Síndrome de McCune Albright

Moya Y. Andrea M., Muglisa Ll. Lizeth A., Naranjo S. Vanessa N., Ormaza S. Jhon A., Pérez M. Patricio J. Estudiantes de Genética de la Universidad Central de Ecuador - Facultad de Ciencias Médicas. Julio, 2015.

Caso clínico1. Procedencia del caso:

Hospital Baca Ortiz, fecha de hospitalización: 21 de Septriembre del 2014, número de historia clínica: 268594

2. Datos de filiación.Paciente femenino, fecha de nacimiento: 06/04/2005, 9 años de edad; nacida en Quito y residente en Quito, mestiza, O Rh positivo.Datos de filiación de la madre: 44 años, mestiza, nacida en Loja y residente en Quito, unión libre, instrucción primaria incompleta, costurera, O Rh positivo, católica. APP: no refiere. G3 P3 A0 C0 HV2Datos de filiación del padre: 50 años, mestizo, nacido en Ambato y residente en Quito, unión libre, instrucción secundaria completa, ocupación comerciante, O Rh positivo.

3. Historia patológica personal.• Antecedentes natales: paciente producto de la tercera gesta. Sin complicaciones

aparentemente durante el embarazo. Controles prenatales 3. Ecos: 2. • Antecedentes patológicos personales: sangrado vaginal hace 1 año por 3 días

no investigado.4. Historia patológica familiar.

• Antecedentes patológicos familiares: abuelo paterno con DM, tía materna fallece con cáncer de estómago.

5. Motivo de consulta.• Manchas en cara y desarrollo de caracteres sexuales secundarios

6. Enfermedad actual.Madre refiere que la paciente presenta desde el nacimiento dos manchas de color café en la región facial, que no han sido investigadas, además refiere que la paciente en los últimos seis meses ha presentado crecimiento de glándulas mamarias y aumento del tamaño de los genitales por lo cual acude a esta casa de salud.

7. Examen físico:Peso: 34 kg (percentil 97). Talla: 1,33 m (percentil 69) FC: 84 lpm FR: 18 rpm TA: 11070 T° 36,5 SAT O2: 91%.

Paciente despierta, consciente, orientada, afebril, hidratada, constitución pícnica. Piel: dos manchas de color pardusco homogéneo, de bordes bien definidos pero trazado irregular; una lesión se localiza en el área frontal izquierda, y la otra en la zona del maxilar inferior extendiéndose lateralmente hasta el pabellón auricular e inferiormente hasta la región cervical anterior. No se evidencian más lesiones.Cabeza: Normal. Ojos: pupilas normorreactivas. Oídos: CAE permeable. Boca: MO húmedas, piezas dentarias en regular estado. Cuello: simétrico, tiroides OA, no adenomegalias, no ingurgitación yugular.Tórax: expansibilidad conservada. Mamas: desarrollo glándulas mamarias, estadio III de Tanner.

Corazón: RsCsRs, normofonéticos. Pulmones: MV conservado.Abdomen: suave, depresible, no doloroso, RHA presentes. Movilización de flatos.Región genital: genitales femeninos aumentados de tamaño.

8. Exploraciones complementarias: tests de gabinete y laboratorio.• Hormona de crecimiento (10 ng/L en ayunas; valor normal <5 ng/L) • Prolactina (25 ng/L; valor normal <20 ng/L)• Estradiol 100 pg/ml

Niveles de FSH, LH y hormonas tiroideas: normales.Rx de cráneo detectó una esclerosis del seno maxilar izquierdo. En la TC se confirma displasia fibrosa ósea maxilar izquierda con afectación de la pared interna del maxilar y del techo orbitario, así como del hueso frontal izquierdo.

9. Árbol genealógico y patrón de herencia.

10. Diagnóstico clínico: Diagnóstico definitivo: Síndrome de McCune Albright (Displasia Poliostótica Fibrosa) CIE 10 Q78.1El diagnóstico clínico se da por la presencia de la triada clásica de: displasia fibrosa ósea, manchas café con leche y pubertad precoz, presentes en la paciente. La displasia ósea se diagnostica por imágenes como la radiografía convencional.

11. Diagnóstico fisiopatológico.Las hormona MSH, LH, TSH, GHRH, y ACTH, son señalizadas a través de la vía de la proteína G, la subunidad alfa (Gsα reguladora) está mutada de tal manera que induce la activación constitutiva de la adenilato ciclasa y por tanto producen altos niveles de AMPc intracelular. Esto resulta en aumento de la producción de melanina, estradiol, testosterona, tiroxina, hormona del crecimiento y cortisol.

12. Diagnóstico anatómico-patológico.Las radiografías simples suelen ser suficientes para hacer el diagnóstico de FD. La biopsia de las lesiones FD puede confirmar el diagnóstico si quedan dudas.

13. Diagnóstico bioquímico.Aumento de la producción de melanina, estradiol (E 2), la testosterona (T), tiroxina (T4), la hormona del crecimiento (GH), y cortisol.

Herencia no mendeliana

14. Diagnóstico genético:Mutaciones activadoras de Gs α codificadas por el gen GNAS en la posición R201 o en la posición Q227. Las pruebas genéticas son posibles pero no están disponibles rutinariamente.

15. Diagnóstico diferencial:Lesiones cutáneas: con otras enfermedades que presenten manchas café con leche, especialmente con la neurofibromatosis, pero también con el síndrome de Watson, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia y etc.Pubertad precoz: pubertad precoz central idiopática y una neoplasia de ovario. Lesiones esqueléticas: Displasia osteofibrosa, fibroma no osificante. FD en la mandíbula puede compartir varias características histológicas con fibromas cemento osificante.

16. Tratamiento realizado.Hasta el momento no hay cura para el síndrome. El tratamiento está dirigido a aliviar los síntomas y compensar las deficiencias físicas con medicamentos o cirugías. Cualquier intervención quirúrgica craneofacial debe ser hecha por un equipo

multidisciplinario. La visión y audición debe evaluarse regularmente. La terapia de bifosfonato ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor

esquelético. El ejercicio regular es esencial para mantener la fuerza muscular. El objetivo principal del tratamiento médico es ayudar en la regulación del inicio de

la pubertad y el logro de estatura normal. En los casos de pubertad precoz en las niñas, diferentes medicamentos se utilizan para disminuir la sobreproducción de estrógeno.

17. Evolución clínica y pronóstico.El pronóstico general para que los pacientes con este síndrome es bueno, pero el grado de participación de órganos afectados puede provocar una disfunción grave, incluido el sistema hepatobiliar, el sistema cardiopulmonar, y prácticamente todos los órganos, lo que lleva a factores de riesgo de muerte prematura. El riesgo de degeneración maligna en la displasia fibrosa es un motivo especial de preocupación en los pacientes con síndrome de McCune-Albright.

18. Asesoría genética: Brindar información sobre la enfermedad. El aspecto más importante de las familias de asesoramiento es asegurar a los

pacientes o familias que no hay transmisión vertical de la enfermedad, ni existen asociaciones ambientales conocidos o predilección para los grupos étnicos. Por lo tanto, los padres no tienen por qué sentirse "responsable", y los pacientes pueden tener la seguridad de que no van a transmitir la enfermedad a su descendencia.

Informar que no existe cura para la enfermedad pero existen tratamientos sintomáticos.

19. Importancia para el médico general: Sospecha clínica precoz de la patología sufrida Asesoramiento genético Control del tratamiento de mantenimiento Rápida referencia cuando se presentan exacerbaciones.

20. Comentario general sobre el caso:A pesar de ser una patología poco frecuente es importante el conocimiento de ella para poder llegar a un diagnóstico oportuno y rápido tratamiento. Es importante la identificación de los casos y la exploración de nuevas terapias para brindar una mejor calidad de vida pues ya se ha visto que el pronóstico vital de estos pacientes es bueno. Es necesario también explorar la posibilidad del diagnóstico antenatal.

21. Glosario de términos genéticos encontrados.Mosaicismo: Un problema de la separación cromosómica originado en el embrión tras la fertilización se transmite tan sólo a las células hijas formadas tras producirse el defecto. La no disyunción es la anomalía cromosómica más importante y la causa de los síndromes de mosaico más frecuentes. El embrión resultante contiene, por tanto, al menos dos líneas celulares, y se conoce como mosaico.Herencia no mendeliana: cualquier patrón de herencia en la que los rasgos no se segregan de conformidad con las leyes mendelianas.

Fundamentación teórica

1. Definición:El síndrome de McCune-Albright fue definido por la tríada de la displasia fibrosa poliostótica de hueso (FD), manchas café con leche y pubertad precoz (PP). Otras endocrinopatías, incluyendo el hipertiroidismo, la hormona del crecimiento (GH) en exceso y el síndrome de Cushing se pueden encontrar en asociación con la tríada inicial.

2. Epidemiología:MAS es una enfermedad rara; la prevalencia estimada oscila entre 1 / 100.000 y 1 / 1.000.000.

3. Etiología:Mutaciones en la proteína Gsα reguladora (codificada por el gen GNAS) es la etiología molecular subyacente de MAS. Las hormona MSH, LH, TSH, GHRH, y ACTH, son señalizadas a través de la vía de la proteína G. En MAS, la subunidad alfa está mutada de tal manera que induce la activación constitutiva de la adenilato ciclasa y por tanto producen altos niveles de AMPc intracelular. Esto resulta en aumento de la producción de melanina, estradiol, testosterona, tiroxina, hormona del crecimiento y cortisol. Producción desregulada de estas hormonas produce manchas café con leche, pubertad precoz, la displasia fibrosa.La enfermedad es el resultado de mutaciones postcigóticas, y los pacientes son por lo tanto mosaicos somáticos. El punto en el tiempo en el desarrollo a la cual ocurre la mutación, la célula específica en la que se produce, y donde su progenie migra, determina qué tejidos se verán afectados, y por lo tanto el fenotipo.

4. Modelo de herencia:El síndrome de McCune Albright posee una herencia no mendeliana, se trata de una mutación de novo, no se hereda.

5. Cuadro clínico:

El síndrome se caracteriza por anormalidades hormonales (endócrinas), la presencia de parches de piel más oscura, y una enfermedad ósea donde se forman tejidos fibrosos en lugar del normal de los huesos (displasia fibrosa).Trastornos endocrinos: El trastorno endocrino más común asociado con el síndrome de McCune-Albright afecta las gónadas (los ovarios o testículos). La sobreproducción hormonas sexuales resulta en la pubertad precoz. Esta condición es más común en las niñas, se puede producir sangrado menstrual antes del desarrollo de los senos. En los varones, uno o ambos testículos y el pene pueden aumentar de tamaño, acompañado de otros signos de la pubertad. El hipertiroidismo es común. Los síntomas incluyen aumento de la transpiración, pérdida de peso, ansiedad, temblores y latidos rápidos del corazón.Si se encuentran células anormales en la glándula suprarrenal, la producción excesiva de la hormona cortisol puede resultar importante y llevar a un síndrome de Cushing.Displasia fibrosa: en los casos de displasia fibrosa, el hueso normal se sustituye por tejido fibroso en algunas áreas del cuerpo. Esto significa que el crecimiento óseo anormal (irregular y acelerado) que a su vez puede conducir a deformidades óseas y fracturas, lo que resulta en dolor y dificultades para caminar. La mayoría de las personas con síndrome de McCune-Albright tienen anormalidades en varias partes del esqueleto, por lo que se dice que tienen displasia fibrosa poliostótica.La mayoría de los síntomas esqueléticos presentes antes de la edad de diez años. El fémur, las costillas y el cráneo a menudo se ven afectados. Cambios en la piel: parches de color marrón pálido de bordes irregulares, ampliamente propagados suelen ser evidentes desde el nacimiento. Aunque pueden ser estéticamente desagradable, son útiles en el diagnóstico de este síndrome.

7. Diagnóstico clínico:Triada clásica de displasia fibrosa de los huesos, manchas irregulares de la piel color café y pubertad precoz

8. Diagnóstico genético: Las pruebas genéticas son posibles pero no están disponibles rutinariamente. Mutaciones activadoras de Gs α codificadas por el gen GNAS en la posición R201 o en la posición Q227

9. Tratamiento de elección:Hasta el momento no hay cura para el síndrome. El tratamiento está dirigido a aliviar los síntomas y compensar las deficiencias físicas con medicamentos o cirugías. La terapia de bifosfonato ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor

esquelético. El ejercicio regular es esencial para mantener la fuerza muscular. En niños y niñas el objetivo principal del tratamiento médico es ayudar en la

regulación del inicio de la pubertad y el logro de estatura normal. Diferentes medicamentos se utilizan para disminuir la sobreproducción de estrógeno y, en ocasiones, para reducir el efecto de las hormonas sexuales en diferentes órganos.

En los niños, la medicación puede contrarrestar tanto la producción y sensibilidad a la testosterona.

En casos de requerir cualquier intervención quirúrgica craneofacial debe ser hecha por un equipo multidisciplinario.

Debido al aumento del riesgo de desarrollar cáncer testicular, los hombres deben someterse regularmente exámenes de ultrasonido para la detección de tumores en etapa temprana.

El hipertiroidismo se trata tanto médica como quirúrgicamente. Los tumores que aparecen en la glándula pituitaria, y en las glándulas suprarrenales causando un exceso de producción de hormonas, generalmente se retiran quirúrgicamente

10. Asesoría genética:Al diagnóstico de síndrome de McCune-Albright debe seguirse la información a los padres sobre la probabilidad virtual de no volverse a repetir la mutación en los siguientes hijos. A pesar de tratarse de un mosaicismo el individuo afectado no heredará la mutación a su descendencia pues las células germinales no se encuentran afectadas.Debe informarse que el Síndrome de McCune Albright no tiene cura, pero existe tratamiento para la sintomatología, debe darse al paciente y a los padres las opciones tratamiento.

11. Importancia para el médico general en Atención Primaria. Cuando el médico general realiza una aproximación a este diagnóstico es importante tener en cuenta que se trata de una condición rara la cual hay que conocer para poder realizar un diagnóstico temprano por la probabilidad de múltiples anomalías endocrinas. El médico de atención primaria debe guiar a la familia al psicólogo para que tengan el apoyo adecuado ya que se trata de una enfermedad que desgasta al paciente y a su entorno.

12. Preguntas no resueltas en este tema:· ¿Es posible una terapia para controlar el dolor más efectiva que el Bifosfonato?· ¿Es el Letrozol una medida terapéutica eficaz de tratamiento? 13. Comentarios adicionales:

Es una patología poco frecuente pero que requiere un diagnóstico oportuno para poder solucionar los múltiples problemas asociados. El abordaje de esta patología debe ser hecha por un equipo multidisciplinario para evitar complicaciones. Es necesario que se investigue nuevas opciones terapéuticas y se estudie la posibilidad de hacer un diagnóstico perinatal o prenatal.

14. Referencias:

1. Robert M. Kliegman, Richard E. Behrman, Hal B. Jenson, Bonita F. Stanton. Nelson Tratado de pediatría, 18th ed. United States: Elsevier Saunders; 2008.

2. Orphanet. Síndrome de McCune-Albright. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=232 (accessed 15 January 2015).

3. Claudia E Dumitrescu and Michael T Collins. McCune-Albright syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008; 3(12): 1-12.

4. Javier Garces, R; Martín Munduteguy, Carlos Romero y Juan  Mazzucco, Síndrome de Mccune-Albrigth: Evaluación del Compromiso Craneofacial y de Columna por Imágenes de Resonancia Magnética. Rev. Argent. Radiol. [online]. 2011, Vol.75, N.1 [Citado  2015-07-08], pp. 23-25 .

5. Oscar L. Marrero, Vilma Rondó, Martha M. Víctores. Et al., Enfermedad de

MacCune-Albright, Reporte de Caso, Complejo Científico Ortópedico Internacional ¨Frank País¨. Ave. 51 No. 19603. Habana-Cuba. 23 Jun 2005.