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Facultad Biología UB Ginés Calín Máster Fisiología Integrativa

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MECANISMOS DE REGULACIÓN NEUROENDOCRINA

DEL CORAZÓN. EJE DE COMUNICACIÓN CEREBRO-

CARDÍACO.

Tabla de contenido

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 2

OBJETIVOS .............................................................................................................. 4

DISCUSIÓN Y RESULTADOS .................................................................................. 5

MECANISMOS DE REGULACIÓN CARDIOVASCULAR POR EL SISTEMA

NERVIOSO AUTÓNOMO. ..................................................................................... 5

MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CARDÍACO

INTRÍNSECO ........................................................................................................ 8

MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL SISTEMA ADRENÉRGICO INTRÍNSECO

CARDÍACO. ......................................................................................................... 11

MECANISMOS DE REGULACIÓN ENDOCRINA DE LA FUNCIÓN CARDÍACA 11

HIPÓTESIS DE CONEXIÓN CEREBRO-CARDÍACA .......................................... 17

CONCLUSIONES ................................................................................................... 21

REFERENCIAS ....................................................................................................... 21


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INTRODUCCIÓN

El estudio del corazón ha pasado por diferentes modelos y concepciones. Harvey en

1628 en su tratado “De Mortis Cordes” describió el funcionamiento cardíaco como una

bomba contráctil. Claude Bernard en 1865 y Darwin en 1872 plantearon como

hipótesis la influencia sobre el corazón, tanto de las vías eferentes vegetativas, como

de las aferencias desde la periferia al sistema nervioso central (Alfonso & Báez 2008).

Ningún paradigma ha superado el paso del tiempo a nivel conceptual, hemos pasado

por diferentes modelos como el cardio-renal, luego el hemodinámico y el actual

modelo neuroendocrino, para dirigir finalmente toda la atención al desarrollo de la

proteómica y de la genómica en el fenotipo cardíaco (Bayés-Genís 2005).

Una de las ideas principales de esta revisión es que cualquier intento de terapia

selectiva en el eje neuroendocrino cardíaco requiere una mayor integración del rol que

cada elemento juega en la coordinación de los valores cardíacos regionales, dada su

naturaleza estocástica primaria, es difícil predecir su comportamiento sin sólidas

evidencias in situ, ya que el sistema está abierto a múltiples influencias de control

(Armour 2008).

El centro regulador cardiovascular medular integra información sensorial e inputs

desde centros cerebrales superiores, y aferencias de inputs cardiovasculares y de

tensión arterial a través de vías simpáticas y parasimpáticas. Este artículo también

discute sobre el sistema nervioso cardiaco intrínseco y la conexión cerebro-cardíaca a

través de la cual la información aferente puede influenciar la actividad en las áreas

subcortical, frontocortical y de la corteza motora (Shaffer et al. 2014).

Este “Little brain” cardíaco está compuesto por aferencias sensitivas que interconectan

un circuito local y eferencias motoras (adrenérgicas y colinérgicas) que comunican con

otras en los ganglios intratorácicos extracardíacos, todo bajo la influencia tónica del

comando neuronal central y de hormonas circulantes. Estas vías neurales conectan el

corazón al córtex insular generando reflejos que determinan los índices cardíacos

(Armour 2008).

En cuanto a hormonas circulantes, CRFlike peptides llamadas urocortinas, tienen

receptores en cerebro CRF1R y también CRF2R en cerebro y corazón. Tanto CRF


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como urocortinas producen importantes efectos hemodinámicos como respuesta de

adaptación al estrés, vía acción en sus receptores, con importantes efectos cardíacos

y nerviosos. Pueden suponer un lazo de comunicación endocrina entre cerebro y

corazón (Yang et al. 2010).

La importancia de la norepinefrina y epinefrina en el estímulo cardíaco está bien

establecida. La solicitación cardiovascular durante la clásica reacción de lucha o huída

se piensa que es debida a la liberación de catecolaminas desde las terminaciones

nerviosas simpáticas y la médulosuprarrenal. Un mecanismo adrenérgico distinto del

clásico eje simpático-adrenal está involucrado en la regulación cardiovascular. Se

describe la existencia de un sistema adrenérgico intrínseco en el miocardio de

mamíferos, con capacidad para sintetizar catecolaminas (Huang et al. 1996). Además

se encuentran en el corazón neuronas histaminérgicas, otras sensibles a endotelina,

con receptores ETA y ETB, también se reportan neuronas sensibles a neurotensina y

otras postganglionares con capacidad de síntesis de óxido nítrico (ON) (Alfonso &

Báez 2008).

Niveles plasmáticos de norepinefrina, renina, vasopresina, endotelina-1, péptido

natriurético atrial (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP) y TNFα, están elevados

en el fallo cardíaco. La actividad del sistema simpático reflejado por norepinefrina está

correlacionada a la mortalidad y parece poseer información pronóstica independiente.

Diversos estudios han documentado el beneficio de betabloqueantes en insuficiencia

cardíaca crónica. ACE-inhibidores y antagonistas de angiotensina 2 han demostrado

reducir la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardíaca (Kjaer & Hesse 2001)

Ampliamos entonces la atención en el sistema renina-angiotensina, ya que se han

identificado áreas en el Núcleo del tracto solitario que específicamente participan en la

acción de la aldosterona y parecen tener un importante rol en la estimulación vagal

con repercusiones cardiovasculares y centrales (Murck et al. 2012)

Otras hormonas centrales consiguen modular al SNA con influencia cardíaca, como

oxitocina y vasopresina, asociadas a la percepción del entorno en contextos de peligro

o de interacción social (Sue Carter 1998).

La regulación neuroendocrina cardíaca permite mecanismos adaptativos al entorno en

los conocidos sistemas de lucha-huída, pero también en los mecanismos de


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inmovilización reptiliana o de involucramiento social. Será revisada la perspectiva

polivagal de regulación (Porges 2007b).

Otros autores en cambio proponen un modelo de integración neurovisceral central,

Central Autonomic Network (CAN), donde se establece una vía de comunicación

dinámica integrada en el Núcleo del tracto solitario (NTS) desde aferencias cardíacas

neurovegetativas con centros superiores en amígdala y córtex prefrontal, que analizan

el entorno para establecer una respuesta adecuada (Thayer & Lane 2009)

En ambos modelos la variabilidad cardíaca (HRV) es propuesta como medida

fisiológica de control (Shaffer et al. 2014)

Las disfunciones fisiopatológicas de las glándulas hipófisis, tiroides, paratiroides,

suprarrenales y sus repercusiones en el sistema cardiovascular superan el objetivo de

este estudio. Para una mayor comprensión ver (Rhee & Pearce 2011)

OBJETIVOS

Como Osteópata siento un gran interés por el estudio de las relaciones entre los

diferentes sistemas a diferentes niveles de profundidad, y los mecanismos de

adaptación-compensación que se establecen entre ellos en la búsqueda de un

equilibrio alostático y homeostático.

La regulación cardíaca es altamente compleja y la literatura científica nos ofrece una

visión parcelada de los diferentes mecanismos reguladores. El objetivo de este

estudio, lejos de ser una revisión sistemática de la bibliografía publicada sobre el tema,

dará una visión global integrativa de la participación de los sistemas nervioso,

endocrino, inmune y cardiovascular.

Manteniendo la idea del premio Nobel de química Ilya Prigogine: El todo es más que la

suma de las partes, con propiedades emergentes que derivan de su relación con el

entorno, no predecibles. El objetivo del estudio es analizar las relaciones entre los

diferentes sistemas a diferentes niveles de profundidad, con conciencia

epistemiológica. (Prigogine 1997)


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Finalmente se expondrán diversas teorías publicadas que proponen hipótesis sobre la

organización de dichos sistemas en el control de la función cardíaca.

DISCUSIÓN Y RESULTADOS

MECANISMOS DE REGULACIÓN CARDIOVASCULAR POR EL SISTEMA

NERVIOSO AUTÓNOMO.

Una red de áreas neuronales específicas ubicadas en el tallo cerebral controla al SNA

en su regulación cardiovascular, denominada “Centro vasomotor”, localizado en un

área bilateral, en la sustancia reticular del bulbo y en el tercio inferior de la

protuberancia, con un rol integrador de informaciones:

Sensitivas viscerales, procedentes de barorreceptores de cavidades cardíacas

y grandes vasos. También de quimiorreceptores.

Del centro respiratorio bulbar.

De estructuras suprasegmentarias como zonas del córtex cerebral, complejos

amigdalinos, el hipotálamo y sustancia reticular del diencéfalo, mesencéfalo y

protuberancia en diferentes estados emocionales y conductuales. (Alfonso &

Báez 2008)

Este centro vasomotor es altamente dependiente de los centros superiores, quienes

tienen además vías directas, particularmente desde el hipotálamo, que sin hacer

relevo en el centro vasomotor llegan a las neuronas preganglionares simpáticas, por lo

que no sólo el centro determina el flujo de salida final del SNA (Coote 2007).

Conecta con el núcleo ambiguo del vago con efecto eferente parasimpático, y con

neuronas preganglionares ortosimpáticas del asta intermedio-lateral medular. Se han

identificado las siguientes áreas funcionales (Fig.1):


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Fig. 1 (Alfonso & Báez 2008)

Área sensorial (aferente parasimpática)

Área vasodilatadora (área moduladora, recibe de la sensorial e inhibe la

vasoconstrictora).

Área vasoconstrictora (área rostro-ventro-lateral (ARVL) y área rostro- ventro-

medial (ARVM), neuronas presimpáticas que proyectan a neuronas

preganglionares simpáticas en la medula espinal)

El nervio vago tiene un 80/85% de fibras aferentes sensitivas proyectadas al NTS,

principal área sensorial del centro vasomotor, a través de sus dos ganglios yugular y

plexiforme. El principal neurotransmisor del NTS es glutamato con receptores de tipo

NMDA (N-acetil-D-aspartate) y otros receptores sensibles a AMPA (α-amino-3-hidroxi-

5-methyllisoxazole-4-propionico). La serotonina (5HT) también influye en el NTS, con

roles para algunos subtipos de receptor 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT7, y efectos

cardiovasculares asociados a termorregulación, sueño-vigilia y alerta al entorno. Otros

receptores purinérgicos (A2) y a vasopresina (V1, A2a) operan en NTS con influencia

de adenosina, ATP, y vasopresina con efectos cardiovasculares y respiratorios.

Ciertos experimentos desmienten la idea de que el vago no pueda participar de las

aferencias involucradas en el control inhibitorio central de nocicepción y dolor, aunque

las vías aferentes de la sensibilidad dolorosa del corazón pertenecen a la división

simpática del sistema autónomo, integradas en los ganglios cervicales, estrellado y


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medio. Otras fibras aferentes se dirigen directamente desde el plexo cardiaco, hacen

sinapsis en el asta dorsal de los primeros cinco segmentos torácicos y ascienden,

junto con el haz espinotalámico, hasta el tálamo y la corteza.

En el bulbo raquídeo se controla la actividad de las neuronas preganglionares

simpáticas en el área vasodilatadora o área caudal ventro-lateral (ACVL) y localizada

bilateralmente en las porciones anterolaterales de la mitad inferior del bulbo raquídeo,

centro cardiomodulador. Las neuronas gabaérgicas de esta área son activadas por

neuronas glutaminérgicas provenientes del núcleo del tracto solitario, así como por

fibras con neurotransmisores como la angiotensina II e inhibida en forma tónica por el

GABA y los opioides. Las fibras de estas neuronas se proyectan hacia arriba, al área

vasoconstrictora e inhiben la actividad de esa área, por lo que causan vasodilatación.

Se han encontrado una alta concentración de axones desde esa área a todo lo largo

de la formación reticular bulbar lateral, que incluyen: el núcleo retrofacial, el NA, el

ARVL, el hipogloso, el núcleo intercalado, y el núcleo facial. (Alfonso & Báez 2008)

Estos datos sugieren que existe una interacción funcional entre sitios bulbares en el

control del sistema nervioso parasimpático y simpático, como plantea Porges en su

teoría polivagal (Porges 2001).

El área vasoconstrictora o área rostral ventro-lateral (ARVL), juega un papel esencial

en el control estimulante y reflejo del tono simpático vasomotor. Estas neuronas son

glutaminérgicas, pero al igual que en otras áreas, su actividad está modulada por

diferentes neurotrasmisores. Las neuronas de esta área excitan a las neuronas

preganglionares del simpático, que a su vez inervan al corazón, vasos sanguíneos y

glándulas adrenales.

La estimulación de los nervios simpáticos libera norepinefrina en los receptores β-1

adrenérgicos, aumentando la permeabilidad de membrana a los iones sodio y calcio,

excitando al nodo sinusal, nodo aurículo-ventricular (AV) y en los haces AV con

efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos.

La acetilcolina liberada en las terminales nerviosas del vago, en los receptores

muscarínicos (principalmente M2), incrementa enormemente la permeabilidad de las

membranas a los iones de potasio, provocando hiperpolarización, lo cual las hace

mucho menos excitables. En el nodo sinusal, el estado de hiperpolarización aumenta


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el potencial de membrana de reposo de las fibras del nodo sinusal, con efectos

inotrópicos y cronotrópicos negativos. Si la estimulación del vago es suficientemente

fuerte, entonces se logra detener enteramente la auto-excitación rítmica de éste. En el

nodo A-V, un estado de hiperpolarización, atrasa la conducción del impulso, pero una

disminución intensa puede bloquear completamente la conducción. En este punto las

fibras de Purkinje, usualmente en la porción ventricular del septo en el haz A-V,

desarrollan un ritmo propio y causa contracción ventricular con un ritmo de 15 a 40

pulsaciones por minuto y una disminución de la fuerza contráctil del 30%.

La respuesta a estímulos vagales es casi instantánea (<1”) mientras que el estímulo

ortosimpático es algo más diferido (5’’ a 30’’) en su respuesta. Los potenciales de

acción conducidos por el sistema nervioso cardíaco intrínseco dispara norepinefrina y

epinefrina hacia los receptores β-1 adrenérgicos de las fibras musculares cardíacas

(Shaffer et al. 2014)

Se ha evaluado el papel que desempeñan las neuronas de los núcleos ambiguo (fibras

B mielínicas) y NMDX (motor dorsal, con fibras C amielínicas) en el control de la

actividad cardíaca en la adaptación al entorno desde un punto de vista filogenético,

pero este punto será desarrollado más adelante en este trabajo.

MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CARDÍACO

INTRÍNSECO

Los datos actuales indican que las propiedades emergentes que aparecen en la

mayoría de las neuronas que componen el neuroeje cardíaco tendrán que ser tomadas

en consideración.

Resultados derivados de modelos animales en grandes mamíferos han ayudado a

clarificar la hipótesis de que las neuronas del plexo ganglionar de la aurícula derecha

únicamente controlan al nodo sinoauricular mientras que los de la vena cava inferior

(auricular) controlan sólo el nodo aurículo-ventricular.


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Esas neuronas cardíacas intrínsecas están bajo la influencia tónica de hormonas

circulantes y otros neurotransmisores liberados directamente al corazón por las

terminales de los nervios autonómicos eferentes postganglionares.

Es importante recalcar que el corazón está enmarcado en un pericardio fibroso que no

sólo previene el desplazamiento del órgano sino también limita la distensión diastólica

ventricular latido a latido.

La evidencia indica que neuronas intratorácicas extracardíacas y neuronas intrínsecas

cardíacas componen una red local distributiva que procesa tanto información

centrípeta como centrífuga respecto al control cardíaco.

Su función integrativa está bajo la influencia tónica del troncoencéfalo y de la médula

espinal, así como de hormonas circulantes.

Muchos de los somas neuronales en los ganglios intratorácicos, incluyendo los

intracardíacos, proyectan axones solamente hacia otras neuronas dentro del mismo

ganglio. Otros somas proyectan axones hacia neuronas en diferentes ganglios

intratorácicos mientras otros proyectan axones hacia neuronas centrales. Así envían la

información transducida por los quimiorreceptores y barorreceptores del corazón así

como de los principales vasos sanguíneos intratorácicos.

Colectivamente las poblaciones de neuronas intratorácicas presentan capacidad de

memoria relativa a eventos cardiovasculares transducidos durante cada ciclo cardíaco,

para influenciar a los outputs neuronales eferentes al corazón durante el propio o los

subsiguientes ciclos cardíacos. Como consecuencia las perturbaciones cardiacas

iniciadas durante un latido arrítmico simple, pueden afectar a los outputs neuronales

durante algunos ciclos cardíacos más.

Este complejo sistema nervioso intracardiaco, junto con neuronas autonómicas

extracardíacas, regulan integrativamente la actividad cardiaca (el ritmo, la conducción

de los impulsos y la fuerza contráctil del miocardio), tanto en condiciones fisiológicas,

como patológicas como sucede en los diversos trastornos del ritmo cardiaco,

comportándose como un sistema de control estocástico, al que han venido a llamar

“Little Brain” .(Armour 2008)


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Fig. 2 Representación de una vista posterior del corazón humano y vasos principales ilustrando las

localizaciones de los plexos ganglionares posteriores atrial y ventricular. Atención a los nervios

mediastínicos pasando adyacentes al cayado aórtico y uniendo los dos plexos ganglionares superiores

atriales. Son mostradas las ubicaciones de la vena cava superior (SVC), vena cava inferior (IVC),

ventrículo derecho (RV), ventrículo izquierdo (LV) (Armour et al. 1997)

Fig. 3 Descripción de una vista superior del corazón humano ilustrando la distribución de los plexos

ganglionares en la superficie de atrias y ventrículos. (Armour et al. 1997)


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MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL SISTEMA ADRENÉRGICO

INTRÍNSECO CARDÍACO.

El corazón no sólo funciona como un centro de procesamiento y codificación de

intrincada información, sino también como glándula endocrina que puede producir y

secretar sus propias hormonas y neurotransmisores. Por ejemplo, miocitos atriales

pueden secretar el péptido natriurético atrial (ANP) de cuyas funciones hablaré más

adelante. Por otro lado han sido identificadas células con capacidad para la síntesis de

catecolaminas como dopamina, epinefrina y norepinefrina, además de altas

concentraciones de oxitocina (Shaffer et al. 2014), llamadas Intrinsic Cardíac

Adrenergic cells (ICA), presentes en los corazones de fetos humanos en una etapa de

desarrollo (semana 20) antes de la inervación simpática del corazón. Estos hallazgos

apoyan la idea de que estas células constituyen un sistema de señalización ICA capaz

de participar en la regulación cardíaca que parece ser independiente de la inervación

simpática. Pacientes transplantados de corazón mantinenen una función cardíaca

adecuada en ausencia de reinervación simpática.

Las catecolaminas identificadas en las células ICA primarias aisladas no son debidas a

la contaminación de las terminaciones nerviosas simpáticas ya que ni los análisis de

inmunohistoquímica ni la microscopía electrónica han detectado ninguna terminación

nerviosa simpática o estructuras axonales en aislamientos celulares de ICA.

La presencia de esta población diferente de células adrenérgicas es esencial durante

la ontogenia cardíaca y tiene importantes implicaciones en la regulación postnatal de

la función cardíaca. (Huang et al. 1996)

MECANISMOS DE REGULACIÓN ENDOCRINA DE LA FUNCIÓN CARDÍACA

CRF Y UROCORTINAS

Es bien conocida la función del neuropéptido Corticotropin Releasing Factor (CRF) en

la función mediadora neuroendocrina de regulación del eje Hipotálamo-Hipofisario-

Adrenal en los mecanismos de adaptación al estrés. Posteriormente fueron

descubiertos unos neuropéptidos similares llamados CRFlike o bien Urotortinas (Uc).


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Ambos tienen efectos centrales y periféricos hemodinámicos vía la activación de

CRFreceptores tipo 1 (sistema nervioso) y tipo 2 (sistema nervioso y cardíaco), y son

importantes hormonas cardioactivas y de adaptación al estrés.

Los receptores CRF1 son abundantes en el sistema nervioso central, cerebro y

médula espinal, así como a través del sistema nervioso autónomo. Tiene una

expresión predominante en la pituitaria, córtex, amígdala, hipocampo, cerebelo y bulbo

olfatorio. En cambio están muy débilmente expresados en el corazón, en la piel,

gónadas o las suprarrenales.

Los receptores CRF2 tienen 3 variantes (a,b,c). CRF2a es expresado tanto en cerebro

como en órganos periféricos, CRF2b principalmente en cerebro, mientras que CRF2c

se expresa en el sistema límbico hipocampo y en menor proporción en amígdala.

También se han descrito tres estructuras diferentes para las urocortinas Uc1, Uc2, Uc3

donde Uc2 y Uc3 tienen afinidad específica por los receptores tipo 2, mientras que Uc1

tiene afinidad por receptores tipo 1.

Estudios realizados por inyecciones centrales de CRF y sus análogos aumentan el

ritmo cardíaco y causan un efecto inotrópico positivo a través de la activación del

sistema nervioso ortosimpático y médula suprarrenal. Sin embargo, el aumento del

antagonismo con el parasimpático genera un aumento en la variabilidad cardíaca

causada por receptores CRF1, con efectos en los núcleos motor dorsal del vago en el

tronco cerebral.

Cuando CRF o urocortinas son inyectadas periféricamente, inducen a través de los

receptores CRF2 aumentos en el gasto cardíaco y la fracción de eyección ventricular

izquierda junto con un aumento en la contractilidad cardíaca, disminución de la

resistencia vascular (mediada por óxido nítrico) y significativos aumentos sistemáticos

en péptido natriurético atrial (ANP) y péptido natriurético cerebral (BNP) y

adrenomedulina. La activación del receptor CRF2 también ejerce directamente efectos

inotrópicos positivos más efectos lusitrópicos en los miocitos cardíacos por

estimulación de PKA., el incremento de Calcio sarcoplásmico conduce a un

incremento de liberación de calcio durante la sístole resultando en un incremento de la

contractilidad del miocito. (Yang et al. 2010)

Se propone una vía de comunicación cerebro cardíaca neuroendocrina (ver fig 4).


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Fig. 4 Resumen esquemático de las acciones de la CFR y urocortins entre el corazón y el cerebro. Estrés

hipotalámico (HYP), CRF induce la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la pituitaria

(PIT), que a su vez estimula la liberación de glucocorticoides por la corteza suprarrenal, mejorado la tasa

de la contractilidad vascular así como el aumento en la presión arterial, mediada por β-endorfina tras

liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal. CRF central puede modular la actividad del sistema

nervioso autónomo a través del núcleo motor dorsal del vago (DMV), lo que resulta en la disminución de

la frecuencia cardíaca y aumento de la variabilidad cardíaca debido a un mayor antagonismo simpato-

vagal. CRF y urocortins periféricas median la relajación vascular y la posterior disminución de la presión

sanguínea, mientras que la acción directa sobre receptor CRF2 en el corazón genera una mayor

contractilidad de los miocitos. Efecto barorreflejo (aumento de la frecuencia cardíaca) en condiciones de

baja presión arterial están mediadas a través del núcleo del tracto solitario (NTS) y eferentes simpáticas.

Urocortinas periféricas inyectadas cruzan la barrera hematoencefálica puede provocar efectos

secundarios por acciones centrales. (Yang et al. 2010)


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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAAS)

En el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), la renina (de liberación renal),

convierte angiotensinogeno (hepático) en angiotensina 1 y la enzima convertidora de

angiotensina (ACE) convierte a la forma activa de angiotensina 2, un potente

vasoconstrictor que incrementa la liberación de aldosterona. Los receptores de

angiotensina AT1 participan de la hipertrofia del miocardio y los receptores AT2

participan de la apoptosis de las células cardíacas mientras que la aldosterona

participa de la fibrosis del miocardio además de la retención de sodio y agua con el

consiguiente aumento de la tensión arterial. ACE contribuye a la degradación del

vasodilatador bradikinina (Kjaer & Hesse 2001).

Áreas anatómicas en el NTS han sido identificadas con acción específica de la

aldosterona, con un importante rol similar a la acción del vago.

Hallazgos por RNM apoyan que las hiperintensidades de materia blanca subcortical,

que son frecuentemente consecuencia de factores de riesgo cardiovascular, son

también un factor de riesgo para la depresión en ancianos, y están asociadas a altas

concentraciones de aldosterona en pacientes con polimorfismos genéticos del sistema

renina-angiotensia-aldosterona (RAAS).

RAAS está íntimamente ligado a la regulación del sueño en sujetos sanos, con un

incremento de su actividad durante las fases de sueño de ondas lentas (SWS).

Durante SWS las secreciones de cortisol están suprimidas, tanto en sujetos sanos

como en pacientes con depresión, y está asociado a la secreción de renina y en

algunas circunstancias de aldosterona.

RAAS también está asociado a la regulación del estado de ánimo, a través de la

secreción de monoaminas como serotonina, norepinefrina y dopamina, el sistema de

receptores NMDA (en condiciones normales bloqueado por magnesio e implicados en

procesos de aprendizaje y memoria), y el control de procesos de inflamación.

Hay una relación importante entre la acción de los mineralocorticoides y el eje HPA,

cuando se liberan en el área del hipocampo conducen a una reducción del eje HPA,

habiendo una interacción entre los receptores de mineralocorticoides y

glucocorticoides a nivel central.


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En situaciones patológicas, la elevación de aldosterona conduce a disforia e

hiperaldosteronismo (Sd. Conn) asociado a asiedad y somatización.

La reducción de la HRV asociada al estrés parece estar también asociada al

metabolismo del magnesio, determinado por sus niveles intraeritrocitarios.

La actividad del ortosimpático incrementada puede generar una mayor excreción de

magnesio. La administración de aldosterona conduce a una mayor excreción renal de

magnesio en animales de experimentación. Es ya bien conocido el principal efecto de

la aldosterona para retener sodio.

La activación de RAAS ha sido asociada a cambios inflamatorios, con un efecto de la

alosterona en las células endoteliales induciendo daño vascular.

La acción proinflamatoria de la aldosterona incluye la activación de la expresión de la

ciclooxigenasa-2(COX2) y la reducción intracelular de magnesio, por lo que los

procesos inflamatorios inducidos por aldosterona pueden ser revertidos con la

administración de magnesio. (Murck et al. 2012)

PEPTIDO NATRIURÉTICO AURICULAR Y PEPTIDO NATRIURÉTICO CEREBRAL

El Péptido natriurético auricular (ANP) se produce principalmente en las aurículas

cardíacas y es liberado por la distensión auricular. ANP es un vasodilatador arterial,

aumenta la natriuria y es un antagonista tanto del sistema ortosimpático como del

sistema RAAS. Son conocidos tres receptores natriuréticos, A, B y C. ANP tiene mayor

afinidad para el receptor A. El receptor de C es un receptor de aclaramiento. Además,

los péptidos natriuréticos se degradan por una endopeptidasa, que también rompe

otros péptidos, como por ejemplo angiotensina II, bradikinina y endotelina.

ANP también tiene un efecto antihipertrófico en los cardiomiocitos.

El péptido natriurético cerebral (BNP) principalmente se encuentra en los ventrículos

del corazón y se libera principalmente desde el ventrículo izquierdo en respuesta al

aumento de la presión arterial. La vida media de BNP es algo más larga (20 ± 25 min)

que la de ANP (3 min), aunque su acción fisiológica es idéntica, es decir,

vasodilatación y natriuresis. Ambos se encuentran aumentados en las fases

tempranas del fallo cardíaco crónico (Kjaer & Hesse 2001)


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VASOPRESINA Y OXITOCINA

La vasopresina sintetizada en el hipotálamo y almacenada en la neurohipófisis. Las

acciones fisiológicas de la vasopresina son vasoconstricción mediada a través de

receptores V1 y disminución de la diuresis mediada a través de receptores renales V2.

La sensibilidad de la vasopresina para detectar cambios en la osmolaridad y el

volumen menor en el fallo cardíaco crónico, donde aumenta independientemente de

los valores osmolares. (Kjaer & Hesse 2001)

La vasopresina también ha sido reportada como un elemento de activación ante

situaciones potencialmente peligrosas del entorno activando al ortosimpático e

inibiendo al parasimpático, así como activando a centros del sistema límbico como la

amígdala y el hipocampo reclutando la memoria eventual de sucesos traumáticos.

La Oxitocina por su parte estimula la activación del sistema parasimpático e inhibe el

eje HPA favoreciendo los procesos de relajación y de involucramiento social con

efectos vasodilatadores y aumentando la variabilidad cardíaca (Sue Carter 1998;

Porges 2003)

ENDOTELINA-1

Niveles de endotelina-1 se correlacionan fuertemente con el aumento de la presión

pulmonar en el fallo cardíaco crónico. La endotelina-1 actúa a través de receptores

selectivos (ETA o ETB) con fuertes efectos vasoconstrictores y, probablemente

también un efecto trófico sobre los cardiomiocitos, encontrado en estudios in vitro.

(Kjaer & Hesse 2001)

ÓXIDO NÍTRICO

El óxido nítrico (NO), se forma en las células endoteliales a partir de L-arginina por la

enzima óxido nítrico sintetasa (NOS). A partir de las células endoteliales el NO puede

expandirse localmente a células del músculo liso vascular produciendo vasodilatación.

La actividad del NO endógeno a menudo se mide como dependiente de la acción de la

acetilcolina. NO se puede aumentar de forma exógena, por ejemplo con nitroglicerina.


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NO inhibe el efecto inotrópico positivo de la estimulación β-adrenérgica. (Kjaer &

Hesse 2001)

CITOKINAS

Varias citoquinas parecen estar implicadas en la regulación cardíaca especialmente el

Factor de necrosis tumoral –α (TNF-α). Se ha demostrado en animales que el TNF-α

provoca la dilatación y la remodelación del ventrículo izquierdo. Uno de los efectos de

TNF-α es probablemente una inducción de la NOS y de ese modo NO, que tiene un

efecto inotrópico negativo. (Kjaer & Hesse 2001)

El IGF-1 estimula la quimiotaxis de macrófagos, la captación de colesterol ligado a

lipoproteínas de baja densidad y la liberación de citokinas proinflamatorias. Se sabe

poco acerca del papel de las IGFBP y sus proteasas en la aterosclerosis. La IGFBP-2

estimula la mitosis de células musculares lisas mientras que la IGFBP-4 inhibe de

forma consistente las acciones mediadas por el IGF en todos los tipos celulares

estudiados.

Han aislado una nueva proteasa específica de la IGFBP-4 identificada como proteína

plasmática-A asociada al embarazo (pregnancy-associated plasma protein-A [PAPP-

A]). Al degradar la IGFBP-4 y liberar el IGF-1 libre, la PAPP-A podría modular el

crecimiento en procesos ateroscleróticos. La PAPP-A se expresa en las células

musculares de la capa media vascular, así como en las células endoteliales y

macrófagos espumosos del core lipídico del ateroma. (Bayés-Genís 2005)

HIPÓTESIS DE CONEXIÓN CEREBRO-CARDÍACA

TEORÍA POLIVAGAL

El Dr. Stephen Porges propone un modelo de evolución filogenética del SNA asociada

a la capacidad comunicativa social de los mamíferos, especialmente en primates y

humanos. Esta evolución supera las antiguas concepciones de adaptación al estrés

como mecanismo de activación del eje HPA en un sistema de lucha o huída, o bien la

reacción de inmovilización reptiliana (congelación o síncope vasovagal), que es

vehiculizada por la parte filogenéticamente más antigua del vago, la no mielínica

(NMDX). La teoría describe una capacidad de establecer estrategias de autocontrol y


18

comunicativas para resolver conflictos, vehiculizada por la parte mielinizada del vago

(núcleo ambiguo), en conexión con otros pares craneales V, VII, IX, XI, que le dan

capacidades para la comunicación, deglución, masticación, fonación, audición, cuando

esta conexión funciona correctamente, pero que genera un estado congelado e

inexpresivo cuando se produce una disevolución en el control de todas estas

funciones, con repercusiones sobre la frecuencia respiratoria y el ritmo cardíaco,

medibles a través de la HRV.

Por tanto, las funciones del Vago mielinizado (núcleo ambiguo), el cual sirve para

apoyar estados de conducta calmados, inhibiendo las influencias simpáticas al

corazón e inhibiendo al eje Hipotálamo–Pituitario-Adrenal (HPA). El sistema de

movilización (lucha o huída) depende del funcionamiento del Sistema Nervioso

Simpático. El componente filogenéticamente más primitivo del hombre, el sistema de

inmovilización, es dependiente del Vago amielínico (NMDX), el cual está presente en

la mayoría de los vertebrados.

La teoría polivagal propone un sistema de control jerárquico, donde las estructuras

filogenéticamente más evolucionadas controlan a las más antiguas, proporcionando

así un control adaptativo a situaciones de estrés mediante estados calmados y

resolución de problemas a través de la anticipación del córtex prefrontal y la inhibición

de la amígdala, el hipocampo, el eje HPA o el NMDX, además de la activación del

núcleo ambiguo.

Considera el estado congelado como una situación de disevolución patológica,

presente en los pacientes con estrés postraumático y que predispone a una

hiperactivación del eje HPA en estado de alerta constante o bien una incapacidad para

establecer comunicaciones sociales con su entorno. Todo ello acompañado de

implicaciones clínicas de morbilidad y mortalidad cardíacas. (Porges 2001; Porges

2003; Porges 2007a; Porges 2007b).


19

EL MODELO DE INTEGRACIÓN NEUROVISCERAL CENTRAL

Fig. 5 Un diagrama esquemático compuesto que muestra las vías por las que la corteza prefrontal puede

influir en el control de la frecuencia cardiaca. La corteza prefrontal, córtex del giro cingular, e ínsula

forman una red interconectada en comunicación bidireccional con la amígdala. La amígdala está bajo

control inhibitorio tónico través de vías prefrontales vagales de células intercaladas en la amígdala. La

activación del núcleo central de la amígdala (CEA) inhibe el núcleo del tracto solitario (NTS), que a su vez

inhibe al centro medular caudal ventrolateral (CVLM), conexiones al centro medular rostral ventrolateral

(RVLM) y neuronas excitatorias simpáticas, e inhibe simultáneamente las neuronas motoras vagales en el

núcleo ambiguo (NA) y el núcleo motor dorsal vagal (DVN). Además, el CEA puede activar directamente

las neuronas excitatorias simpaticas en la RVLM. Una inhibición de la corteza prefrontal causaría una

desinhibición del CEA que conduciría a la desinhibición de los circuitos cardio-aceleradores medulares y

un aumento en la frecuencia cardíaca.(Thayer & Lane 2009)


20

El Dr. Thayer propone un modelo de integración central neurovisceral que describe

como un conjunto de estructuras neurales implicadas en funciones cognitivas,

afectivas y en la regulación autonómica, relacionan la HRV y el rendimiento cognitivo.

En este modelo de sistemas complejos, una red autonómica Central (CAN) enlaza el

NTS en el tronco cerebral con las estructuras del cerebro anterior (incluyendo la

corteza cingulada anterior, la ínsula, la corteza prefrontal ventromedial, la amígdala y

el hipotálamo) a través de bucles de retroalimentación y bucles directos. Propone que

esta red es un sistema integrado para la regulación interna del sistema por el cual el

cerebro controla el input visceromotor, neuroendocrino, y las respuestas de

comportamiento que son críticas para el comportamiento dirigido a un objetivo, la

adaptabilidad y la salud.

Cuando el córtex frontal reduce su control inhibitorio sobre el núcleo central de la

amígdala, causa una desinhibición amigdalar generando un incremento del ritmo

cardíaco vía una disminución en la inhibición de las neuronas simpáticas excitadoras

en el RVLM al mismo tiempo que inhibición del output motor vagal en el NA y NMDX.

Las funciones inhibitorias del córtex prefrontal derecho que facilitan la memoria de

trabajo, capacidad de atención, respuestas de inhibición, regulación emocional y

afectiva, han sido ya ampliamente demostradas.

Dada la predominancia del hemisferio derecho sobre la inervación del nodo sinoatrial

(vago derecho), Thayer propone que las conocidas habilidades del hemisferio derecho

para gestionar el aspecto emocional pueden ser secundarias a la interacción con la

inervación cardíaca por el mismo hemisferio.

En el modelo de integración neurovisceral central se propone la relación entre HRV e

importantes regulaciones fisiológicas, cognitivas y emocionales, debida a la capacidad

de HRV para indicar la actividad en una red flexible de estructuras neurales que son

organizadas dinámicamente en respuesta a retos ambientales (Thayer & Lane 2009;

Thayer et al. 2012)


21

CONCLUSIONES

A lo largo de toda esta revisión hemos constatado la compleja red de relaciones que

se establecen como mecanismos de control nervioso, endocrino, e incluso inmune, a

diferentes niveles de profundidad, con propiedades emergentes difícilmente

predecibles ya que dependen de la adaptación a un entorno abierto y cambiante. Se

han propuesto dos modelos teóricos de integración ordenada de toda esta red de

comunicación bidireccional entre cerebro y corazón, probablemente los sistemas más

importantes del cuerpo humano. No obstante nuevos paradigmas y nuevos estudios

pueden emerger a la luz de toda la evidencia creciente en el terreno de los

mecanismos de control neuroendocrino del corazón. Cualquier intervención

terapéutica mecanicista que no tenga en cuenta la compleja red de adaptaciones-

compensaciones que se establece en estos sistemas, por su propia naturaleza

estocástica, tiene altas probabilidades de fracasar o causar considerables efectos

adversos. La variabilidad cardíaca emerge en este contexto como una potencial

herramienta de diagnóstico, pronóstico e incluso de tratamiento por biofeedback

(Shaffer et al. 2014), para trabajar sobre las vías neuroendocrinas de regulación del

eje cerebro-cardíaco.

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