencionales Son el tratamiento de elección para la gran mayoría de los pacientes con tromboembolismo venoso. La terapia con anticoagulantes orales como único medicamento, está asociado a una serie de complicaciones o efectos secundarios inaceptables. Por eso, para prevenir la extensión del trombo, el tromboembolismo pulmonar y las recurrencias, la práctica estándar es el administrar heparina no fraccionada, en dosis ajustadas, vía IV por 5-10 días, en combinación con anticoagulantes orales por un período de al menor 3 meses (7). Heparinas de bajo peso molecular (LMWH por sus siglas en inglés Low molecular weight heparin) Varios estudios demuestran que el uso de las LMWH en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa profunda es seguro y eficaz, de igual forma que con las heparinas tradicionales, solo que permiten su administración vía subcutánea, sin necesidad de monitorear al paciente constantemente con exámenes de laboratorio, lo cual permite un manejo ambulatorio del paciente (9, 17). Por otra parte, se reporta una reducción en el tamaño del trombo en el 64% de los pacientes en tratamiento con LMWH, en comparación con un 50% de los tratados con heparina convencional (9). La ventaja potencial de un sangrado reducido ha sido demostrada en estudios con pacientes que recibían dosis altas de LMWH para el tratamiento de trombosis venosa (17).


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Por otra parte, se comparó la administración una vez al día, vía subcutánea con la warfarina en la prevención secundaria (recurrencia) de TVP después de una administración continua, vía IV, por 10 días, de heparina no fraccionada (convencional) y se encontraron los siguientes resultados:

_incidencia en la recurrencia similar entre ambos grupos después de 3 meses: 6% para los tratados con LMWH y 4% para el grupo de warfarina _los sangrados o hemorragias, como efectos adversos, se presentaron en menor proporción significativa estadísticamente en el grupo con LWMH que en el tratado con warfarina (4% vs. 13% respectivamente) (9).

Las LMWH que se conocen hasta el momento, y sus respectivas dosis para el tratamiento de la TVP son: *Dalteparina 100 U/Kg cada 12 horas *Enoxaparina 100 U/Kg cada 12 horas *Nadroparina 90 U/Kg cada 12 horas *Tinzaparina 175 U/Kg una vez al día (9). Y otras mencionadas más adelante No existe equivalencia específica en las unidades de cada una de ellas y los resultados obtenidos con algunas de ellas no son extrapolables a las otras. • Dalteparina Es empleada en la prevención de la trombosis venosa profunda, la cual puede conducir a embolismo pulmonar, en pacientes que requieren cirugía abdominal los cuales están en riesgo de complicaciones tromboembólicas (pacientes mayores de 40 años, pacientes con enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar y procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia general y que tardan más de 30 min); en la prevención de TVP en pacientes que experimentan cirugía de cadera; tratamiento agudo de angina inestable; prevención de complicaciones isquémicas en pacientes con terapia concurrente con aspirina (12, 17). La dalteparina demuestra inhibición del factor Xa y el factor IIa (trombina) al unirse a la antitrombina III (ATIII), el efecto antitrombótico de la dalteparina es caracterizado por una mayor proporción de actividad antifactor Xa que de antifactor IIa (proporción = 4 o proporción 2,2:1) (12, 17). Se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algún componente de su formulación; en trombocitopenia asociada a la prueba in vitro para anticuerpos antiplaquetarios positiva en presencia de dalteparina; hipersensibilidad a productos porcinos; pacientes con sangrado importante activo; no debe usarse IM ni IV (12, 17).


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Debe emplearse con cuidado en pacientes con trombocitopenia preexistente, parto reciente, endocarditis bacterial subaguda, enfermedad de úlcera péptica, pericarditis o efusión pericardial, daño de la función renal o hepática, punción lumbar reciente, vasculitis, uso concurrente de aspirina (riesgo de sangrado incrementado), hipersensibilidad previa a la heparina, trombocitopenia asociada a la heparina. Si la trombocitopenia se desarrolla a pesar de la profilaxis con dalteparina, la misma debe ser descontinuada y debe iniciarse un tratamiento adecuado (12). Es necesario utilizarla con precaución en pacientes que presenten hipersensibilidad al metilparabeno o propilparabeno. Deben monitorearse los signos y síntomas de sangrado. Ciertos pacientes se encuentran en riesgo mayor de sangrado. Estos factores de riesgo incluyen la endocarditis bacterial; desórdenes sanguíneos congénitos o adquiridos; enfermedades GI angiodisplásicas o ulcerativas activas; hipertensión severa no controlada; ataque hemorrágico; en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores plaquetarios; enfermedad hepática severa; retinopatía diabética o hipertensiva; pacientes que atraviesan procedimientos invasivos; enfermedad renal severa (no ha sido estudiado). Su seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Debe ser descontinuada la terapia si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12). En pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia epidural o espinal) hay un riesgo de hematoma espinal o epidural y parálisis subsecuente, debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial (12).

Entre las reacciones adversas que pueden observarse se encuentran a nivel hematológico el sangrado con una incidencia del 3-5%; mientras que a nivel local puede presentarse dolor en el sitio de inyección (en más de un 12%) y formación de hematoma en el sitio de inyección (0,2-7%). Con una incidencia inferior al 1% se observan reacciones alérgicas (fiebre, prurito, rash, reacción en el sitio de inyección), reacción anafiláctica, sangrado gastrointestinal, entre otros (12, 17).

El riesgo de sangrado con dalteparina se ve incrementado con drogas que alteran la función plaquetaria (aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina,clopidogrel), anticoagulantes orales y agentes trombolíticos. Aunque el riesgo de sangrado puede ser aumentado durante la terapia concurrente con warfarina, la dalteparina es comúnmente continuada durante la iniciación de la terapia con warfarina para garantizar la anticoagulación y para proteger contra posible hipercoagulabilidad transitoria (12).

La vida media de eliminación (ruta-dependiente) puede ir de 2-5 horas. La vida media es incrementada en pacientes con daño renal crónico, debe usarse con precaución, la acumulación puede ser esperada; no son recomendados los ajustes de dosis específicos (12). • Enoxaparina Es empleada en la prevención de la trombosis venosa profunda después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla o de cirugía abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas (los pacientes de alto riesgo incluyen aquellos que


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presentan uno o más de los siguientes factores: >40 años, obesidad, anestesia general por más de 30 min, enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar). También es utilizada en la prevención de complicaciones isquémicas de angina inestable (12, 17).

La heparina actúa como un anticoagulante al aumentar el índice de inhibición de las proteasas coagulantes mediante la antitrombina III (inhibidor endógeno de la coagulación sanguínea), la enoxaparina se une a la antitrombina III, produciendo un cambio conformacional en la molécula cofactor que resulta en una unión siginficativamente más rápida con inhibición de los factores coagulantes que la que se consigue con el inhibidor endógeno solo, alterando la hemostasis normal e inhibe al factor Xa (12, 17). La enoxaparina tiene una mayor proporción de actividad antifactor Xa que actividad antifactor IIa, comparada con la heparina no fraccionada (12). La enoxaparina tiene una proporción de actividad antifactor Xa contra actividad antifactor IIa de 3 a1 (17).

La enoxaparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o a cualquiera de los componentes de su formulación; trombocitopenia asociada a prueba in vitro de anticuerpos antiplaquetarios positiva en presencia de enoxaparina; en hipersensibilidad a productos porcinos; en sangrado mayor activo; no se recomienda el uso IM ni el IV (12, 17). Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia epidural o espinal) están en riesgo de hematoma epidural o espinal y parálisis subsecuente. Debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se ve incrementado por agentes concomitantes que puedan alterar la hemostasis, así como por punciones epidural o espinal traumáticas o repetidas. El paciente debe ser observado cuidadosamente si aparece sangrado cuando la enoxaparina es administrada durante o inmediatamente después de punción lumbar diagnóstica, anestesia epidural o anestesia espinal (12).

No es recomendada para tromboprofilaxis en pacientes con valvas cardíacas prostéticas (especialmente en mujeres embarazadas). No debe ser utilizada de forma intercambiable (unidad por unidad) con heparina o alguna otra heparina de bajo peso molecular. Debe hacerse uso cuidadoso en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparina. Debe monitorearse cuidadosamente al paciente por signos y síntomas de sangrado. Los factores de riesgo inclulyen la endocarditis bacterial; desórdenes sanguíneos congénitos o adquiridos; trombocitopenia o desórdenes plaquetarios; retinopatía diabética o hipertensiva; pacientes que experimentan procedimientos invasivos; hipertensión severa no controlada; entre otros (12, 17).

Debe emplearse con precaución en pacientes con falla renal severa (no ha sido estudiado). La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Utilizar con cuidado en pacientes mayores pues puede ocurrir una retraso de la eliminación. La heparina puede causar hipercalemia al afectar la aldosterona. Debe descontinuarse la terapia si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12).


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No existen estudios bien controlados y adecuados del uso de la enoxaparina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no demuestran efectos teratogénicos o fetotóxicos. No se sabe si la enoxaparina es excretada en la leche materna, administrar con cuidado a mujeres lactantes (12, 17). Como sucede con el resto de los anticoagulantes, el sangrado es el principal efecto adverso de la enoxaparina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables. A las dosis recomendadas, una inyección de enoxaparina no influencia significativamente la agregación plaquetaria ni afecta el tiempo global de coagulación ( p. ej., PT o APTT) (12).

Entre los efectos adversos que se presentan con una incidencia del 1-10% pueden mencionarse a nivel dermatológico el eritema y la contusión; el sistema nervioso central se ve afectado por fiebre (5-8%), confusión y dolor; se observa hemorragia (5-13%), trombocitopenia (2%) y anemia hipocrómica (2%) a nivel hematológico; hay incremento de ALT/AST a nivel hepático; diarrea y náusea (3%) en el sistema GI; a nivel local puede presentarse hematoma en el sitio de inyección (9%) y reacciones locales (irritación, dolor, equimosis y eritema) (12).

El riesgo de sangrado con enoxaparina puede incrementarse con agentes trombolíticos, anticoagulantes orales (warfarina), drogas que afectan la función plaquetaria (aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y antagonistas IIb/IIIa) (12, 17). A pesar de que el riesgo puede aumentar durante la terapia concurrente con warfarina, la enoxaparina es continuada comúnmente durante el inicio de la terapia con warfarina para garantizar la anticoagulación y para proteger contra posible hipercoagulabilidad transitoria. Algunas cefalosporinas y penicilinas pueden bloquear la agregación plaquetaria incrementando, teóricamente, el riesgo de sangrado (12).

El aclaramiento total es menor y la eliminación es retrasada en pacientes con falla renal; es necesario un ajuste de la dosis en pacientes mayores y en aquellos que sufran daño renal severo (12). Otra aplicación importante de la LMWH es manejo de algunos sindromes coronarios agudos donde la enoxaparina posee gran cantidad de evidencia científica. • Nadroparina La nadroparina es un anticoagulante con estructura de mucopolisacárido (glucosaminoglucano) sulfatado, formado por cadenas de 7-27 monosacáridos, que actúa potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de coagulación Xa y más débilmente (relación de 3,2:1, equivalente al 30-35%) sobre los factores IIa (trombina), IXa y XIa (14).

La nadroparina cálcica es empleada como profilaxis de tromboembolismo venoso y tratamiento del tromboembolismo venoso profundo y trombolismo pulmonar agudo; es coadyuvante en la angina inestable (16). Es indicada como profilaxis de la enfermedad trombolítica, asociada con cirugía general y cirugía ortopédica. En tratamiento de la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores (14).


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Su administración es subcutánea. Un miligramo corresponde a cerca de 100 UI anti-Xa. La dosis profiláctica oscila entre 20-40 mg (1 mg/Kg de peso) al día de enoxaparina o de 0,3 mL de nadroparina por vía SC. La dosis para tratamiento de trombosis venosa o tromboembolismo pulmonar agudo es de 2 mg/Kg repartidos en dos dosis una cada 12 horas para enoxaparina y 0,1 mL por cada 10 Kg de peso cada 12 horas de nadroparina; ambas por vía SC. El rango terapéutico está entre 0,5 y 1 UI anti-Xa/mL (16). La nadroparina cálcica no modifica las pruebas globales de coagulación. La administración intravascular no es necesaria por su excelente biodisponibilidad (16). La nadroparina cálcica se encuentra contraindicada cuando se presentan reacciones de alergia, en casos de endocarditis bacteriana aguda, anomalía en la hemostasis, trombocitopenia (14, 16). Hay un mayor riesgo de hemorragia o posible agravamiento de ésta en pacientes con: discrasias sanguíneas; trombocitopenia en pacientes que presenten un test de agregación positivo in vitro en presencia de heparina despolimerizada de bajo peso molecular; hipertensión no controlada; hemofilia; úlcera gastrointestinal; genitourinaria u otras lesiones orgánicas susceptibles de sangrar; cirugía reciente (especialmente ocular o del SNC); accidente vascular cerebral (no está contraindicada en caso de embolia sistémica); tratamiento con fármacos ulcerogénicos o antiagregantes plaquetarios (14).

Deberán guardarse especiales precauciones en pacientes que presenten alteraciones renales o hepáticas. Los pacientes ancianos, especialmente las mujeres, pueden ser más propensos a hemorragias durante el tratamiento con heparina. La presencia de insuficiencia renal puede aumentar el riesgo de hemorragia. Puede haber un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administra durante las últimas semanas de embarazo o en el posparto. Se desconoce si se excreta en la leche materna (14). Entre los efectos adversos pueden mencionarse la trombocitopenia, manifestaciones hemorrágicas, rara vez necrosis cutánea en el sitio de inyección o nódulos o hematomas que dependen de la técnica de la inyección, ocasionalmente manifestaciones alérgicas cutáneas o sistemáticas y se debe tener en cuenta la presencia de osteoporosis en tratamientos prolongados (16).

No debe administrarse IM, es necesario emplearla con precaución en casos de insuficiencia hepática, hipertensión arterial no controlada y en embarazo (16). Debido al riesgo potencial de interacción, debe administrarse bajo control clínico junto con fármacos que puedan modificar la coagulación: anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroidales, dextrano, entre otros (14). • Tinzaparina Es utilizada en el tratamiento de trombosis venosa profunda sintomática aguda, con o sin embolismo pulmonar, en conjunto con warfarina sódica (12, 17). La principal actividad inhibitoria de la tinzaparina se da a través de la antitrombina. Su actividad antifactor Xa es aproximadamente 100 int. unid/mg (12). La tinzaparina tiene una alta actividad antiXa, pero un relativamente leve efecto inhibitorio sobre la actividad del factor IIa comparada con la heparina no fraccionada. La proporción de la actividad antifactor Xa contra la actividad


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antifactor IIa para la tinzaparina es de 2±0,5. Sin embargo; otros mecanismos pueden estar involucrados, ya que la tinzaparina potencia la inhibición de diversos factores de la coagulación activados (17).

La tinzaparina se contraindica cuando hay hipersensibilidad a la tinzaparina sódica, la heparina, sulfitos, alcohol benzílico, productos porcinos o algún componente de su formulación; en casos de sangrado mayor activo; en trombocitopenia inducida por heparina (ya sea actual o que exista historia) (12, 17). Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia epidural o espinal) están en riesgo de sufrir hematoma epidural o espinal y parálisis subsecuente. Debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se ve incrementado por agentes concomitantes que pueden alterar la hemostasis, así como las punciones epidural y espinal traumáticas o repetidas. No debe ser empleada de forma intercambiable (unidad por unidad) con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular (12). Deben monitorearse los signos y síntomas de sangrado. Algunos pacientes se encuentran en riesgo mayor de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis bacteriana; desórdenes sanguíneos congénitos o heredados; hipertensión severa no controlada; enfermedad hepática severa; trombocitopenia o defectos plaquetarios; pacientes que experimentan procedimientos invasivos; sangrado GI reciente; retinopatía diabética o hipertensiva; entre otros (12).

La eficacia y seguridad en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Debe utilizarse con cuidado en pacientes mayores pues la eliminación puede estar retrasada.. La terapia debe descontinuarse si el conteo plaquetario es <100000/mm3 . Los pacientes con daño renal severo tienen un decremento del 24% en el aclaramiento, por lo cual debe emplearse con precaución. No se recomienda un ajuste de dosis específico en los pacientes que presentan daño hepático (12).

El sangrado es el principal efecto adverso de la tinzaparina, al igual que sucede con el resto de anticoagulantes. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables (12) Entre los efectos adversos que presentan una incidencia superior al 10% se encuentran: a nivel hepático un incremento de ALT (13%) y a nivel local se observa hematoma en el sitio de inyección (16%). Por otra parte, el sistema nervioso central puede verse afectado por confusión, mareos, fiebre (2%), cefalea e insomnio; a nivel cardiovascular se presenta angina pectoris, dolor de pecho (2%), hipertensión, hipotensión y taquicardia; el sistema GI experimenta constipación (1%), dispepsia, flatulencia, náusea (2%), desorden gastrointestinal no específico y vómito (1%); entre otros (12).

Las drogas que afectan la función plaquetaria (aspirina, AINEs, ticlopidina, dipiridamol, clopidogrel, sulfinpirazona, dextrano) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. Los agentes trombolíticos aumentan el riesgo de hemorragia. El riesgo de sangrado puede verse incrementado durante la terapia concurrente con warfarina. La tinzaparina es comúnmente


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continuada durante el inicio de la terapia con warfarina para asegurar la anticoagulación y para proteger de posible hipercoagulabilidad transitoria (12)

• Bemiparina sódica La bemiparina es una heparina de bajo peso molecular que interfiere con el proceso natural de la coagulación de la sangre al actuar sobre la trombina (18). Sus indicaciones terapéuticas incluyen la prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes sometidos a cirugía general de riesgo moderado o a cirugía ortopédica de alto riesgo (18, 19); prevención de trombosis venosa profunda en pacientes no quirúrgicos con riesgo elevado o moderado y prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en pacientes de hemodiálisis (18).

Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas (19). En España existen comercializadas formas de administración parenteral de bemiparina. La dosis adecuada de bemiparina puede ser diferente en cada paciente. Ésta depende de la patología que se desee tratar y de la gravedad de la misma (18, 19). En la tabla 2 pueden observarse las presentaciones de la bemiparina (19). A continuación se indican las dosis más frecuentemente recomendadas (18, 19):

Dosis subcutánea en adultos:

o Cirugía general: inicialmente 2500 UI administradas 2 horas antes de la

intervención. A continuación, 2500 UI al día hasta que el paciente comience a caminar o permanezca el período de riesgo.

o Cirugía ortopédica: 3500 UI administradas 2 horas antes ó 6 horas después de la intervención. Los días siguientes 3500 UI al día.

o Pacientes no quirúrgicos: 2500 UI al día cuando el riesgo es bajo o moderado si el riesgo es alto.

o Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis: 2500 a 3500 UI al comienzo de la sesión de diálisis.

TABLA 2. Presentaciones de la bemiparina

Presentación Principio activo / mL de solución Principio activo / jeringa

Bemiparina 2500 UI / 0,2 mL jeringa precargada

Bemiparina sódica (D.C.I.) 12500 UI (anti Xa)

2500 UI (antifactor Xa)*

Bemiparina 3500 UI / 0,2 mL jeringa precargada

Bemiparina sódica (D.C.I.) 17500 UI (anti Xa)

3500 UI (antifactor Xa)*

* una unidad internacional (antifactor Xa) de bemiparina sódica corresponde a la actividad de una unidad del 1er estándar internacional de heparina de bajo peso molecular respecto a la inhibición del factor Xa de al coagulación. Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

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La administración de la inyección debe ser realizada en el tejido celular subcutáneo de la cintura abdominal anterolateral o posterolateral, alternativamente en el lado derecho e izquierdo. La aguja debe ser introducida de forma completa , perpendicularmente y no tangencialmente en el espesor de un pliegue cutáneo formado entre el dedo pulgar y el índice y que debe ser mantenido durante toda la inyección (19). Se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la bemiparina sódica (18, 19); cuando se presenta hemorragia activa o incremento del riesgo de sangrado debido a alteraciones de la hemostasia, salvo en caso de coagulación intravascular diseminada (CID) no atribuible a una heparina. Trombocitopenia en pacientes que presenten un test de agregación positivo in vitro en presencia de bemiparina sódica; en casos de endocarditis bacteriana aguda; lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (p. ej., ulcus gastroduodenal, colitis ulcerosa); accidentes vasculares cerebrales (salvo en el caso de embolia sistémica). Debe aplicarse con cuidado en caso de enfermedad vascular de coroides y retina o en anestesia espinal o epidural (19). Existe una serie de precauciones que el paciente debe tomar en cuenta si está en tratamiento con bemiparina sódica, entre ellas pueden mencionarse:

• Es importante respetar el horario pautado. Si se olvida una dosis, debe administrarse tan pronto como sea posible y volver a la pauta habitual.

• Nunca debe administrarse la bemiparina por inyección directa en el músculo (vía intramuscular).

• Es conveniente informar a su médico, dentista, enfermera o farmacéutico que se encuentra bajo tratamiento con este medicamento.

• La bemiparina debe administrarse con especial precaución en caso de padecer algunas de las siguientes enfermedades o situaciones clínicas: alteraciones sanguíneas, hipertensión no controlada, hemofilia, úlcera gastroduodenal, hemorragias, colitis ulcerosa, endocarditis bacteriana aguda, accidente cerebrovascular, hepato o nefropatías.

• Su médico deberá realizar análisis de sangre periódicos para controlar la aparición de trombocitopenia.

• La bemiparina interacciona con un gran número de medicamentos. Antes de tomar algún medicamento (incluidos analgésicos como la aspirina), el paciente debe consultar con su médico o farmacéutico.

• Comunicar a su médico si existe parto o intervención quirúrgica reciente o si hay prevista alguna operación próximamente.

• Se recomienda usar la bemiparina con precaución en ancianos, especialmente en aquellos que puedan ser más propensos a sufrir hemorragias durante el tratamiento con la misma.

• Las diferentes heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, bemiparina, nadroparina) tienen diferentes características por lo que no pueden intercambiarse.


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Algunos medicamentos que pueden interaccionar con bemiparina modificando la coagulación sanguínea son: anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina), medicamentos antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina), antiinflamatorios no esteroideos (ketorolaco,diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno) (18, 19).

Los efectos adversos de este medicamento son, en general, poco frecuentes pero pueden ser importantes. La bemiparina puede causar hemorragias, que en ocasiones se pueden presentar como sangrado en la orina o en las heces. Raramente puede ocasionar manifestaciones alérgicas como prurito, asma, rinitis o urticaria; además de hematomas o enrojecimiento de la piel en el sitio de la inyección (18, 19). Existe riesgo de trombocitopenia en casos excepcionales (19). No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas (18, 19). La bemiparina podría aumentar el riesgo de hemorragia en la madre cuando se administra al final del embarazo o en el posparto. Por ello, únicamente se acepta su empleo en mujeres embarazadas en el caso de que no exista otra alternativa más segura (18). No se sabe si la bemiparina pasa a la leche materna en cantidades signigicativas (18, 19).

El signo mayor de sobredosificación es la hemorragia. El efecto anticoagulante inducido por la bemiparina sódica se neutraliza completamente con la protamina al igual que con las otras LMWH, lográndose una neutralización de la actividad antiXa de sólo un 25%. Se administrará 1 mg de protamina para neutralizar el efecto de 100 UI de bemiparina. Las hemorragias menores rara vez requieren tratamiento específico. Debe considerarse el uso de protamina únicamente en los casos graves (19). • Fondaparinux Sodico Existe en el mercado además el Pentasacarido, El Fondaparinux Sódico el cual es la porción pentasacarida que posee la actividad anticoagulante propiamente dicha, este ha demostrado grandes ventajas sobre ciertas heparinas de Bajo Peso o obviamente sobre las no fraccionadas, le falta eso si mas evidencia que justifique su utilidad en ciertas indicaciones pero las espectativas del medicamento son altas con respecto a su funcionalidad y eficacia.


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CAPITULO IV

FRIBINOLÍTICOS Existe una buena evidencia de que la terapia fibrinolítica acelera la lisis de los trombos, especialmente en pacientes donde los síntomas se establecieron con rapidez. Sin embargo, dado el alto riesgo que corren los pacientes de presentar hemorragias (unas 3-4 veces más que con los anticoagulantes orales), el uso de los fibrinolíticos deben restringirse a pacientes que presentan trombosis venosa masiva de los miembros o síndromes coronarios agudos de alto grado amenazador para la vida (7). Los medicamentos llamados fibrinolíticos son los que actúan a nivel de la conversión de plasminógeno inactivo a plasminógeno activo o plasmina, mediado por el activador de plasminógeno tisular (t-PA) (10, 11). Dentro de los medicamentos fibrinolíticos aprobados por la FDA, se encuentran: • Alteplasa: Este activador tisular de plasminógeno humano, de origen recombinante (rt-PA), es una glucoproteína que activa el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidrolizará las redes de fibrina que constituyen el trombo sanguíneo (12, 14). Tras la administración IV, la alteplasa permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio, produciéndose la activación al conjugarse con la fibrina (14). Empleado en el manejo de infarto agudo de miocardio por la lisis de trombos en arterias coronarias; manejo de embolismo masivo pulmonar agudo (12, 14). No se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, hemorragia activa o reciente, cirugía intracraneal o intraespinal (dentro de los 3 últimos meses), aborto, entre otros (12, 14). El sangrado es el principal efecto adverso. El potencial de hemorragia con alteplasa es incrementado por anticoagulantes (warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que afecten la función plaquetaria (p. ej., AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa) (12, 14). El uso concurrente de aspirina y heparina puede aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, la aspirina y heparina fueron utilizados concomitantemente con alteplasa en la mayoría de los pacientes en los estudios clínicos (12). El ácido aminocaproico y el ácido tranexámico (agentes antifibrinolíticos) pueden disminuir la efectividad de la terapia trombolítica (12, 14). La nitroglicerina puede incrementar el aclaramiento hepático de la alteplasa, reduciendo potencialmente su actividad lítica (información clínica limitada) (12). • Anistreplasa Es un trombolítico constituido por un complejo acilado (p-anisoil) de plasminógeno y estreptoquinasa que actúa activando el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidroliza las redes de fibrina que forman del trombo sanguíneo. Tras la administración, el radical acilo se libera lentamente quedando libre el complejo capaz de activar el plasminógeno. La


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acilación del complejo permite mantener el efecto trombolítico durante un período relativamente prolongado, haciéndolo selectivo sobre el trombo formado (14). Se indica para el infarto de miocardio agudo. La eficacia depende del tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas y la administración del medicamento. El efecto máximo se obtiene si se administra dentro de las primeras 6 horas (14). No se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, accidentes cerebrovasculares recientes (2 a 3 meses), cirugía o traumatismo reciente, hipertensión grave (superior a 210/115 mm de Hg), úlcera péptica reciente, pancreatitis aguda y/o endocarditis bacteriana, entre otros (14). No debe repetirse el tratamiento durante los 3 a 6 meses siguientes, debido a la formación de anticuerpos antiestreptoquinasa. Deberán guardarse especiales precauciones en pacientes que estén siendo sometidos a terapia con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Antes o durante el tratamiento debe evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para evitar las posibles hemorragias (14). • Reteplasa Esta forma no glucosilada del tPA producida por tecnología de ADN recombinante utilizando E. coli, inicia la fibrinólisis local de las redes de fibrina constituyentes del trombo sanguíneo y activa la conversión del plasminógeno a plasmina para hidrolizar (12, 14). Puede reducir los niveles de fibrinógeno en un 60-80% dependiendo de las dosis. El nivel de fibrinógeno se normaliza en un plazo de 2 días (14). Se utiliza en el manejo del infarto agudo de miocardio, en las 12 primeras horas después de la aparición de los síntomas; mejora la función ventricular (12, 14). Se encuentra contraindicado en pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, alteraciones hemorrágicas, neoplasias intracraneales, hipertensión arterial severa o no controlada, entre otros (12, 14). El sangrado es el efecto adverso más frecuentemente asociado. en más de un 10% de los casos, a nivel local puede observarse sangrado en el sitio de inyección (4,6 a 48,6%).Para las siguientes condiciones el riesgo de sangrado es mayor y debe sopesarse el uso de reteplase contra los beneficios de la terapia: cirugía mayor reciente (10 días), enfermedad cardiovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente, defectos hemostático, embarazo, entre otros (12). El riesgo de sangrado asociado al reteplasa puede verse incrementado con los anticoagulantes orales (warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y aquellas que alteren la función plaquetaria (tales como: AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa. El uso concurrente con aspirina y heparina puede aumentar el riesgo de sangrado, aunque la aspirina y heparina fueron empleadas concomitantemente con reteplasa en la mayoría de pacientes en estudios clínicos (12, 14). Los ácidos tranexámico y aminocaproico (agentes antifibrinolíticos) pueden reducir la efectividad del agente trombolítico (12, 14).


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• Estreptoquinasa Proteína producida por el estreptococo β-hemolítico grupo C con poder antigénico que activa la transformación del plasminógeno en plasmina al formar un complejo, expone el sitio de activación del plasminógeno y rompe el enlace que genera la conversión para degradar las redes fibrinoides que conforma el trombo sanguíneo y otras proteínas procoagulantes a fragmentos solubles (12, 14). Tras la administración intravenosa, la estreptoquinasa, que es un antígeno (induce la producción de anticuerpos, los cuales permanecen en sangre después de 3-6 meses de la primera dosis), es neutralizada inicialmente por los anticuerpos presentes en la sangre (12, 14). Cuando la cantidad administrada supera la acción de estos anticuerpos, es cuando comienza el efecto fibrinolítico, mientras que la trombolisis puede comenzar cuando el medicamento alcanza el trombo (14). Está aprobado su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda masiva, embolia pulmonar, infarto de miocardio agudo y cánulas arteriovenosas ocluidas (12, 14). La efectividad de la tratamiento de infarto de miocardio depende del tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas y la administración del trombolítico. La eficacia es máxima si se administra dentro de las primeras 6 horas (14). Se encuentra contraindicado en pacientes alérgicos a la estreptoquinasa, anistreplasa y albúmina. Tampoco se recomienda su utilización en pacientes con hemorragia o hemorragia potencial: diátesis hemorrágicas, úlceras en los últimos 6 meses (úlcera péptica, colitis ulcerosa o diverticulosis), menstruación, posparto, tuberculosis activa o tumores, émbolos cardíacos potenciales, enfermedad de válvula mitral con fibrilación auricular (12, 14). Como con todas las drogas que afectan la hemostasis, el principal efecto adverso asociado a este agente fibrinolítico es el sangrado (12). El riesgo de sangrado con la estreptoquinasa se ve aumentado por anticoagulantes orales (warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que afectan la función de las plaquetas (p. ej., dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa). A pesar de que el uso concurrente con aspirina y heparina puede incrementar el riesgo de sangrado, ambas han sido utilizadas concomitante con estreptoquinasa en la mayoría de pacientes en estudios clínicos de infarto de miocardio (12). Los agentes fibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) pueden disminuir la efectividad de este agente trombolítico (12, 14). El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente alguna hemorragia espontánea grave. Antes o durante el tratamiento debe evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para evitar las posibles hemorragias (14). • Urokinasa La urokinasa es una enzima con propiedades fibrinolíticas que promueve la trombólisis por activación directa del plasminógeno a plasmina para así degradar la fibrina, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas procoagulantes (12, 14). Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

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Uso aprobado para el tratamiento de trombosis venosa profunda, infarto al miocardio, embolia pulmonar. El medicamento no permite la lisis del trombo, si este tiene más de 1 semana de haberse formado (12, 14). Al igual que con el resto de fármacos que alteran la hemostasis, el sangrado es el principal efecto adverso asociado a la urokinasa. En las siguientes condiciones debe sopesarse el uso contra los beneficios a obtenerse: hipertensión, endocarditis bacteriana subaguda, defectos hemostáticos, cirugía mayor reciente (10 días), enfermedad cardiovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente, entre otros (12). Los anticoagulantes orales (warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que alteran la función plaquetaria (tales como: los AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. El ácido aminocaproico (agente antifibrinolítico) puede disminuir la efectividad de la terapia trombolítica (12). Cabe aclarar que ambos medicamentos autorizados en USA para el tratamiento de la TVP son fibrinolíticos de I generación, no específicos de la fibrina.


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CAPITULO V

ANTIPLAQUETARIOS Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en sitios de lesión vascular de importancia extrema a nivel de lecho arterial. También participan en reacciones que culminan en ateroesclerosis y trombosis patológica, según señalan múltiples estudios efectuados en animales. Así se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural de la vasculopatía aterosclerótica (3). • Aspirina (ácido acetilsalicílico o AAS) Los procesos que incluyen trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan eicosanoides. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos es a base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre ellos analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (3).

El ácido acetilsalicílico es empleado en el tratamiento del dolor leve a moderado, la inflamación y la fiebre; puede ser utilizado como profilaxis del infarto de miocardio; profilaxis de ataque y/o episodios isquémicos transitorios; manejo de artritis reumatoide, fiebre reumática, osteoartritis y gota (en altas dosis); terapia adjunta en procesos de revascularización (endaterectomía de carótida, entre otros) (12).

En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor lábil de agregación plaquetaria, y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción de tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperóxido cíclico del tromboxano A2

(3, 12, 14). Actúa en el centro regulador de temperatura localizado en el hipotálamo, reduciendo la fiebre (12).

Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (7 a 10 días). De este modo las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en la función plaquetaria. Cuando se toman 81mg a 325mg de aspirina a diario se logra la inactivación completa de la ciclooxigenasa plaquetaria. Por tanto la aspirina tiene eficacia máxima como antitrombótico, tiene eficacia máxima en dosis mucho menores que las necesarias para otros efectos del fármaco (3).

Muchos estudios indican que la aspirina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia máxima en dosis de 81 a 325 mg. Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina, prostaglandina


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vasodilatadora (PGI2) , lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis altas también aumentan la toxicidad, que se manifiesta especialmente por sangrado (3). El ácido acetilsalicílico se encuentra contraindicado en casos de hipersensibilidad a los salicilatos, otros AINEs o a algún componente de la formulación; en pacientes con asma, rinitis, pólipos nasales, desórdenes sanguíneos heredados o adquiridos (incluyendo deficiencias de los factores VII y IX); no debe emplearse en niños (<16 años) con infecciones virales (síntomas de resfriado), con o sin fiebre, debido a la potencial asociación con el síndrome de Reye; tampoco se recomienda durante el embarazo (especialmente en el tercer trimestre) (12). Administrado las últimas dos semanas del embarazo puede aumentar la hemorragia y neonatal, así mismo dosis altas durante tratamientos prolongados pueden retrasar el parto. Se excreta con la leche materna (14).

Debe emplearse con precaución en pacientes con desórdenes sanguíneos y plaquetarios, disfunción renal, deshidratación, gastritis erosiva o enfermedad de úlcera péptica. El alto consumo de etanol (>3 bebidas / día) puede incrementar el riesgo de sangrado. Debe evitarse el uso en daño severo de tipo renal o hepático. Debe descontinuarse el uso si hay problemas para escuchar o si aparece tinitus. Los pacientes de cirugía deberían evitar el ASA si es posible, de 1-2 semanas antes de la cirugía para reducir el riesgo de sangrado excesivo (12).

La aspirina puede incrementar los niveles séricos / toxicidad del metotrexate (depresión de la médula ósea) (12, 14) y puede desplazar al ácido valproico de sus sitios de unión, lo que puede resultar en toxicidad. Los AINEs y la aspirina aumentan los efectos adversos gastrointestinales (ulceración). La aspirina con anticoagulantes orales (warfarina), agentes trombolíticos, heparina, heparinas de bajo peso molecular y agentes antiplaquetarios (ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, AINEs, y antagonistas IIb/IIIa) pueden aumentar el riesgo de sangrado. Los tiempos de sangrado pueden ser adicionalmente prolongados con verapamilo. Los efectos de los antiguos agentes sulfonilurea (tolazamida, tolbutamida pueden ser potenciados debido al desplazamiento de las proteínas plasmáticas. Este efecto no parece ser clínicamente significativo para los agentes sulfonilurea recientes (gliburida, glipizida, glimepirida) (12).

La aspirina puede disminuir los efectos de los beta-bloqueadores, diuréticos de asa (furosemida), diuréticos de tiazida, y del probenecid. Puede causar un decremento en la concentración sérica de los AINEs. Se observa un incremento en los niveles séricos de salicilato al tomar acidificantes de la orina (12). Otros inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides se han valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los inhibidores de la tromboxano sintetasa. Esos fármacos ofrecen la ventaja teórica de inhibir la producción de tromboxano A2 sin suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide antitrombótico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos fármacos permiten que se acumulen intermediarios de endoperóxido cíclicos, que por sí solos estimulan la agregación plaquetaria. Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y no se equiparan a la aspirina en términos de costo, seguridad y eficacia (3).


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• Diflunisal Es un fármaco de una funcionalidad similar a la AAS aunque presupone ciertos beneficios en la terapéutica con respecto a este medicamento, las indicaciones y precauciones del mismo son similares a la AAS. • Dipiridamol Este inhibidor de la agregación plaquetaria impide la acción de la adenosina deaminasa y fosfodiesterasa, lo que causa la acumulación de la adenosina, nucleótidos de adenina y AMP cíclico (adenosina 3´,5´- monofosfato) estos mediadores entonces inhiben la agregación plaquetaria y puede generar vasodilatación; también puede estimular la liberación de prostaciclina o PGI2; puede ocasionar vasodilatación coronaria (3, 12, 14).

Es empleado en combinación con la warfarina para inhibir la formaciones tromboembólicas en válvulas cardíacas prostéticas; junto con la aspirina se utiliza para prevenir la trombosis arterial coronaria; en combinación con aspirina o warfarina previene otros desórdenes tromboembólicos (3, 12, 14). El dipiridamol también puede ser dado 2 días antes de cirugía a corazón abierto para prevenir la activación plaquetaria por bypass extracorpóreo (12). Se encuentra contraindicado en aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad al dipiridamol o a alguno de los componentes de su formulación (12, 14). Tampoco se recomienda su uso en pacientes con infarto de miocardio reciente, ni en embarazo, lactancia y niños (menores de 18 años) (14). Debe emplearse con precaución en pacientes con hipotensión. Utilizar con cuidado en aquellos pacientes que toman otros agentes antiplaquetantes o anticoagulantes. Las reacciones adversas severas raramente se presentan con la administración IV. Debe emplearse la forma IV con precaución en los pacientes que sufran enfermedad broncoespástica o angina inestable. Es necesario tener aminofilina lista en caso de urgencia o emergencia con el uso IV (12).

Deberá hacerse un especial control clínico en ancianos y en pacientes con úlcera péptica, hipotensión, migraña e hipovolemia. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante las primeras semanas de tratamiento (14).

El dipiridamol incrementa el riesgo de sangrado con aspirina (y otros agentes antiplaquetarios), heparina, heparinas de bajo peso molecular, y warfarina. Los niveles y efectos farmacológicos de la adenosina se ven aumentados con el dipiridamol; considerar dosis reducidas de adenosina (12). Se observa una vasodilatación disminuida del dipiridamol IV cuando es dado a pacientes que están tomando teofilina, ésta puede reducir los efectos farmacológicos del dipiridamol (12). Entre los efectos adversos que se presentan con una incidencia superior al 10% se encuentran, a nivel cardiovascular, la exacerbación de angina pectoris (19,7% IV) y a nivel del sistema nervioso central, se observan mareos (13,6% VO) (12, 14), dolor de cabeza (12,2% IV) (12). El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso en que el paciente experimente algún episodio de alteración de la conducta cardiaca (14). Serie de Actualización Profesional 2003 CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica. Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: [email protected]

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• Ticlopidina La ticlopidina es un derivado del núcleo de tienopiridina que inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo trombasténico (3). La ticlopidina posee un mecanismo de acción diferente del de las otras drogas antiplaquetarias, es un inhibidor de ADP a nivel de la superficie plaquetaria modificando asi las propiedades agregantes de la plaqueta. Esta droga incrementa significativamente el tiempo de sangrado a pesar de que se han encontrado muchos metabolitos de la ticlopidina, ninguno ha demostrado ser responsable de la actividad in vivo (12).

Se emplea como inhibidor de la agregación plaquetaria para reducir el riesgo de ataque trombólico, en pacientes que sufrido un ictus trombótico completo o en aquellos que han sufrido síntomas precursores del accidente trombótico (12, 14) como ataques isquémicos transtorios, ceguera monocular transitoria déficit neurológico isquémico reversible o ictus menor (14). También se emplea como profilaxis de accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, en pacientes con arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio de claudicación intermitente. Profilaxis de accidentes trombóticos arteriales en pacientes con riesgo de progresión de la retinopatía inicial en diabéticos. Profilaxis de trombosis como consecuencia de hemodiálisis o circulación extracorpórea (14). Se encuentra contraindicada en pacientes que muestren hipersensibilidad a la ticlopidina o a alguno de los componentes de su formulación; sangrado patológico activo como PUD o hemorragia intracraneal; disfunción hepática severa; desórdenes hematopoyéticos (neutropenia, trombocitopenia, historial de TTP) (12). No debe emplearse en pacientes afectados por diatesis hemorrágica, hemorragia activa (úlcera gastroduodenal activa, varices esofágicas, etc.) (14).

Debe usarse con precaución en pacientes que pueden encontrarse en riesgo de incremento de sangrado. Considerar descontinuar 10-14 días antes de cirugía electiva. Debe emplearse con cuidado en mezclas con otras drogas antiplaquetarias. Usar con cuidado en pacientes con enfermedad hepática severa (la experiencia es limitada). Puede causar reacciones hematológicas mortales, incluyendo neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia púrpura trombótica (TTP) y anemia aplásica. Debe mantenerse una rutina de monitoreo, hay que monitorear signos o síntomas de neutropenia incluyendo el conteo de WBC. Debe descontinuarse si el conteo absoluto de neutrófilos cae a < 1200/mm3 o si el conteo plaquetario cae a < 80000/ mm3 (12).

Como con el resto de drogas que afectan la hemostasis, el sangrado está asociado a la ticlopidina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso de múltiples agentes que alteren la hemostasis y la susceptibilidad del paciente. Entre los efectos adversos que inciden en más de un 10% se encuentran, a nivel endocrino y metabólico, un incremento en el colesterol total (aumentos desde un 8-10% en un mes de terapia) (12), y a nivel gastrointestinal se observa diarrea en un 13% (3, 12, 14).


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La ticlopidina es sustrato de la enzima CYP3A3/4; es una posible inhibidora de la enzima CYP1A2, potente inhibidora de la CYP2C19 y débil inhibidora de la enzima CYP2D6 (12). Este medicamento puede incrementar la efectividad/toxicidad de la aspirina, los anticoagulantes, la teofilina y AINEs. La cimetidina puede elevar los niveles sanguíneos de ticlopidina. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden verse incrementados con la ticlopidina (se han reportado casos) (12).

Se observa un decremento en el efecto de la ticlopidina con los antiácidos (disminuye su absorción). La ticlopidina puede reducir el efecto de la digoxina (12, 14) y la ciclosporina (12). La biodisponibilidad de la ticlopidina puede ser incrementada (en un 20%) si es tomada con comida, de esta forma además se reduce la incidencia de alteraciones gastrointestinales (12, 14). Los alimentos de alto contenido graso aumentan la absorción, mientras que los antiácidos la disminuyen (12). • Clopidogrel Este inhibidor de la agregación plaquetaria reduce los eventos arteroescleróticos (infarto de miocardio, muerte vascular) en pacientes con arteroesclerosis documentada por infarto de miocardio (MI), ataque reciente o enfermedad arterial periférica establecida; prevención de complicaciones trombóticas después de procedimientos coronarios; síndrome coronario agudo (angina inestable) (12) asociado o no a AAS. Las mejores experiencias se obtienen al administrar concomitantemente estos fármacos, sobretodo en el manejo de eventos secundarios asociados a sindromes coronarios agudos, Stroke, o AVC ( The Cure Study ).

El clopidogrel bloquea los receptores de ADP, lo cual previene la expresion de la GP IIb/IIIa en este sitio y con ello se reduce la posibilidad de adhesión plaquetaria y agregación (12). Este medicamento está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad al clopidogrel o a algún componente de su formulación; sangrado patológico activo como PUD o hemorragia intracraneal; desórdenes de coagulación.

Se han reportado casos de trombocitopenia púrpura trombótica (TTP), usualmente en las primeras dos semanas de la terapia. Debe manejarse con precaución en pacientes que están recibiendo anticoagulantes y otras drogas antiplaquetarias concurrentemente, pacientes con enfermedad hepática, pacientes que hayan presentado previamente hipersensibilidad o algún otro tipo de efecto relacionado al clopidogrel, hipertensión, daño renal, historial de sangrado o desórdenes hemostáticos o desórdenes hematológicos relacionados a fármacos; en pacientes que estén programados para cirugía mayor debe considerarse descontinuar el tratamiento 5 días antes de la cirugía (12).

Como sucede con los otros fármacos que puede afectar la hemostasis, el sangrado se encuentra asociado al clopidogrel. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos agentes que alteran la hemostasis y la susceptibilidad del paciente (12).


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La incidencia de eventos gastrointestinales (incluyendo dolor abdominal, vómito, dispepsia, gastritis y constipación) ha sido documentado en un 27% comparado con un 30% en pacientes que reciben aspirina (12). El clopidogrel es un inhibidor de la enzima CYP2C9. A altas concentraciones, el clopidogrel puede interferir con el metabolismo de la amiodarona, cisapride, ciclosporina, diltiazem, fluvastatina, irbesartan, losartan, hipoglicémicos orales, paclitaxel, fenitoína, quinidina, sildenafil, tamoxifen, torsemida, verapamilo, y algunos AINEs, lo que puede resultar en toxicidad. El clopidogrel y el naproxeno resultan en un incremento de la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Los anticoagulantes (warfarina, trombolíticos, drotrecogin alfa) y otros agentes antiplaquetarios pueden aumentar el riesgo de sangrado (12).


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CAPITULO VI

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA

• Abciximab El abciximab es un agente antiplaquetario, inhibidor de la agregación e inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa. Empleado en la prevención de complicaciones cardiacas isquémicas agudas en pacientes de alto riesgo por cierre abrupto del vaso coronario tratado y en pacientes en riesgo de restenosis (12); se utiliza junto con la heparina para prevenir complicaciones cardiacas isquémicas en pacientes con angina inestable que no responden a la terapia convencional cuando una intervención coronaria percutánea está dispuesta para dentro de 24 horas (12, 14).

El abciximab es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico humano-murina 7E3, el cual se une a los receptores plaquetarios IIb/IIIa, lo cual resulta en impedimento estérico, pues evita la unión de fibrinógeno, del factor von Willebrand y de otras moléculas al receptor; de esta forma se inhibe la agregación plaquetaria (12, 14).

El abciximab se encuentra contraindicado cuando el paciente presenta hipersensibilidad al mismo, a las proteínas de murina o cualquier componente de su formulación; tampoco está indicado en casos de hemorragia interna activa o sangrado clínicamente significativo reciente (cerca de 6 semanas) gastrointestinal o genitourinario; historial de accidente cerebrovascular de hace 2 años o accidente cerebrovascular con déficit neurológico significativo; anormalidades en la coagulación o administración de anticoagulantes orales dentro de los 7 días de la administración a menos que el tiempo de protrombina (PT) sea ≤ 1,2 veces el valor control del PT; en casos de trombocitopenia (< 100000 células/µL); en cirugía mayor reciente (cerca de 6 semanas) o trauma; tumor intracraneal, malformación arteriovenosa, o aneurismas; hipertensión severa incontrolada; historia de vasculitis; uso de dextrano antes de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o intento de uso de dextrano durante PTCA; uso concomitante de otros inhibidores de GP IIb/IIIa parenterales (12, 14). Tampoco se recomienda en casos de retinopatía diabética o hipertensiva, insuficiencia renal o hepática severa (14).

La administración de abciximab se encuentra asociada a un incremento significativo en la frecuencia de complicaciones de sangrado mayores incluyendo el sangrado retroperitoneal, sangrado espontáneo gastrointestinal o genitourinario y sangrado en el sitio de acceso a la arteria.

Los datos clínicos indican que el riesgo de mayor sangrado debido a la terapia con abciximab puede verse elevado cuando se presentan las siguientes condiciones (12):

Pacientes con peso inferior a los 75 kilogramos Pacientes mayores (edades superiores a los 65 años)


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Historia de enfermedad gastrointestinal previa Terapia trombolítica reciente

Como sucede con todos los fármacos que pueden afectar la hemostasis, el sangrado está relacionado al abciximab. La hemorragia puede presentarse virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos agentes que alteran la hemostasis y de la susceptibilidad del paciente (12). Entre las reacciones adversas se encuentran con una incidencia superior a un 10% pueden mencionarse a nivel cardiovascular la hipotensión (en un 14,4%) y dolor de pecho (11,4%); en el sistema gastrointestinal se observa náusea en un 13,6%; a nivel neuromuscular y esquelético puede presentarse dolor de espalda (17,6%), mientras que se observa hemorragia menor (4,0 a un 16,8%) a nivel hematológico (12).

El riesgo de sangrado se ve incrementado cuando el abciximab es dado con heparina, otros anticoagulantes, trombolíticos o medicamentos antiplaquetarios. Sin embargo, la aspirina y la heparina se han utilizado concurrentemente en la mayoría de pacientes en los principales estudios clínicos del abciximab. Las reacciones alérgicas pueden ser aumentadas en pacientes que han recibido anticuerpos monoclonales terapéuticos o diagnósticos debido a la presencia de anticuerpos HACA. El uso concomitante con otros antagonistas de la proteína IIb/IIIa se encuentra contraindicado (12).

En cuanto a los efectos clínicos en el feto, no se conoce si el abciximab puede causar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva (12, 14). Se desconoce si el abciximab se excreta en leche materna por lo que es aconsejable interrumpir la lactancia (14). • Tirofiban Este agente antiplaquetario es empleado en combinación con la heparina en el tratamiento del síndrome agudo coronario, incluyendo los pacientes que deben ser manejados clínicamente y aquellos que experimentan PTCA o arterectomía (12). El tirofiban es un antagonista reversible de la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa, el principal receptor plaquetario de superficie involucrado en la agregación plaquetaria. Cuando es administrado vía intravenosa, inhibe la agregación plaquetaria ex vivo de forma dosis-y concentración-dependiente. Cuando es dado de acuerdo al régimen recomendado, se alcanza más de un 90% de inhibición al finalizar los 30 minutos de infusión. La inhibición de la agregación plaquetaria es reversible después del cese de la infusión (12). Se encuentra contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad al tirofiban o a alguno de los componentes de su formulación; en casos de hemorragia interna activa o historia de diatesis hemorrágica 30 días previos; en casos de historia de hemorragia intracraneal, neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma; historia de accidente cardiovascular en los últimos 30 días o cualquier historia de ataque hemorrágico; procedimiento quirúrgico mayor o trauma físico severo en meses previos; hipertensión severa (presión sanguínea sistólica >180 mm Hg y/o presión sanguínea diastólica >1110


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mm Hg); no se recomienda el uso concomitante con otros inhibidores de la GP IIb/IIIa parenterales (12).

El sangrado es la complicación más común que se presenta durante esta terapia; la mayoría de los sangrados importantes ocurren en el sitio de acceso arterial para cateterización cardiaca. Debe emplearse con cuidado en pacientes con un conteo de plaquetas <150000/mm3, pacientes con retinopatía hemorrágica; pacientes con diálisis crónica; cuando es empleado en combinación con otras drogas que alteran la coagulación. En aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal severa se requiere una reducción de la dosis. No debe administrarse en la misma línea IV que el diazepam (12).

El sangrado es el principal efecto adverso asociado al fármaco. En pacientes que recibieron un tratamiento anterior con heparina y aspirina, los principales sangrados se reportan en un 1,4 a 2,2%; el sangrado menor se observa de un 10,5 a 12%; la transfusión fue necesaria en un 4,0 a 4,3% . Se presenta otra serie de reacciones adversas, entre ellas pueden mencionarse a nivel cardiovascular la bradicardia con una incidencia del 4%, disección de la arteria coronaria (5%) y edema (2%); también puede verse afectado el sistema nervioso central con mareos (3%), fiebre (>1%), cefalea (>1%) y reacción vasovagal (2%); a nivel del aparato genitourinario se observa dolor pélvico con una incidencia del 6% (12).

El uso de tirofiban con aspirina y heparina se encuentra asociado con un incremento en el sangrado, comparado con el tomar la aspirina y heparina solas; sin embargo la eficacia del tirofiban mejora. El riesgo de sangrado se ve aumentado cuando se utilizan trombolíticos, anticoagulantes orales, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, dipiridamol, ticlopidina y clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante de otros antagonistas de IIb/IIIa. Las cefalosporinas que posean una cadena lateral de MTT, teóricamente, pueden incrementar el riesgo de hemorragia (12).

La levotiroxina y el omeprazol disminuyen los niveles de tirofiban; sin embargo, la importancia clínica de esta interacción aún debe ser demostrada. El tirofiban no es compatible con el diazepam (12). • Eptifibatide Este agente antiplaquetario es empleado en el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo (UA/NQM), lo que incluye pacientes que deben ser manejados clínicamente o aquellos que experimentan una intervención coronaria percutánea (PCI), incluyendo PTCA (12).

La eptifibatide es un heptapéptido cíclico que bloquea al receptor plaquetario glicoproteína IIb/IIIa, el sitio de unión para el fibrinógeno, el factor von Willebrand y otros ligandos. La inhibición de la unión a este receptor común final bloquea reversiblemente la agregación plaquetaria y previene la trombosis (12).


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La eptifibatide se encuentra contraindicado en casos de hipersensibilidad al fármaco o alguno de los componentes del producto; cuando se presenta sangrado activo anormal o historia de diatesis hemorrágica en los últimos 30 días; historia de accidente cardiovascular en los 30 días previos o historia de ataque hemorrágico; tampoco se recomienda en casos de hipertensión severa (presión sanguínea sistólica >200 mm Hg o presión sanguínea diastólica >110 mm Hg) no controlada adecuadamente por una terapia antihipertensiva; cirugía mayor en las 6 semanas previas; administración actual o programada de otros inhibidores de GP IIb/IIIa parenterales; en trombocitopenia; creatinina sérica >4 mg/dL; dependencia de diálisis renal (12).

El sangrado es la complicación más común. La mayoría de los sangrados importantes ocurren en el sitio de acceso arterial donde se realizó la cateterización cardiaca. Cuando el sangrado no puede ser controlado con presión, es necesario descontinuar la infusión y la heparina. Debe emplearse con precaución en pacientes que presentan un conteo plaquetario <100000/ mm3, retinopatía hemorrágica o con otras drogas que afecten la hemostasis. El uso concurrente con trombolíticos no ha sido establecido como seguro. Deben minimizarse otros procedimientos incluyendo las inserciones arterial y venosa, inyecciones IM, tubos nasogástricos, etc. (12).

El sangrado es el principal efecto adverso relacionado al fármaco. Se ha reportado sangrado mayor con una incidencia del 4,4 a 10,8%; sangrado menor se ha reportado en un 10,5 a 14,2%; los requerimientos de transfusión se reportan en un 5,5 a 12,8%. La incidencia de sangrado también se relaciona a la intensidad de heparina (aPTT alcanza 50-70 segundos). Los pacientes cuyo peso es inferior a los 70 Kg pueden presentar un incremento en el riesgo de sangrado mayor (12).

Otras reacciones adversas incluyen la hipotensión a nivel cardiovascular, en el sistema neuromuscular y esquelético se presenta dolor de espalda, y a nivel local se observa reacción en el sitio de inyección. Con una incidencia de un 1,2 a 3,2% se presenta trombocitopenia, a nivel hematológico (12). La efectividad de la eptifibatide puede ser incrementada por otras drogas que afectan la hemostasis, incluyendo los trombolíticos, anticoagulantes orales, agentes antiinflamatorios no esteroidales, dipiridamol, heparina, heparinas de bajo peso molecular, ticlopidina y clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante con otros inhibidores IIb/IIIa. Las cefalosporinas que contienen una cadena lateral MTT pueden, teóricamente, aumentar el riesgo de hemorragia. El uso con aspirina y heparina puede incrementar el sangrado, comparado con el tomar la aspirina y heparina solas. Sin embargo, la aspirina y heparina fueron utilizadas concurrentemente en la mayoría de pacientes durante los principales estudios clínicos de la eptifibatide (12).


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Debe ser administrada en la misma línea IV que el alteplasa, atropina, dobutamina, heparina, lidocaína, meperidina, metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina, verapamilo, salina normal (la infusión debe contener más de 60 mEq/L de KCl) o salina normal/D5W (la infusión debe contener más de 60 mEq/L de KCl) (12). A continuación se presenta una tabla comparativa de los antagonistas del receptor glicoproteína IIb/IIIa (12):

TABLA 3. Comparación de los antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.

Abciximab (ReoPro®) Tirofiban (Aggrastat®) Eptifibatida (Integrelin®)

Tipo Mecanismo de acción Impedimento estérico y

cambios conformacionales

Mimetiza secuencia de proteína nativa en receptor

Mimetiza secuencia de proteína nativa en receptor

Vida media biológica 12-24 horas 4-8 horas 4-8 horas Reversible con infusión plaquetaria

Sí No (efecto desaparece en 4-8 h)

No (efecto desaparece en 4-8 h)

Velocidad de reversibilidad (retorno de función plaquetaria)

Lenta (>48 h) Rápido (2 h) Rápido (2 h)

Actividad vitronectina Sí No No Uso aprobado por FDA en PCI

Sí No Sí

Coronary stents Sí No No Angina inestable pre-PCI

Cuando hay PCI programado



Angina inestable, estabilización médica

No Sí Sí

Dosis aprobada por FDA en PCI

0,25 mg/Kg bolo seguido de 0,125 mcg/Kg/min en infusión (máx.: 10 mcg/min) por 12 h

No aprobado para uso en PCI programado

135 mcg/Kg bolo seguido de 0,5 mcg/Kg/min en infusión por 20-24 h

Dosis aprobada por FDA para estabilización de angina inestable

0,25 mg/Kg bolo seguido de 10 mcg/min en infusión por 18-24 h, concluyendo 1 h post-PCI

0,4 mcg/Kg/min por 30 min seguido de 0,1 mcg/Kg/min en infusión mediante angiografía o 12-24 h después de PCI subsecuente

180 mcg/Kg/bolo seguido de 2 mcg/Kg/min en infusión hasta su salida, proceso CABG o más de 72 h

Volumen de inyectable (contenido total de droga/vial)

Vial 5 mL (10 mg) Vial 50 mL (12,5 mg) y 500 mL solución premezclada (25 mg)

Vial 10 mL (20 mg) y vial 100 mL (75 mg)

Requerimientos de almacenaje

Refrigerar, no congelar ni agitar

A temperatura ambiente, no congelar, proteger de la luz

Refrigerar y proteger de la luz hasta que se administre


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http://www.viatusalud.com/documento.asp

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