MASTOCITOMA CUTNEO CANINO:

MASTOCITOMA CUTNEO CANINO:UN RETO PARA EL VETERINARIOCasoClnico

Elena Martnez de Merlo

Dpto. Patologa Animal II; Hospital Clnico Veterinario; Facultad de Veterinaria de MadridEl mastocitoma es un tumor cutneo muy frecuente en la especie canina. La apariencia clnica del mastocitoma puede ser muy variada y asemejarse a numerosas lesiones cutneas, de etiologa tumoral o no; por ello, muchos autores denominan a este tumor como "el gran imitador" (2). Aunque su diagnstico no entraa demasiadas dificultades, su comportamiento biolgico, es decir, su capacidad invasiva y metastsica, es impredecible, de forma que resulta casi imposible emitir un pronstico certero. Por otro lado, el tratamiento del mastocitoma puede resultar muy complicado y, en algunas ocasiones, sobre todo en las formas poco diferenciadas, abocado al fracaso. Por ello, el mastocitoma canino constituye un reto para el veterinario clnico de pequeos animales. La dificultad en controlar el mastocitoma puede llegar a suponer una verdadera frustracin, tanto para el veterinario como para el propietario del paciente.Los mastocitomas son tumores originados a partir de los mastocitos, clulas hematopoyticas pluripotenciales, posiblemente de la lnea mielomonoctica. La principal caracterstica del mastocito es que contiene unos 1000 grnulos secretores que almacenan compuestos biolgicamente activos, entre los que destacan la histamina y la heparina. El papel de los mastocitos en reacciones de hipersensibilidad tipo I est plenamente demostrado. Tambin se piensa que pueden actuar en reacciones inflamatorias o inmunolgicas ms persistentes o crnicas, ya que producen citoquinas que influyen en otras poblaciones celulares que intervienen en dichas reacciones (8).Incidencia y etiologaLa incidencia del mastocitoma canino es elevada: constituye un 6% de todos los tumores y entre un 7 y un 20% de los tumores cutneos en el perro (8,9,10). En el Hospital Clnico Veterinario de la Facultad de Veterinaria de Madrid hemos diagnosticado 83 casos de mastocitoma cutneo canino en el periodo comprendido entre 1991 y 1999, lo que supone un 6% de todos los tumores y un 13.4% de los cutneos.No se conoce con exactitud la etiologa del mastocitoma; diferentes factores hereditarios, vricos e inflamatorios se han relacionado con la aparicin de este tumor, pero en ningn caso se ha podido encontrar una relacin directa causa-efecto (9).Aunque el mastocitoma puede aparecer en cualquier raza, se describe una mayor incidencia en perros de raza Boxer, Boston terrier, Bullmastiff, Bulldog, Setter Ingls, Labrador y Golden Retriever, Teckel y Weimaraner (8,9,10). Un 25% de los perros con mastocitoma diagnosticados en el Hospital Clnico Veterinario son de raza Boxer. No existe predisposicin de sexo. Suele diagnosticarse en perros de edad media o avanzada, pero no debe descartarse su aparicin en animales ms jvenes. La edad media de presentacin en los casos atendidos en el Hospital Clnico Veterinario es de 9 aos. Un 12% de los casos, sin embargo, eran perros menores de 5 aos. Todos estos animales jvenes fueron diagnosticados de mastocitomas bien diferenciados.Presentacin clnicaEn el perro, el mastocitoma asienta, fundamentalmente, en piel o tejido subcutneo. Las localizaciones ms frecuentes son: 50% en la piel de tronco y regin perineal, 40% en las extremidades y 10% en cabeza y cuello (3,9,11). Un 11% de los casos son mltiples. Estas formas mltiples son ms frecuentes en la raza Boxer (8). Las localizaciones extracutneas sin representacin en piel son raras (10).La presentacin clnica del mastocitoma cutneo en el perro es muy variable. En general, se define que el mastocitoma puede "parecerse a cualquier cosa y comportarse como cualquier cosa" (10), por lo que debe incluirse en la lista de diagnosticos diferenciales de cualquier masa cutnea. En general, la apariencia clnica de un mastocitoma no permite establecer su grado de malignidad ni definir su evolucin. Existen mastocitomas que se mantienen estables durante meses o aos antes de desarrollarse con extrema rapidez; en otras ocasiones, se comportan de forma agresiva desde el principio (2,10).

Mastocitoma intradrmico, encapsulado y bien delimitado, de superficie ulcerada, en la regin lumbar de un Boxer.Mastocitoma intradrmico, de gran tamao, infiltrante y adherido a planos profundos en la regin abdominal de un Pastor de Brie.La forma ms frecuente de presentacin es la aparicin de ndulos intradrmicos (9,10), de consistencia firme y tamao variable que puede oscilar entre 1 y 10 cm, aunque, en ocasiones, las masas tumorales pueden ser de mayor tamao. Pueden aparecer encapsulados y bien circunscritos (Figura 1) o infiltrar el tejido subcutneo o, incluso, alcanzar la capa muscular (Figura 2). La superficie tumoral puede estar ulcerada o eritematosa y, a veces, existe un historial previo de prurito; con frecuencia la zona est alopcica y en los tejidos adyacentes aparece eritema y/o edema. En esta forma intradrmica, el mastocitoma puede adoptar, menos frecuentemente, forma de placa no encapsulada y pobremente demarcada con ulceracin, eritema, edema e inflamacin (Figuras 3 y 4).

Mastocitoma intradrmico en forma de placa ulcerada en la regin escrotal de un BoxerMastocitoma intradrmico en forma de placa, con ulceracin y hemorragia, en la almohadilla de un CockerMenos frecuentemente, los mastocitomas aparecen en tejido subcutneo en forma de masas blandas, no encapsuladas e infiltrantes, recubiertas de piel aparentemente normal; en muchas ocasiones, son semejantes a lipomas (9) (Figura 5).Es habitual que los dueos describan que las masas observadas en su animal aumentan y disminuyen de tamao de forma peridica (13). Estas diferencias de tamao son consecuencia del edema local y la inflamacin producida por la liberacin de histamina y enzimas proteolticas. Este punto de la anamnesis permite al veterinario sospechar de la presencia de un mastocitoma (2).En ocasiones, la manipulacin mecnica del mastocitoma durante el examen fsico y la toma de muestras puede provocar la degranulacin masiva de mastocitos, lo que supone una rpida inflamacin de la zona y la aparicin de eritema (8,9). Esta evolucin, denominada signo de Darier, puede llegar a ser muy espectacular y provocar nerviosismo, tanto en el clnico que est evaluando el caso como en el propietario que se enfrenta con que, despus de la atencin veterinaria, el tumor de su animal es mayor que antes de llevarlo a la clnica. La aparicin del signo de Darier tiene una importante significacin diagnstica (10).La mastocitosis en el perro es rara y slo aparece en fases terminales. Se caracteriza por la infiltracin de mastocitos tumorales en la mayor parte de los tejidos, incluyendo la mdula sea, por lo que aparecen, tambin en sangre perifrica. Solo un paciente de los evaluados en el Hospital Clnico Veterinario present una mastocitosis sistmica.Complicaciones clnicas del mastocitoma(sndromes paraneoplsicos)Las manifestaciones clnicas asociadas al mastocitoma tienen importancia desde un punto diagnstico y pronstico; as mismo, pueden llegar a modificar las perspectivas teraputicas. Son consecuencia de la liberacin local o sistmica de las sustancias biolgicamente activas almacenadas en los grnulos del mastocito. En algunas ocasiones, estos sntomas paraneoplsicos pueden llegar a provocar un cuadro ms grave o urgente que la presencia del propio tumor.Desde el punto de vista clnico, las tres consecuencias ms importantes del mastocitoma son la aparicin de lceras gastroduodenales, las coagulopatas y el retraso en los procesos de cicatrizacin. Otras manifestaciones tienen poca relevancia clnica (presencia de eosinfilos en la masa tumoral) o slo se producen en casos extremos (shock hipotensivo por liberacin masiva de los componentes vasoactivos de los mastocitos) (8).Hasta un 83% de los casos de los casos de mastocitoma canino se acompaan de la presencia de ulceras gastrointestinales, localizadas, fundamentalmente, en el fundus gstrico, ploro o porcin anterior del duodeno (8,9). La presencia de lceras gastroduodenales no se correlaciona con el estadio clnico, el grado histolgico o la localizacin del tumor. Estas lceras se producen por la liberacin de histamina que estimula los receptores H2 y por la disminucin de la gastrina (8,9,13).La presencia de lceras puede cursar de forma asintomtica o producir anorexia, vmitos (con o sin sangre), diarrea, melena o anemia. Si se perforan (15% de los casos) pueden producir peritonitis (13). En algunas ocasiones, la sintomatologa producida por las lceras gastroduodenales pueden ser el primer motivo de consulta; en estas ocasiones, los propietarios no relacionan la aparicin de vmitos con la presencia de una masa cutnea que puede haber tenido una evolucin lenta o poco aparente. En otras ocasiones, las lceras pueden ser las principales responsables de la muerte del animal, por hemorragia gstrica masiva o perforacin.El tratamiento con cimetidina disminuye la incidencia y severidad de las lceras. Una vez que se ha desarrollado la sintomatologa clnica, debe aadirse sucralfato que reviste la lcera e impide la penetracin de cido gstrico (11).Las alteraciones en la coagulacin se asocian, frecuentemente, a los mastocitomas. Raramente aparecen coagulopatas sistmicas con alteraciones en los factores de coagulacin (8) a no ser que se produzca una coagulacin intravascular diseminada asociada al desarrollo tumoral. Sin embargo, la liberacin de heparina por parte de los mastocitos neoplsicos provoca problemas locales de coagulacin que se manifiestan con tendencia a hemorragias durante la extirpacin quirrgica o, incluso, cuando se realiza una aspiracin con aguja fina con fines diagnsticos, en la que se puede producir un sangrado persistente y difcil de controlar (11). En algunas ocasiones, los defectos de coagulacin locales pueden ser tan importantes que la masa tumoral presenta la apariencia de un hematoma o un tumor vascular (Figura 6). No existe correlacin entre los defectos de la coagulacin y el grado histolgico. La administracin de sulfato de protamina puede ser necesaria para contrarrestar la tendencia a la hemorragia.

Mastocitoma subcutneo, no encapsulado y adherido, de consistencia blanda en la extremidad posterior de un mestizoUlcera postquirrgica en la extremidad de un Pastor Alemn, producida tras la extirpacin de un mastocitoma indiferenciado.La liberacin local de enzimas proteolticas y aminas vasoactivas producir un retraso de la cicatrizacin, que es clnicamente importante en el caso de ulceraciones espontneas de la masa tumoral y, sobre todo, en las heridas quirrgicas (9) (Figura 7). La unin de la histamina con los receptores H1 y H2 de los macrfagos produce la liberacin de factores supresores de los fibroblastos, que contribuyen a este defecto de cicatrizacin (13).Comportamiento biolgicoEl comportamiento biolgico del mastocitoma es extremadamente variable y, generalmente, impredecible. Puede oscilar de benigno (que corresponde, generalmente, con tumores bien diferenciados) a extremadamente maligno (4). En principio, todos mastocitomas todos deben considerarse potencialmente malignos. La mayor parte de los estudios describen que en un 50% de los casos se confirmar dicha malignidad (11).Hasta el 76% de los perros con mastocitomas pueden llegar a desarrollar metstasis. La capacidad metastsica depende, fundamentalmente, del grado histolgico del tumor (8). Por ejemplo, se describe un 55-96% de metstasis en mastocitomas de grado III (9).En un 70-90% de los casos de metstasis se afectan los ganglios linfticos regionales (13); Puede metastatizar tambin a diferentes rganos: bazo (46% de los casos), hgado (41%), rin o corazn, normalmente con distribucin nodular. No suelen metastatizar a pulmn (13), aunque algunos autores (11) describen que pueden existir metstasis en pulmn que se manifiestan como acmulos intersticiales difusos. En ocasiones, las metstasis pueden presentarse como diseminacin cutnea mltiple (Figura 8).

Mastocitoma en la regin axilar de un Pastor Alemn, infiltrante y adherido a planos profundos. Obsrvese la apariciencia clnica de hematoma o tumor vascular.Diseminacin de un mastocitoma indiferenciado tras la extirpacin quirrgica del tumor primario (mismo perro de la figura 3)DiagnsticoYa hemos mencionado que el diagnstico del mastocitoma puede ser relativamente sencillo. En primer lugar, algunas caractersticas clnicas pueden orientar al veterinario: la presencia de una masa pruriginosa, que aumenta y disminuye de tamao peridicamente puede apoyar la sospecha clnica, que se incrementa si durante la exploracin detectamos el signo de Darier o una tendencia excesiva a la hemorragia.El diagnstico de mastocitoma se confirma, fcilmente, mediante el estudio citolgico de una muestra obtenida por aspiracin con aguja fina (3,9). El estudio citolgico es un procedimiento diagnstico muy til en la mayor parte de los casos (4). Sin embargo, no existen buenos resultados al correlacionar el grado citolgico con el comportamiento biolgico del tumor (1), por lo que siempre ser necesario establecer el grado histolgico realizando una biopsia. Adems, un factor extremadamente importante es la evaluacin de los lmites tumorales, dato que no ofrece la citologa. A pesar de sus limitaciones, recomendamos la obtencin de muestras citolgicas en todos los casos, ya que proporciona un diagnstico rpido y fiable de mastocitoma y permite estimar, en cierta medida, el grado de diferenciacin celular; de esta forma, podr programarse el protocolo teraputico ms adecuado.La mayora de los mastocitomas exfolian un elevado nmero de clulas redondas, con una cantidad moderada de citoplasma que contiene un nmero variable de grnulos uniformes y redondos, que se tien metacromticamente con Giemsa, adoptando un color prpura; el ncleo, tambin redondo, puede aparecer plido consecuencia de la gran avidez tintorial de los grnulos; en tumores que contienen abundantes grnulos, el ncleo puede aparecer oscurecido por los grnulos citoplasmticos, lo que dificulta su evaluacin morfolgica. Los mastocitos se rompen con facilidad y liberan los grnulos que pueden observarse en el fondo de la preparacin. Los tumores ms anaplsicos presentan clulas con un escaso nmero de granulaciones, observndose claramente los criterios citolgicos de malignidad. Es frecuente la presencia de un infiltrado de eosinfilos. Este infiltrado es til para diferenciar tumores anaplsicos de otros tumores de clulas redondas (8). En ocasiones, las tcnicas de tincin rpida no tien adecuadamente los grnulos de los mastocitos, lo que dificulta el diagnstico, ya que las clulas pueden parecer clulas linfoides, plasmticas, macrfagos e, incluso, clulas epiteliales. Por ello, es necesario evaluar cuidadosamente las preparaciones en el caso de que se empleen estas tcnicas de tincin (1,15) (Figuras 9,10 y 11).

Mastocitoma. Aspiracin con aguja fina. Tincin May-Grunwald-Giemsa. Obsrvese el elevado nmero de grnulos citoplasmticos que contienen las clulas. Histolgicamente se correponde con un mastocitoma bien diferenciado (x100).Mastocitoma. Aspiracin con aguja fina. Tincin May-Grunwald-Giemsa. Obsrvese que las clulas contienen un nmero variable de grnulos citoplasmticos. Ligera anisocariosis. Histolgicamente se correponde con un mastocitoma de grado intermedio de diferenciacin (x100).

Mastocitoma. Aspiracin con aguja fina. Tincin May-Grunwald-Giemsa. Obsrvese que algunas clulas presentan una granulacin muy fina y dispersa. Anisocariosis marcada; presencia de nucleolos mltiples. Histolgicamente se corresponde con un indiferenciado (x100).Siempre es necesario realizar una biopsia para confirmar el diagnstico, definir el grado de diferenciacin celular y evaluar la limpieza de los bordes quirrgicos (9). Recomendamos realizar biopsias excisionales teraputicas una vez que conocemos el diagnstico mediante la evaluacin citolgica.Histolgicamente, se distinguen tres grados de mastocitoma en funcin del nivel de diferenciacin celular, criterios histolgicos de malignidad (incluyendo ndice mittico) y caractersticas del estroma: el grado I o bien diferenciado (36% de los casos); el grado II o intermedio (45% de los casos) y el grado III o poco diferenciado o anaplsico (20-30% de los casos) (12).Adems de estas pruebas diagnsticas, todo animal con un mastocitoma debe ser evaluado para determinar la extensin del proceso (8,9) mediante la realizacin de un hemograma completo (valorando la presencia de mastocitos en sangre circulante; si es necesario, debe realizarse una aspiracin de mdula sea), determinacin de sangre oculta en heces y bsqueda de metstasis, tanto a nivel regional (evaluar ganglios linfticos aumentados de tamao mediante aspiracin con aguja fina) como a distancia (radiologa y/o ecografa abdominal).En funcin de la localizacin y extensin del proceso, puede definirse el estadio clnico de la enfermedad (11) (Tabla 1).Tabla 1:Estadios clnicos del mastocitoma segn la OMSEstadio-IUna lesin solitaria en dermis o tejido subcutneo sin afectacin ganglionar ni evidencia de enfermedad sistmicaIIUna lesin en dermis o tejido subcutneo con afectacin del ganglio regional o varias lesiones en dermis sin evidencia de metstasisIIILesiones mltiples o recurrentes o una gran masa infiltrante, con o sin afectacin ganglionar. Sin evidencia de enfermedad sistmica o metstasisIVTumores con metstasis y enfermedad sistmicaPronsticoEl pronstico del mastocitoma depende de un elevado nmero de factores. No obstante, es importante volver a destacar que el comportamiento del mastocitoma es impredecible, pudiendo variar de benigno a extremadamente maligno (4).De todos los factores pronstico evaluados, el ms importante es el grado histolgico. En el perro existe una correlacin entre grado histolgico y tiempo de supervivencia del animal (5,10,12,13): los tumores ms anaplsicos tienen un mayor potencial metastsico y una mayor tendencia a diseminarse produciendo mastocitosis sistmica que los de grado I II. Los mastocitomas de grado I tienen un tiempo de supervivencia 2 veces mayor que los de grado II y 6 veces que los de grado III (12).Otros factores que influyen en el pronstico (9,13) son la raza (los perros de raza Boxer suelen tener una mayor tendencia a padecer mastocitomas bien diferenciados); la localizacin del tumor (En el perro los tumores localizados en regin perineal, inguinal, escroto y regin prepucial suelen tener un comportamiento ms agresivo que los que cabra esperar en funcin de su grado condicionando un menor tiempo libre de enfermedad y un menor tiempo de supervivencia); la duracin de la enfermedad (Las masas pequeas, que crecen lentamente y permanecen localizadas durante largos periodos de tiempo tienen mejor pronstico que los tumores de crecimiento rpido e infiltrante); y, lgicamente, la presencia de metstasis (5).TratamientoLa bsqueda del protocolo teraputico ms adecuado para tratar el mastocitoma canino es uno de los principales objetivos de la oncologa veterinaria. Salvo en los mastocitomas bien diferenciados, localizados o de pequeo tamao, el abordaje teraputico de esta neoplasia suele tener como resultado un mayor ndice de fracasos que de xitos, con elevado porcentaje de recidivas, exacerbacin de sntomas paraneoplsicos o, incluso, favorecer la diseminacin del proceso.El tratamiento de eleccin en masas solitarias bien delimitadas es la ciruga. Es necesario realizarla con un amplio margen, mnimo de 3 cm (lateral y en profundidad) con, al menos, la eliminacin de un plano fascial por debajo del tumor y debe incluir el ganglio regional si se sospecha la presencia de metstasis (3). Algunos autores emplean 5 cm de margen si la zona lo permite (4). Con cirugas conservadoras, ms del 50% de los mastocitomas recidivan (9); incluso, con cirugas agresivas, el ndice de recidivas alcanza el 30% de los casos (8,10). Se recomienda reintervenir inmediatamente si los mrgenes de la lesin muestran infiltracin en el anlisis histolgico, ya que la ciruga es la nica alternativa teraputica capaz de proporcionar curacin en los mastocitomas (13). Una buena aproximacin es evaluar los mrgenes quirrgicos mediante raspado y evaluacin citolgica de los bordes del tejido eliminado (en el acto quirrgico), de forma que puedan realizarse mrgenes ms amplios si fuera necesario.Est indicado administrar radioterapia en los mastocitomas de grado intermedio de diferenciacin, en los que no se ha podido realizar una extirpacin quirrgica completa (4).Se han descrito efectos positivos del tratamiento intralesional con agua deionizada para prevenir recurrencia de mastocitomas despus de la extirpacin quirrgica. Estos autores emplean agujas de 26 g para inyectar el agua deionizada en la herida quirrgica y tejido subcutneo adyacente. Posteriormente, la inyectan intradermicamente a lo largo de los mrgenes de la incisin. Los resultados de estos estudios son positivos, con disminucin de la incidencia de recidivas (6); no obstante, algunos autores consideran que este tratamiento retrasa la aplicacin de otras modalidades teraputicas ms consolidadas y rechazan su utilizacin (3,8,10). Un trabajo publicado recientemente concluye que la administracin de agua deionizada no prolonga los tiempos de remisin o supervivencia de los pacientes, por lo que no recomienda el empleo de esta modalidad teraputica (7). Otra alternativa para el tratamiento intralesional es la administracin local de corticoides, como la triamcinolona a dosis de 1 mg/cm de dimetro tumoral cada 2 semanas (10).En mastocitomas mltiples, diseminados, casos de mastocitosis sistmica, tumores no operables o tumores anaplsicos una vez extirpados, est recomendado el empleo de quimioterapia sistmica (10,13), aunque los resultados obtenidos no suelen ser alentadores. Los corticoides son los frmacos que han demostrado una mayor eficacia en el tratamiento del mastocitoma (8,10) (Tabla 2). Sin embargo, aunque la mayor parte de los animales manifiestan una respuesta positiva inicial, los tiempos de remisin suelen ser muy cortos. Una buena alternativa, en mastocitomas de gran tamao, puede ser el tratamiento con prednisona durante 10-15 das para disminuir el tamao tumoral e intentar, en ese momento, un abordaje quirrgico ms seguro. Otros protocolos quimioterpicos evaluados emplean vinblastina, ciclofosfamida, hidroxiurea o lomustina, combinados o no con prednisona, aunque sus resultados son variable y tampoco demuestran una alta eficacia (5,14).Tabla 2:Protocolos quimioterpicos para el tratamiento del mastocitomaFrmaco -Dosis

PrednisonaProtocolo A50 mg/m2/24 h. 7 das20 mg/m2/48 h.

Protocolo B2 mg/kg/24 h. 7 das1 mg/kg/24 h. 7 das0.5 mg/kg/24 h. 14 dasProtocolo C40 mg/m2/24 h. 7 das20 mg/m2/24 h. 14 das20 mg/m2/48 h. 14 das10 mg/m2/48 h hasta 6 meses

Prednisona +vinblastinaPrednisona: 2 mg/kg/24 h. (disminucin gradual en 12-26 semanas)Vinblastina: 2 mg/m2/semana durante 4 semanas; en semanas alternas el resto del tratamientoClorambucilo0.2 mg/kg/24 h. durante 10 das; 0.1 mg/kg/24 h.

Independientemente del tratamiento elegido, es recomendable que todos los animales con mastocitoma, sobre todo los de grado histolgico intermedio o poco diferenciado, reciban cimetidina como tratamiento preventivo de las lceras gastroduodenales (13).Como vemos, ya que el comportamiento clnico del mastocitoma es impredecible, deberemos considerar cada caso en particular y combinar las diferentes modalidades teraputicas con el fin de conseguir un mximo de eficacia (Esquema 1). No obstante, en muchas ocasiones, ningn tratamiento consigue erradicar la enfermedad durante un tiempo prolongado. Por ello, consideramos que el mastocitoma canino sigue siendo un reto para el clnico y responsable de numerosos fracasos en la clnica diaria.

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