MANUAL HTA-ARAII-IECA-LATIMAX

DIRECCIÓN DE CAPACACITACIÓN, RD (HR)

MANUAL HTA-ARAII-IECA-LATIMAX

GUÍA DE DIAGNÓSTICO Y MANEJO

Hipertensión Arterial

1 Para uso EXCLUSIVO representante ALFA

Hipertensión arterial

1.- DEFINICIÓN DEL PROBLEMA

La hipertensión arterial (HTA), es el principal factor de riesgo para los accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y cardiopatía coronaria en las personas adultas mayores. La hipertensión tiene remedio y su control logra no solo salvar vidas sino también reducir significativamente las limitaciones funcionales y la discapacidad en las personas de edad. Los estudios epidemiológicos sugieren que una prevalencia entre 50% y 70% de hipertensión en las personas de 60 años de edad y más. Sin embargo, la hipertensión no debe considerarse una consecuencia normal del envejecimiento.

La hipertensión, se define por la presencia de valores de presión arterial superiores a la normalidad: presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg.1 Sin embargo, en el adulto mayor, algunos autores sugieren cifras de PAS ≥ 160 mmHg y PAD ≥ 90 mmHg para hipertensión sisto-diastólica.2 En el caso de la hipertensión sistólica aislada, se refieren cifras de PAS ≥ 140 mmHg con PAD menor de 90 mmHg. Una PAS = 140 - 160 mmHg se considera presión arterial sistólica limítrofe y probablemente requiere tratamiento en los menores de 85 años. Los datos sobre tratamiento antihipertensivo para pacientes mayores de 85 años con este mismo rango son aún inconsistentes.

En la fisiopatología de la hipertensión arterial en el adulto mayor, son centrales los cambios en la resistencia vascular periférica para el desarrollo, tanto de la hipertensión esencial como de la hipertensión sistólica aislada. Sin embargo, el fenómeno parece ser multifactorial.

FACTORES ESTRUCTURALES: disminución de la distensibilidad de los grandes vasos.

FACTORES FUNCIONALES: tono vascular, regulado por factores extrínsecos:

• Sodio: la restricción de sal en las personas mayores hace disminuir la PA másque en los individuos jóvenes.

• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: existe una menor producción derenina por el riñón envejecido.

• Resistencia Periférica a la Insulina: la hiperinsulinemia favorece la reabsorciónrenal de sodio y la estimulación del sistema nervioso simpático.

• Sistema Nervioso Autónomo: existe un aumento de noradrenalina circulante, juntocon una disminución en receptores beta-adrenérgicos, lo que implica un aumentodel tono alfa adrenérgico.

• Factores Natriuréticos Circulantes: Tanto el factor natriurético atrial, como el factordigitálico circulante, parecen intervenir en la fisiopatología de la hipertensión en el

1 Sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intrn Med. 1997; 157(21):2417. 2 Reuben DB, Herr K, Pacala JT, et al. Geriatrics At Your Fingertips: 2002 Edition. Malden, MA: Blackwell Science, Inc. for the American Geriatrics Society. 25-32.



adulto mayor, aumentando el sodio intracelular y, secundariamente, el calcio intracelular con un aumento del tono vascular.

1.1.- FORMAS DE PRESENTACIÓN

La mayoría de los hipertensos adultos mayores son asintomáticos. Es frecuente identificar la patología al encontrar manifestaciones de las complicaciones crónicas, desarrolladas a partir de una hipertensión sin tratamiento: insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, nefropatía, trastornos visuales por retinopatía o problemas neurológicos por enfermedad cerebrovascular. Es más común aún identificar a casos reconocidos como hipertensos, pero cuyo tratamiento ha sido irregular y que sufren las consecuencias de tal situación.

En casos de crisis hipertensiva, pueden existir síntomas como cefalea, mareos, visión borrosa o náuseas. Generalmente los trastornos cognitivos agudos se asocian a encefalopatía hipertensiva o accidentes vasculares cerebrales, ya sea isquémicos o hemorrágicos en casos de crisis hipertensiva. Es por esto que todo paciente con trastorno neurológico reciente y cifras elevadas de presión arterial debe ser enviado a un centro hospitalario.

2.- BASES PARA EL DIAGNÓSTICO

2.1.- PRINCIPALES CAUSAS

En el adulto mayor, sigue siendo la hipertensión esencial la más frecuente. Ante la aparición de hipertensión después de los 60 años o hipertensiones resistentes al tratamiento, se debe sospechar HTA secundaria, en especial renovascular o secundaria a aldosteronismo primario. Se sugiere investigarlas cuando:

• Hay un súbito y persistente incremento de la presión diastólica en alguienpreviamente normotenso.

• La presión diastólica persiste > 100 mmHg, bajo tratamiento con 3 fármacos.

• Hay una progresión acelerada del deterioro en órganos blanco.

• Ocurre espontáneamente hipokalemia.

• Hay síntomas que sugieren feocromocitoma.

2.2.- FACTORES DE RIESGO

La hipertensión arterial afecta aproximadamente a la mitad de los adultos mayores de 60 años. Al menos la tercera parte de los casos no son diagnosticados. (Ver Cuadro 18.1)



La prevalencia de la hipertensión se correlaciona directamente con la edad en el sexo femenino y con la presencia de obesidad. El problema suele ser silencioso y debe ser investigado sistemáticamente.

2.3.- DIAGNÓSTICO DEL PROBLEMA

• Se realiza mediante la toma de la presión arterial y ha de efectuarse en formaestandarizada con materiales de medición apropiados y validados.

• El método estándar de referencia es el esfigmomanómetro de mercurio, con unmanguito cuya cámara de aire abarque al menos el 80% de la circunferencia delbrazo.

• La automedición de la presión arterial no sirve para el diagnóstico, sin embargopuede ser útil para distinguir la “HTA de bata blanca“ y para mejorar el seguimientodel tratamiento por parte de los pacientes. Los esfigmomanómetros digitales seconsideran inexactos.

• La medición de la tensión arterial (TA) en el adulto mayor debe realizarse con uncuidado especial para evitar aumentos artificiales y preferentemente a primera horade la mañana o por la tarde, evitando tomas inmediatamente después de lascomidas. Debe medirse en ambos brazos, pues en caso de haber obstrucciónunilateral por aterosclerosis, podríamos pasar por alto el diagnóstico. La posicióndel paciente debe ser sentado y con la espalda apoyada o en decúbito supino(después de reposo por 5 min) y, de ser posible, hacer mediciones inmediatamentedespués de que se ponga de pié, para valorar la presencia de hipotensiónortostática. La PAS debe primero ser estimada mediante palpación, ya que ladesaparición transitoria de los ruidos de Korotkoff es frecuente en este grupo depacientes.3

HIPERTENSIÓN DE BATA BLANCA: Es un estado pasajero de aumento de la presión arterial originado por la ansiedad del encuentro con el médico.

PSEUDOHIPERTENSIÓN: Se define como la obtención de cifras altas de presión arterial que no son reales, sino consecuencia de la rigidez de la pared de los vasos arteriales de los adultos mayores. Sospechar en pacientes donde se observan aumentos leves de la tensión arterial, con ausencia de daño a órgano blanco por hipertensión, ante casi nula respuesta al tratamiento, pese incluso a la aparición de síntomas de hipotensión ortostática con el mismo. Esta situación puede representar hasta el 10 por ciento de casos de hipertensión en adultos mayores.

VARIACIONES EN LA TENSIÓN ARTERIAL: Las personas mayores tienen una mayor prevalencia de hipotensión ortostática, por lo que se recomienda medir rutinariamente la presión arterial en bipedestación 10 min después de la medición con el paciente sentado o acostado. En los adultos mayores existe también un aumento en la variabilidad de lapresión arterial, tanto por la mayor frecuencia de HTA de bata blanca como por las3 Adaptado de: Manual Merck de Geriatría. 2a. Edición. Madrid: Ediciones Harcourt, S.A. 2001:823, 836.


Hipertensión arterial 323

alteraciones en su ritmo circadiano. En cuanto a este último punto, hay que considerar una menor disminución nocturna (hipotensión nocturna) y vespertina de la presión arterial, con un mayor descenso después de las comidas (hipotensión posprandial) y un aumento especialmente marcado a mitad de la mañana.

EVALUACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR: Una vez identificado el caso, la evaluación de la hipertensión arterial en el adulto mayor no difiere mucho de la realizada en personas jóvenes. Al interrogatorio conviene además investigar la presencia de síntomas de hipotensión ortostática y/o posprandial, consumo de medicamentos hipertensores y consumo de más de 30 gramos (1 onza) de alcohol al día.

Seguidamente hay que llevar a cabo una valoración funcional del estado mental y social, adicionales a la valoración clínica, con el fin de detectar problemas en estos tres ámbitos que puedan influir directamente en el éxito del tratamiento o determinar la modalidad del mismo. En particular, es importante determinar la competencia del enfermo para hacerse cargo de su propia vigilancia y medicación.

A continuación, debe evaluarse el riesgo de enfermedad cardiovascular consecutiva, determinado tanto por la presencia de HTA como por otros factores, y la presencia de daño en órganos blanco. La evaluación se presenta en el Cuadro 18.1.

CUADRO 18.1. IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO PARA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y LA PRESENCIA DE LESIÓN EN ÓRGANOS BLANCO

Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

Lesión en órganos blanco por HTA

Exámenes de laboratorio y gabinete recomendados la evaluación inicial

• Edad superior a 60 años• Hombres y mujeres

posmenopáusicas• Historia familiar de

enfermedad cardiovascular• Tabaquismo• Dislipidemia• Diabetes

• Hipertrofia de ventrículoizquierdo

• Angina / Infarto de miocardioprevio

• Revascularización coronariaprevia

• Insuficiencia cardíaca• Enfermedad cerebrovascular• Nefropatía• Arteriopatía periférica• Retinopatía

• Biometría hemática• Examen general de orina• Electrolitos séricos• Creatinina• Glucosa en ayuno• Colesterol total y HDL• Electrocardiograma

No debe diagnosticarse hipertensión por una toma aislada de la tensión arterial. Es necesario repetir la valoración de dos a tres veces y ser especialmente estrictos en referencia al horario: preferentemente deben realizarse a primera hora de la mañana o por la tarde, evitando tomas

inmediatamente después de las comidas.

Los aumentos graves de la presión arterial diastólica por encima de 110 mmHg, deben tratarse de inmediato.



Sobre la base de la evaluación y el reconocimiento de factores de riesgo asociados, conviene identificar el nivel de riesgo del sujeto para establecer las prioridades para el tratamiento y la periodicidad del seguimiento.

Grupos de riesgo:

a No existen factores de riesgo, ni lesión de órganos blanco. b Al menos un factor de riesgo, excluyendo la diabetes, y no hay evidencia de lesión

de órganos blanco. c Diabetes y/o lesión de órganos blanco, con o sin presencia de otros factores de

riesgo.

3.- BASES PARA EL MANEJO DEL PROBLEMA

3.1.- INTERVENCIONES ESPECÍFICAS

El objetivo en la reducción de la presión arterial es la obtención de cifras menores a 140/90 mmHg, con un posible objetivo intermedio de PAS menor a 160 mmHg, sobre todo, en pacientes con hipertensión sistólica aislada de edad muy avanzada (mayores de 85 años).

Este es un aspecto aún controversial, dado que no existe un claro consenso en este particular grupo de edad. Lo que sí es claro, es que existe beneficio al tratar adultos mayores con hipertensión, incluso con hipertensión sistólica aislada, ya que se observa disminución en la lesión a órganos blanco y en la mortalidad global.

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO:

Es el indicado para la mayor parte de las personas mayores en una primera etapa y se refiere a modificaciones en el estilo de vida:

• Reducción Ponderal: hay una clara relación entre hipertensión y obesidad. Unareducción de peso en pacientes con sobrepeso no sólo reduce las cifras depresión arterial, sino que incide igualmente en otros factores de riesgo asociadoscomo dislipidemia y diabetes, que son los de mayor prevalencia en las personasmayores.

• Actividad Física: la actividad física moderada puede reducir la presión arterial. Enadultos mayores, se recomiendan ejercicios en los cuales no se dé unaexagerada demanda energética y no se provoque marcado trauma articular.Algunos de ellos son: natación, ciclismo, baile, caminata y aeróbicos de bajoimpacto, durante 30 a 45 minutos varias veces a la semana.

• Restricción de Sal en la Dieta: una reducción en la ingesta de sodio, de talmanera que no se sobrepasen los 100 mmol/día, disminuirá significativamente los



niveles de presión arterial, especialmente la sistólica, por la especial sensibilidad sódica que se observa en personas mayores.

• Alcohol: la ingesta de más de 30 mL (1 onza) de etanol se asocia a resistencia altratamiento antihipertensivo, así como a infarto cerebral.

• Potasio y Calcio: una adecuada ingesta de potasio puede disminuir la aparición dehipertensión arterial, así como mejorar el control de la presión arterial enindividuos hipertensos. El papel del calcio no es claro y no se aconseja tomarsuplementos de calcio como tratamiento adyuvante en sujetos hipertensos.

• Tabaquismo: es un importante factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, ydisminuye los beneficios del tratamiento correcto de la hipertensión arterial en losno fumadores.

Todas estas acciones se pueden desarrollar en el contexto de la atención médica primaria.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:

Debe ser considerado en todas las personas en las cuales no se logran las reducciones deseadas en las cifras de presión arterial, con las modificaciones del estilo de vida.

En la persona de edad, el tratamiento:

• Ha de ser individualizado por la gran heterogeneidad de la población hipertensaañosa.

• Busque hipotensión postural o posprandial antes de iniciar el tratamiento.

• Valore inicialmente medidas no farmacológicas.

• Inicie con la mínima dosis efectiva de un diurético (o el medicamento indicadosegún el caso individual), incrementando paulatinamente la misma hastaconseguir controlar la hipertensión sin la aparición de efectos adversosimportantes. La meta es bajar la TA 10 mmHg por mes.

• La reducción de la presión arterial debe ser gradual y mantenida.

• El tratamiento debe ser sencillo y fácil de seguir, empleando el menor número defármacos y de tomas diarias.

• Elija fármacos que presenten menos efectos adversos e interacciones.

• Evite interacciones medicamentosas en particular con fármacos de venta librecomo los anti-inflamatorios no esteroideos.

• Evalúe condiciones de comorbilidad que puedan indicar o contraindicar el empleode algún principio activo en particular.

• Utilice preferiblemente un solo principio activo.



• Explique los objetivos del tratamiento y los posibles efectos secundarios, tanto alpaciente como a sus familiares y cuidador principal, para así mejorar laadherencia al mismo.

• Evalúe posibles causas de fracaso terapéutico antes de considerar añadir nuevosprincipios activos.

• Busque sistemáticamente efectos secundarios sutiles tales como: debilidad,mareo, depresión o confusión mental.

CONSIDERACIONES ESPECIALES DE ALGUNOS PRINCIPIOS ACTIVOS EN EL ADULTO MAYOR:(Cuadro 18.2).

• DIURÉTICOS:Efectivos en la disminución tanto de la presión sistólica como la diastólica. Losefectos adversos más importantes son a nivel del perfil lipídico, potasio ycreatinina. Además pueden predisponer a la presentación de incontinenciaurinaria.

• BETA BLOQUEADORES:En adultos mayores se ha visto una mayor incidencia de depresión e hipotensiónortostática, lo cual podría limitar su utilidad en este grupo de pacientes. Sinembargo, se consideran una buena opción inicial en ausencia decontraindicaciones.

• CALCIO ANTAGONISTAS:Son considerados ideales en estos pacientes, ya que se ha observado muy pocaincidencia de caídas e hipotensión ortostática asociados a ellos.

• INHIBIDORES DE LA ECA:Teóricamente son menos efectivos en adultos mayores, ya que la mayoría deellos son hipo-reninémicos. Sin embargo, son efectivos y por lo general seguros sise utilizan de forma cuidadosa. Sus efectos secundarios incluyen tos noproductiva (en un 10% de los enfermos de edad avanzada) e hiperkalemia.

• BLOQUEADORES ALFA:En personas mayores, tienen una alta incidencia de ortostatismo y puedendesencadenar episodios de depresión.



CUADRO 18.2. TRATAMIENTO DIFERENCIAL DE LA HIPERTENSIÓN EN EL ADULTO MAYOR SEGÚN LA CO-MORBILIDAD CARDIOVASCULAR

Condición Se recomienda Sólo con precaución No se aconseja

Angina de pecho Beta-bloqueadores Antagonistas Ca IECA4 Ninguno

Estatus postinfarto Beta bloqueadores IECA Diltiazem Ninguno

Insuficiencia Cardíaca

IECA diuréticos vasodilatadores

Dihidropiridinas antagonistas del Ca

Beta bloqueadores verapamil, diltiazem

Hipertrofia Ventricular izquierda

IECA, Alfa-bloqueadores Beta-bloqueadores Antagonistas Ca

Ninguno Ninguno

Al considerar la necesidad de asociar dos hipotensores por falla en la respuesta al tratamiento, considere:

• Ensayar la monoterapia hasta la dosis máxima.

• Asociar con un segundo hipotensor de otro grupo terapéutico, o reemplazar elfármaco inicial por uno de otro grupo.

Las principales asociaciones de fármacos en el tratamiento de la hipertensión son las siguientes:

CUADRO 18.3. ASOCIACIONES DE FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Tratamiento inicial: Su Alternativa: Asociado con:

Diurético o Antagonista cálcico y IECA

Beta bloqueador o IECA y Diurético

Antagonista cálcico o Diurético y IECA

IECA o Beta bloqueador y Diurético

Alfa bloqueador o IECA y Diurético

PLAN DE SEGUIMIENTO:

• Al inicio debe ser estrecho.

• Es necesario verificar la respuesta al tratamiento.

• Al cabo de 6 semanas conviene evaluar: electrolitos, glucosa, creatinina y lípidos.

4 IECA = inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.



• Debe evaluarse la calidad de vida antes y durante el tratamiento.

• Cuando se alcanza la presión arterial deseada, la valoración de laboratorio puederepetirse a intervalos semestrales o anuales.

• La automedición de la TA es deseable, pues mejora el apego al tratamiento.

3.2.- INTERVENCIONES GENÉRICAS

En caso de nuevo diagnóstico, considere:

• Participación en grupos de autoayuda para el aprendizaje de la naturaleza delpadecimiento y su monitoreo.

• Las intervenciones educativas favorecen el apego al tratamiento.

• La educación de la familia es crucial, tratándose de adultos mayores frágiles ydependientes en quienes la probabilidad de efectos secundarios es mayúscula y lanecesidad de supervisión imperativa.

• Tome en cuenta el impacto financiero del tratamiento que es determinante delapego al tratamiento.

3.3.- INDICACIONES DE REFERENCIA AL NIVEL SUPERIOR DE ATENCIÓN

• Sospecha de hipertensión arterial secundaria.

• Falla al tratamiento luego de agregar un segundo fármaco.

• Crisis hipertensiva.

• Hipertensión arterial complicada con insuficiencia cardiaca descompensada oangina de pecho.

• Sujetos identificados en clase C de riesgo deben ser valorados por el especialista.

4.- PUNTOS CLAVES PARA RECORDAR

• No debe diagnosticarse hipertensión arterial por una toma aislada de la tensiónarterial, es necesario repetir la valoración dos a tres veces.

• Existe beneficio al tratar adultos mayores con hipertensión, incluso con hipertensiónsistólica aislada, ya que se observa disminución en la lesión a órganos blanco y enla mortalidad global.

5.- LECTURAS SUGERIDAS

Beers, Mark H. y Robert Berkow. Cardiovascular Disorders. The Merck Manual of Geriatrics. Versión Internet 2000. www.merck.com/pubs/mm_geriatrics/


EPEDEMIOLOGÍA DE LA HTA

Vivimos en un entorno que cambia rápidamente. Sobre la salud humana influyen en todo el mundo los mismos factores poderosos: envejecimiento de la población, urbanización acelerada y generalización de modos de vida malsanos. Cada vez más, los países ricos y pobres se enfrentan a los mismos problemas de salud. Uno de los ejemplos más notables de este cambio es que las enfermedades no transmisibles, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la diabetes o las enfermedades pulmonares crónicas han superado a las enfermedades infecciosas comoprincipales causas de mortalidad en el mundo.

Uno de los factores de riesgo clave de las enfermedades cardiovasculares es la hipertensión (tensión arterial elevada). La hipertensión afecta ya a mil millones de personas en el mundo, y puede provocar infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Los investigadores calculan que la hipertensión es la causa por la que mueren anualmente nueve millones de personas.

Sin embargo, este riesgo no tiene que ser necesariamente tan elevado. La hipertensión se puede prevenir. La prevención es mucho menos costosa y mucho más segura para los pacientes que intervenciones como la cirugía de revascularización miocárdica o la diálisis, que a veces son necesarias cuando la hipertensión no se diagnostica y no se trata.

Los esfuerzos mundiales para hacer frente al reto que plantean las enfermedades no transmisibles han cobrado impulso a partir de la Declaración Política de las Naciones Unidas sobre la Prevención y el Control de las Enfermedades No Transmisibles de 2011. La Organización Mundial de la Salud está elaborando un Plan de Acción Mundial 2013-2020, con el fin de definir una hoja de ruta para las acciones encabezadas por los países en materia de prevención y control de las enfermedades no transmisibles. Los Estados Miembros de la OMS están consensuando un marco mundial de vigilancia para seguir los progresos en materia de prevención y control de estas enfermedades y sus principales factores de riesgo. Uno de los objetivos previstos es una reducción considerable del número de personas hipertensas.


La hipertensión es una enfermedad letal, silenciosa e invisible, que rara vez provoca síntomas. Fomentar la sensibilización pública es clave, como lo es el acceso a la detección temprana. La hipertensión es un signo de alerta importante que indica que son necesarios cambios urgentes y significativos en el modo de vida. Las personas deben saber por qué el aumento de la tensión arterial es peligroso, y cuáles son los pasos para controlarla. También deben saber que la hipertensión y otros factores de riesgo como la diabetes a menudo aparecen juntos. Para aumentar este conocimiento, los países deben disponer de sistemas y servicios para promover la cobertura sanitaria universal y apoyar modos de vida saludables: adoptar un régimen alimentario equilibrado, consumir menos sal, evitar el uso nocivo del alcohol, realizar ejercicio físico regularmente y no fumar. El acceso a medicamentos de buena calidad, eficaces y baratos también es vital, particularmente en el nivel de la atención primaria. Como ocurre con otras enfermedades no transmisibles, la sensibilización ayuda a la detección temprana, y la auto asistencia contribuye a garantizar la observancia del tratamiento farmacológico, los comportamientos saludables y un mejor control de la enfermedad.

Los países de ingresos elevados han comenzado a reducir la hipertensión en sus poblaciones mediante políticas enérgicas de salud pública, como la reducción de la sal en los alimentos pro- cesados y la amplia disponibilidad de servicios de diagnóstico y tratamiento de la hipertensión y otros factores de riesgo. Se pueden mencionar numerosos ejemplos de acciones conjuntas, intersectoriales, que enfrentan con eficacia los factores de riesgo de la hipertensión. En cambio, en muchos países en desarrollo aumenta el número de personas que sufren infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares provocados por factores de riesgo no diagnosticados ni controlados, como la hipertensión.

En el mundo, las enfermedades cardiovasculares son responsables de aproximadamente 17 millones de muertes por año, casi un tercio del total. Entre ellas, las complicaciones de la hipertensión causan anualmente 9,4 millones de muertes. La hipertensión es la causa de por lo menos el 45% de las muertes por cardiopatías, y el 51% de las muertes por accidente cerebrovascular.

En 2008, en el mundo se habían diagnostica- do de hipertensión aproximadamente el 40% de los adultos mayores de 25 años; el número de personas afectadas aumentó de 600 millones en 1980 a 1000 millones en 2008. La máxima prevalencia de hipertensión se registra en la Región de África, con un 46% de los adultos mayores de 25 años, mientras que la más baja se observa en la Región de las Américas, con un 35%. En general, la prevalencia de la hipertensión es menor en los países de ingresos elevados (35%) que en los países de otros grupos de ingresos, en los que es del 40%.


Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II)

El sistema renina-angiotensina aldosterona juega un papel integral en la fisiopatología de la hipertensión ya que afecta a la regulación del volumen de líquido, balance electrolítico y volumen sanguíneo. La renina cataliza la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I que por acción de la enzima convertidora (ECA), se convierte en la sustancia activa angiotensina II (AII). Esta sustancia desarrolla potente vasoconstricción, secreción de aldosterona y activación simpática que contribuyen al desarrollo de hipertensión1. Pero además este sistema está implicado no solo en la vasoconstricción sino también en procesos de remodelación miocárdica y arritmogénesis característicos de la insuficiencia cardiaca2. Hasta hace unos años, este sistema solamente se podía interrumpir utilizando los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Los ARA-II son una familia de antihipertensivos que también actúan sobre el sistema renina angiotensina, pero con un mecanismo de acción diferente.

MECANISMO DE ACCIÓN

Actúan bloqueando la unión de la AII a los receptores tipo 1 de la angiotensina (AT1) presentes en la pared arterial y otros tejidos. Como consecuencia de este bloqueo se produce una inhibición del efecto vasopresor y liberador de aldosterona. Al no bloquearse la síntesis de AII esta podría actuar sobre los receptores tipo 2 de la angiotensina (AT2) produciendo vasodilatación y otros efectos beneficiosos como angiogénesis, aumento de la conductancia al K+, etc., aún no conocidos del todo.


Esta diferencia en el mecanismo de acción entre los IECA y los ARA-II tiene algunas implicaciones teóricas. Por un lado, el bloqueo del sistema renina-angiotensina es más específico al actuar únicamente a nivel de receptor, permitiendo niveles plasmáticos de AII que pueden seguir actuando en otros receptores (AT2). Además a diferencia de los IECA, estos medicamentos no interfieren en la degradación de bradicinina y por tanto al no producirse su acumulación no ocasionarían los efectos adversos derivados de la misma, como por ejemplo la tos. Sin embargo, este hecho tiene como contrapartida que no se produce el efecto vasodilatador de la bradicinina, por lo que este grupo de fármacos carecería de los efectos beneficiosos de los IECA que se derivan de este sistema. Las implicaciones de eficacia clínica que pueden tener estas diferencias en las distintas indicaciones tanto de IECA como de ARA-II no están claras.

EFICACIA CLÍNICA


Todos los ARA-II han demostrado ser igual de eficaces, a la hora de bajar las cifras tensionales, que los antihipertensivos clásicos (enalapril, atenolol, nifedipino, hidroclorotiazida, amlodipino…), aunque estos ensayos eran todos a corto plazo y sin datos de morbi- mortalidad. De todos los ARA-II comercializados, losartan fue el primero y es el que más ensayos y estudios posee. Actualmente, se encuentran en marcha varios ensayos con ARA-II que pretenden valorar el papel de estos fármacos en la disminución de morbi- mortalidad asociada a la disminución de cifras tensionales (estudio VALUE con valsartan y LIFE con losartan). Ensayos preliminares indican que estos medicamentos pueden contribuir a la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda asociada con la hipertensión crónica6. Los efectos antihipertensivos de los ARA-II aumentan al asociarse con diuréticos tiazídicos debido a su efecto sinérgico y, de hecho, asociados a hidroclorotiazida (HTZ) han mostrado igual eficacia antihipertensiva que captopril + HTZ o enalapril + HTZ. Los ARA-II han presentado en ensayos preclínicos efectos aditivos al asociarlos con IECA potenciando el efecto antihipertensivo e incrementando el flujo sanguíneo renal, aunque no se sabe las implicaciones prácticas que pueden tener estos datos. Losartan se diferencia de los otros ARA-II por ser uricosúrico, siendo el mecanismo de este efecto desconocido así como su relevancia clínica. Los estudios clínicos sugieren que ningún ARA-II es superior a otro en el paciente hipertenso a dosis equipotenciales


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Insuficiencia cardiaca

Losartan es capaz de incrementar la capacidad de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardiaca ya sea sintomática o asintomática. Es el ARA-II hasta la fecha mejor evaluado en esta patología y el único que tiene aprobada esta indicación. En el estudio ELITE8 se comparaban losartan frente a captopril en pacientes con IC sintomática leve-severa durante 48 semanas, con el objetivo de evaluar los dos fármacos en cuanto a su seguridad, siendo el objetivo primario el impacto sobre las cifras de creatinina y el secundario un parámetro combinado que valoraba el ingreso y/o muerte por IC. No se observaron diferencias en estos dos parámetros principales, aunque en la mortalidad total el número de pacientes que fallecieron fue significativamente menor con losartan que con captopril. Este resultado levantó una gran polémica ya que el estudio no fue diseñado para valorar mortalidad, por lo que se diseñó el estudio ELITE II9. Este estudio comparaba captopril frente a losartan en 3152 pacientes con IC y el objetivo primario era mortalidad total y el segundo la reducción de muerte súbita y/o parada cardiaca con resucitación. En ninguno de los dos objetivos se vio diferencias significativas por lo que los autores concluyeron que captopril u otros IECA siguen siendo el tratamiento de elección en pacientes con IC y losartan debe utilizarse solo cuando los IECA no se toleran. Recientemente se publicó el estudio RESOLVD en el que se comparaban candesartan, enalapril o la combinación de ambos. Tanto en la tolerancia al ejercicio, evolución en la clase funcional de insuficiencia o en la calidad de vida no hubo diferencias significativas10. Este estudio se acabó prematuramente ya que el comité ético decidió finalizarlo al darse un mayor número de eventos (hospitalización por IC y/o muerte) en el grupo de candesartan. Este estudio no estaba diseñado para valorar morbi-mortalidad y aunque las conclusiones de los autores son que candesartan es tan efectivo, seguro o tolerable como enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca hay que valorar estos resultados con prudencia, no solo por el hecho de la suspensión prematura del estudio, sino también por que se trataba de un estudio piloto, incapaz de extraer conclusiones sobre parámetros clínicos relevantes con un alto grado de confianza.

Por lo tanto, los ARA-II son fármacos que pueden ser potencialmente útiles en la insuficiencia cardiaca (aunque parece que no más eficaces que los IECA). Los discretos resultados obtenidos en los últimos ensayos hacen que no se pueda afirmar todavía que estos fármacos puedan ser tratamientos de primera línea en insuficiencia cardiaca. Hay en marcha otros estudios en esta patología como el estudio CHARM (candesartan) y el estudio Val-HeFT (valsartan) en los que se valorarán resultados de morbilidad y mortalidad, que nos mostrarán el verdadero papel de estos medicamentos en la IC.

Nefropatía

En la actualidad no se dispone de estudios a largo plazo de los efectos renales de los ARA-II aunque los estudios a corto plazo han mostrado efecto beneficioso sobre la hemodinámica renal y la proteinuria. Así mismo, en ensayos comparativos dichos efectos son cuantitativa y cualitativamente comparables a los obtenidos con IECA. Posiblemente cuando concluyan los estudios actuales que se están realizando con losartan (RENNAL), irbesartan (IDNT) y candesartan (CALM) se podrán sacar mayores conclusiones acerca de la utilidad de estos medicamentos en nefropatía diabética y si son o no más eficaces que los IECA en esta indicación.


EFECTOS ADVERSOS

El perfil de efectos adversos es similar para todos estos fármacos, siendo los más frecuentes cefalea, mareos y fatiga. También se han descrito infección de vías respiratorias superiores, dolor de espalda y efectos adversos a nivel gastrointestinal con telmisartan3 (náuseas, dispepsia y dolor abdominal). En general son bien tolerados y la diferencia más importante con los IECA es la práctica desaparición de la tos como efecto adverso. En cambio en cuanto al angioedema, efecto adverso grave pero poco frecuente de los IECA, no parece haber diferencias ya que se han comunicado varios casos asociados a losartan y valsartan3 lo que indica el desconocimiento en el mecanismo de producción. La incidencia de insuficiencia renal en ancianos con insuficiencia cardiaca y sin historia de enfermedad renal anterior, es similar con losartan y Captopril.

PRECAUCIONES, CONTRAINDICACIONES,

INTERACCIONES

Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona se han asociado con daño y/o muerte fetal o neonatal, por tanto, no deben utilizarse durante el embarazo y tampoco durante la lactancia ya que se desconoce la cantidad real de este tipo medicamentos en la leche1. Valsartan, candesartan y telmisartan también están contraindicados en alteración hepática grave, cirrosis biliar y colestasis y valsartan y telmisartan en alteración renal grave y pacientes en diálisis.

Se han constatado interacciones de losartan con ketoconazol, cimetidina y rifampicina, aunque parece que no obligan a modificar la pauta de tratamiento7. Este tipo de interacción a nivel de citocromo P450 no se ha descrito con valsartan, irbesartan o candesartan. Una interacción significativa es la que se produce entre telmisartan y digoxina en la que los niveles de digoxina se pueden elevar hasta un 20%. Cuando se administran con alimentos, losartan sufre una mínima alteración en su biodisponibilidad, mientras que telmisartan, candesartan e irbesartan no se modifican y valsartan reduce su biodisponibilidad en un 50%. Al igual que los IECA no deben ser prescritos de forma simultánea con suplementos de potasio ni con diuréticos ahorradores de potasio.


Tabla 1. Guía para la selección de medicamentos en hipertensión16.

a.- grado 2-3 de bloqueo auriculo ventricular

b.- grado 2-3 de bloqueo auriculo ventricular con verapamilo o diltiazem

c.- verapamilo o diltiazem

†.- y posiblemente en insuficiencia cardiaca 19

En los ensayos publicados hasta la fecha en IC no parece que los ARA-II mejoren los resultados obtenidos con los IECA. Además, se han abierto nuevas expectativas en el tratamiento de este tipo de pacientes, con fármacos como espironolactona (estudio RALES), bisoprolol (estudio CIBIS-II) y carvedilol (estudio COPERNICUS). Cada vez hay más argumentos a favor del uso de algunos ß- bloqueantes en la IC.

En nefropatía diabética podemos decir lo mismo que en el caso de la insuficiencia cardiaca, actualmente captopril y otros IECA son los medicamentos de elección. Los estudios preliminares parecen indicar que los ARA-II también pueden ser útiles, pero esta impresión necesita confirmarse en estudios a largo plazo.

Hay que tener en cuenta que el grupo de los IECA sigue creciendo, y que los ARA-II lo están haciendo con incrementos muy altos por lo que es de imaginar que los ARA-II se están utilizando como primera elección en pacientes con hipertensión esencial .

Tipo de Indicaciones claras antihipertensivo

Posibles indicaciones

Contraindicaciones Posibles claras contraindicaciones

Insuficiencia cardiaca Dislipemia

Diuréticos Pacientes ancianos Diabetes Gota

Hipertensión sistólica

Angina

Hombres sexualmente activos


Dislipemia

Asma y EPOC

ß-bloqueantes Tto después de infarto de miocardio

Deportistas Embarazo

Bloqueo cardiacoa

Taquiarritmias


Diabetes Enfermedad vascular periférica

IECA Disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio

Embarazo

Hiperpotasemia

Estenosis bilateral de la arteria renal

Nefropatía diabética

Angina

Antagonistas del Pacientes ancianos

calcio

Enfermedad vascular periférica

Bloqueo

ventricularbauriculo


congestiva c

Hipertensión sistólica

-bloqueantes Hipertrofia prostática

Intolerancia a la glucosa Hipotensión

ortostática†

Dislipemia

Embarazo

ARA-II Tos por IECA Insuficiencia cardiaca Estenosis bilateral

de la arteria renal


El primer IECA con suficientepotencia y especificidad se obtuvo

después de sucesivas purificaciones delveneno procedente de una víbora deorigen brasileño (Bothrops jararaco).Este compuesto sólo era efectivo porvía parenteral. A partir de él, se empe-zaron a desarrollar nuevas estructurasde las que surgió el primer represen-tante del grupo: captoprilo.

Desde la comercialización del cap-toprilo, hace 17 años, se ha pasadode un uso restringido inicialmenteen la hipertensión arterial severa yresistente a otros tratamientos, a unrápido desarrollo en el conocimientoy utilización de los IECA en nuevasindicaciones clínicas.

Actualmente es uno de los gru-pos farmacológicos más utilizados

en el tratamiento de la hiperten-sión y en la insuficiencia cardíacacongestiva.

Mecanismo de acción

Entre los mecanismos fisiológicosque dispone el organismo para laregulación de la presión arterial, el

FARMACOLOGÍA

Inhibidores de la enzima angiotensinaconvertasa (IECA). Farmacología

e indicaciones terapéuticas

Los fármacos inhibidores de la enzima angiotensina convertasa (IECA) han supuesto un gran avance en el tratamiento de la hipertensión arterial

y en la insuficiencia cardíaca congestiva. Por su mecanismo de acción, los IECApresentan una serie de ventajas respecto a otros fármacos antihipertensivos,

lo que permite su utilización en tratamientos crónicos de diabetes,hiperlipidemia y en gota. Todos los IECA presentan una eficacia terapéuticasimilar en los tratamientos de la hipertensión y de la insuficiencia cardíacacongestiva. Asimismo, se está estudiando su utilidad en la prevención de la

mortalidad postinfarto, la nefropatía diabética y la insuficiencia renal crónica.


sistema renina-angiotensina-aldos-terona juega un importante papel.Este sistema es una cascada enzi-mática que finaliza en la forma-ción de la angiotensina II (fig. 1).Las etapas principales son:

– Transformación del angiotensinó-geno en angiotensina I. Catalizadopor la renina con mecanismo deregulación a nivel renal.

– Transformación de la angiotensinaI en angiotensina II.

Catalizado por la enzima angio-tensina convertasa (ECA).

Dicho sistema tiene dos accionesvasoconstrictora y natriurética y,con ellas, regula la presión arterial,el balance de sodio y el equilibrioácido-base.

La angiotensina II es un octa-péptido con actividad fuertementevasoconstrictora. Mantiene la pre-sión sanguínea por distintos meca-nismos que responden a una seriecompleja de acciones farmacológi-cas: en el sistema vascular producevasoconstricción, en el renal esti-mula la secreción de la aldostero-na, en el sistema nervioso simpáti-co incrementa la liberación denoradrenalina en las terminalesnerviosas y disminuye su recapta-ción presináptica, y a nivel cardía-co incrementa la contractibilidadcardíaca.

Los IECA actúan en el sistemarenina-angiotensina, inhibiendo laECA, bloqueando la transforma-ción de la angiotensina I en angio-tensina II.

Dicha enzima está presente nosolamente en el plasma, sino tam-

bién en otras estructuras tisularescomo el hígado, cerebro, pulmón,corazón, riñones y vasos sanguíneos.

La ECA también interviene catali-zando la degradación de la bradici-nina. La inhibición de este procesoincrementa la concentración de bra-dicinina (sustancia vasodilatadora) ypuesto que ésta estimula la síntesisde prostaglandinas, ambas sustanciaspueden contribuir a los efectos far-macológicos de los IECA (fig. 1).

Esta multiplicidad de efectospuede ayudar a explicar algunas delas propiedades y ventajas de losIECA frente a otros fármacos queactúan en la hipertensión:

– La disminución de la presiónsanguínea no va acompañada detaquicardia.

– Presentan mayor efectividadfrente a otros fármacos que secomportan como vasodilatadores.

– No interfieren en el metabolis-mo de los hidratos de carbono,lípidos y ácido úrico.

Clasificación

Actualmente existen once princi-pios activos comercializados.Desde el punto de vista de laestructura química, se clasifican entres grupos:

– IECA con radical sulfhidrilo(captoprilo).

– IECA con radical carboxilo(benazeprilo, cilazaprilo, enalapri-lo, espiraprilo, lisinoprilo, perin-dropilo, quinalaprilo, ramiprilo,trandolaprilo).

– IECA con radical fosfínico(fosinoprilo).

El captoprilo fue el primer IECAcomercializado. Poco después secomercializó el enalaprilo en unintento de mejorar el perfil dereacciones adversas que se atribu-yeron inicialmente al radical sul-fihidrilo presente en la moléculade captoprilo.

Desde el punto de vista terapéu-tico, no es posible señalar grandesdiferencias entre los IECA. Las queexisten lo son en el campo de reac-ciones adversas y la farmacocinéti-ca. Se dispone de mayor experien-cia clínica en el manejo de capto-prilo y enalaprilo por ser los másantiguos del grupo.

Características farmacocinéticas

En la tabla 1 se resumen los prin-cipales parámetros farmacocinéti-cos de los IECA. Desde el puntode vista farmacocinético las princi-pales diferencias entre los IECASson las que pasamos a comentar acontinuación.

AbsorciónExceptuando al captoprilo y al lisi-noprilo, que se comportan comofármacos activos por sí mismos, elresto de los IECA se formulancomo ésteres con objeto de mejorarsu absorción oral, comportándosecomo profármacos que necesitanser hidrolizados por las esterasashepáticas para pasar a la formaactiva (enalaprilato, ramiprilato,quinaprilato, etc).

FARMACOLOGÍA

Tabla 1. Principales parámetros farmacocinéticos de los IECA

IECA Biodisponibilidad Tiempo Unión Tiempo medio Vía principal de eliminación(%) máximo pp (%) de eliminación (horas)

(horas)*

Benazeprilo 30-45 1-2 95 Eliminación bifásica (2,7-22,3) RenalCaptoprilo 60-70 1,2 25–30 2 (captoprilo), 9-12 (metabolitos) RenalCilazaprilo 60 2 25–30 10 RenalEnalaprilo 50-60 3–4 50–60 10–12 RenalEspiraprilo 45 2–3 89 Eliminación bifásica (2–40) Heces (51%), renal (44%)Fosinoprilo 30 3 > 95 11,5 Heces, renal (mismo porcentaje)Lisinoprilo 30 6–7 No hay unión 11–12 Heces (60%), renal (30%)Perindropilo 65 3–4 25–30 3–25 RenalQuinalaprilo 60 2 95 2–25 RenalRamiprilo 50-60 3 56 Eliminación trifásica (4–50) RenalTrandolaprilo 40-60 - > 80 16–24 Heces (66%), renal (33%)

*Datos referidos al tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas el fármaco o el metabolito activo, si existe


Este mecanismo de activaciónpuede estar alterado en mayor omenor grado si existe disfunciónhepática. El lisinoprilo se conside-ra fármaco de elección en pacientescon insuficiencia hepática porque,además, no necesita metabolizarseen el hígado para ser eliminado.

En relación a la biodisponibili-dad, los alimentos interfieren en laabsorción del captoprilo, perindro-pilo y, en menor grado, del lisino-prilo. El captoprilo presenta unporcentaje de absorción del 60-70%, que puede reducirse en un40% si se administra con alimen-tos. El quinalaprilo ve reducida suabsorción sólo cuando se administracon alimentos de contenido graso.

El captoprilo es el que presentaun inicio de acción más rápido,detectándose concentraciones plas-máticas a los 15 minutos. Las con-centraciones plasmáticas máximasse alcanzan en torno a las 1,2horas, las de enalaprilato aparecenal cabo de 3-4 horas, y las del lisi-noprilo, que se absorbe más lenta-mente, aparecen al cabo de 6-7horas.

Debido a la rapidez de acción, elcaptoprilo es el IECA de elecciónen las urgencias hipertensivas.

Metabolización y eliminaciónLa mayoría de los IECA son denaturaleza hidrofílica y se elimi-nan predominantemente por víarenal. Por este motivo, en caso defunción renal alterada, las dosisdeben reducirse proporcionalmen-te a la disminución del aclara-miento de creatinina.

El espiraprilo, lisinoprilo y tran-dolaprilo se eliminan aproximada-mente un 51, un 60 y un 66% porheces, respectivamente. El fosino-prilo se elimina en una proporciónsimilar por heces y orina. Desde elpunto de vista teórico, estos cuatroIECA necesitarían un menor ajustede dosis en pacientes con insufi-ciencia renal.

Todos presentan una duración deacción que permite la administra-ción de una única dosis diaria,excepto el captoprilo, que se admi-nistra de dos a tres veces diarias.

Consideraciones particulares– En pacientes con niveles plas-

máticos altos de renina, la activi-

dad de ésta genera un elevadacapacidad de respuesta a la hipo-tensión producida por los IECA.Por tanto, la dosificación inicial deéstos deberá reducirse.

– En pacientes con niveles decreatinina mayores de 2,5 mg/dl, oque tengan una estenosis bilateralde las arterias renales, se deberánvigilar los niveles de creatinina ypotasio en la primera semana detratamiento para evitar fallo renalagudo.

– Pueden administrarse sin pro-blemas en sujetos que padezcangota, hiperlipidemia y/o diabéti-cos, por carecer de los efectossecundarios de los diuréticos y blo-queadores beta sobre el metabolis-mo lípidico, de los hidratos de car-bono y del ácido úrico.

– En el hiperaldosteronismo, enpacientes con disfunción renal quetoman suplementos de potasio,diuréticos ahorradores de potasio yen pacientes que toman AINEpuede aparecer hipercaliemia.

– Deberá realizarse un especialcontrol médico en la insuficienciacoronaria, insuficiencia cardíaca,lupus eritematoso sistémico, escle-rodermia, pacientes con antece-

dentes de angioedema y procesosde deshidratación (vómitos, hiper-sudación, diarrea intensa). Hayque tener precaución con la utili-zación de sustitutivos de la sal demesa.

– Para evitar el riesgo de hipo-tensión brusca, se debe iniciar eltratamiento con dosis más bajas ypreferiblemente por la noche.

– El captoprilo, enalaprilo, bena-zeprilo y fosinoprilo se excretanpor la leche materna. En el restode los IECA se desconoce si seexcretan. La Academia Americanade Pediatría considera que el cap-toprilo y enalaprilo son compati-bles con la lactancia. Con el restode los IECA se recomienda precau-ción.

Interacciones

En la tabla 2 se recogen las princi-pales interacciones observadas conla administración de captoprilo yenalaprilo, IECA de los que se dis-pone de mayor información yexperiencia en su utilización. Conel resto de los IECA, se presuponeque se dan los mismos efectos.

FARMACOLOGÍA

Fig. 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona y bradicinina-prostaglandinas.


Reacciones adversas

En general, son fármacos bientolerados en tratamientos de largaduración. Administrados a lasdosis recomendadas, las reaccionesadversas son poco frecuentes, porlo que gozan de buena aceptaciónen pacientes con tratamientos cró-nicos.

La mayoría de las reaccionesadversas (hipotensión, hipercalie-

mia, fallo renal, angioedema, tos)están relacionadas directamentecon el mecanismo de acción (inhi-bición de la ECA).

Hipotensión transitoria tras la primera dosisPuede ser leve a moderada, aunqueen ocasiones puede llegar a sergrave. La bajada de presión puedeser pronunciada, siendo la recupe-ración más rápida cuando se utiliza

un IECA de acción rápida como elcaptoprilo.

Los pacientes más suceptibles desufrir hipotensión aguda son aque-llos que tienen elevados niveles derenina plasmática, los sometidos adiálisis, los que padecen insuficien-cia cardíaca y los que sufren ciertogrado de deshidratación o utilizansimultáneamente algún diurético.

En estas situaciones, se reco-mienda iniciar el tratamiento con

FARMACOLOGÍA

Tabla 2. Interacciones de los IECA

Fármaco Efectos adversos Comentarios

AAS Disminución del efecto hipotensor (posiblemente, Evitar si es posible su empleo simultáneoinhibición de la síntesis de prostaglandinas)

Alcohol Potencia el efecto hipotensor Controlar la presión arterialAlopurinol Posible aumento de la suceptibilidad al síndrome Evitar su empleo simultáneo si es posible,

de Stevens-Jhonson y a reacciones especialmenteen la insuficiencia renalde hipersensibilidad

Anestésicos Potencia del efecto hipotensor Controlar la presión arterialAntagonistas del calcio Potencia del efecto hipotensor Controlar la presión arterialAntiácidos Posible disminución del efecto hipotensor Significación clínica no establecida

(disminución de la absorción)AINE Disminución del efecto hipotensor con indometacina Evitar el empleo simultáneo

en pacientes con bajas concentraciones de renina (posiblemente, disminución de la síntesis de prostaglandinas). Puede ocurrir con otros AINE

Bloqueadores beta Potencia el efecto hipotensor Controlar la presión arterialCimetidina Neuropatías graves (posiblemente, aditivo) Ocurre en pacientes con disfunción renal

Controlar la función neurológicaDigoxina Posible aumento de los niveles plasmáticos Control de los niveles plasmáticos

de digoxina con captoprilo. Estudios contradictoriosDiuréticos ahorradores Hipercaliemia (aditiva) Evitar su empleo simultáneo. El efecto deDe potasio la espironolactona puede durar mesesDiuréticos tiazídicos Aumento del riesgo de insuficiencia renal, Controlar la función renal

especialmente en los pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales

Potencia el efecto hipotensorFurosemida Aumento del riesgo de insuficiencia renal, Controlar la función renal y la presión

especialmente en pacientes con estenosis bilateral arterialde las arterias renales Basado en estudios en voluntarios sanos,

Posible hipotensión a dosis elevadasDisminución del efecto diurético de la furosemida

(disminución secreción tubular proximal de furosemida)Hipoglucemiantes Aumento del efecto hipoglucemiante Controlar la glucemia

sulfenilureicosInsulina Aumento del efecto hipoglucemiante Controlar la glucemia (probablemente

es raro con dosis terapéuticas habituales)Litio Toxicidad lítica (posiblemente, disminución Controlar la concentración de litio

de la eliminación renal)Lovastatina Potencia la toxicidad del lisinoprilo

Riesgo de hipercaliemiaNaloxona Disminución del efecto captoprilo Controlar el estado cardiovascular

(aumento del metabolismo)Nicardipina Incremento de los niveles plasmáticos de espiraprilato

en un 44% y reducción de la biodisponibilidad de nicardipina en un 30%

Oro, tiomalato sódico Reacción nitritoide: rubor, jadeos, náuseas y mareosPotasio Hipercaliemia (aditivo) Evitar su empleo simultáneoRifampicina Disminución del efecto hipotensor del enalaprilo

y espirapriloTetraciclinas La administración de tetraciclinas con quinalaprilo

disminuye la absorción de las tetraciclinas en un 28-37%, debido a la presencia de carbonato magnésico en la formulación del IECA


dosis muy bajas de IECA y sus-pender los diuréticos antes decomenzar la terapia.

HipercaliemiaComo consecuencia de la inhibi-ción de la síntesis de angiotensinaII, la estimulación de la síntesis dealdosterona se ve disminuida, pro-duciéndose un balance positivo depotasio que puede producir hiper-caliemia.

En pacientes con función renalnormal que no toman otros medi-camentos que puedan producirretención de potasio, rara vez sedetecta hipercaliemia. Sin embargo,es frecuente su aparición en la insu-ficiencia renal previa, hiperaldoste-ronismo y en pacientes que tomandiuréticos ahorradores de potasio,AINE, suplementos de potasio osustitutivos de la sal común.

Insuficencia renal agudaLa angiotensina II, al constreñirlas arteriolas eferentes, ayuda aconservar filtración glomerularadecuada cuando la perfusión renales reducida.

Los IECA favorecen la apariciónde insuficiencia renal aguda en suje-tos con estenosis de las arterias rena-les, pudiendo producir agravamien-to de la función renal o incluso anu-ria. Asimismo, los IECA reducen lafiltración glomerular en individuoscon insuficiencia cardíaca congesti-va grave y en pacientes con insufi-ciencia cardíaca que han recibidotratamiento excesivo con diuréticos.

En estos casos, la dosificacióninicial variará según el grado dedisfunción renal y se preferirá lautilización de IECA que se excre-ten mayoritariamente por víahepática.

TosSegún distintos estudios clínicos,su incidencia varía entre el 2 y el20%. Se produce con todos losIECA, y se caracteriza por ser unatos seca, persistente, no productivay repetitiva. Se presenta en formade ataques, siendo más frecuentepor la noche y ocasionalmentepuede provocar el vómito.

Es más frecuente en mujeres yno fumadores. La incidencia noaumenta en pacientes con obstruc-ción de las vías aéreas y asma.

Suele aparecer dentro del primermes de tratamiento y desaparece alcabo de 1-4 días de suprimir elIECA, volviendo a aparecer cuandose readministra el mismo fármacou otro del grupo. Puede presentar-se a cualquier dosis, pero mejora siésta se reduce.

La sintomatología obliga aproxi-madamente a una cuarta parte delos pacientes a abandonar el trata-miento. También se producen cam-bios en la voz (ronquera, carraspe-ra) en un 14% de los casos; en un10% aparece malestar de garganta.

No hay tratamiento específico.Se ha visto que la tos no respondeal tratamiento con antitusígenos.

Se cree que la causa es la acumu-lación en el organismo de prosta-glandinas, quininas y otras sustan-cias que en condiciones normalesse metabolizarían por la ECA.

Exantema cutáneoEn ocasiones (10-15%), aparecenerupciones cutáneas que puedenacompañarse de prurito, fiebre yeosinofilia.

Este efecto secundario en unprincipio se atribuyó a la presenciadel radical sulfhidrilo del capto-prilo. No obstante, también seproduce con los nuevos IECA.

AngioedemaEn el 0,1-0,2% de los pacientesque toman IECA se produce infla-mación de la nariz, garganta, boca,glotis, faringe, labios o lengua,todos o una combinación de losanteriores.

Este efecto no está relacionadocon la dosis y suele aparecer en eltranscurso de la primera semana detratamiento, por lo general en lasprimeras horas después de la dosisinicial. La obstrucción de las víasrespiratorias y la insuficiencia res-piratoria puede producir la muerte.

Una vez suspendida la adminis-tración del IECA, el edema angio-neurótico desaparece en horas.Mientras, es necesario proteger lasvías respiratorias del enfermo y, sies necesario, administrar unantihistamínico, un glucocorticoi-de o ambos.

Otras reacciones adversasSon frecuentes (10-25%) la dis-geusia, mareos, cefaleas, fatiga ydiarrea. Ocasionalmente (1-9%),se produce proteinuria, sobre todocon dosis altas o con enfermedadrenal preexistente que puede pro-vocar sindrome nefrótico. Rara-mente (< 1%) se han descrito foto-dermatitis, estomatitis, parestesiasy discrasias sanguíneas, que puedenafectar a las tres series, incluyendoanemia aplásica. También se handescrito casos de alveolitis, pancre-atitis, neuropatía periférica, síndro-me Guillain-Barre, hepatitis e icte-ricia coléstasica. Se han descritoelevaciones de anticuerpos antinu-cleares, en algunos casos acompa-ñado de síndrome lupus-like.

Las erupciones cutáneas, disgeu-sia, proteinuria y leucopenia sonmás frecuentes con el captoprilo(radical sulfhidrilo) y disminuyenconsiderablemente reduciendo ladosis de captoprilo o utilizandootros IECA.

Utilización en el embarazoEstá contraindicado su uso en elembarazo a partir del segundo ytercer trimestre. Existe riesgo departos prematuros y recién nacidosbajos de peso. También se han des-crito casos de retraso del creci-miento intrauterino, ductus arterio-sus, disfunción renal, oligo/anuriafetal/neonatal, oligohidroamniosagudo y fallos de osificación delcráneo.

Utilización en niñosNo hay estudios adecuados y biencontrolados, pero se ha observadoque la utilización de los IECA en

FARMACOLOGÍA

Las erupciones cutáneas,disgeusia, proteinuria y leucopenia son más

frecuentes con el captoprilo

(radical sulfhidrilo) y disminuyen

considerablementereduciendo la dosis decaptoprilo o utilizando

otros IECA


neonatos y lactantes está relaciona-da con el riesgo de producir oligu-ria y anomalías neurológicas, pro-bablemente debido a la disminu-ción del riego sanguíneo renal ycerebral provocado por la reduc-ción pronunciada y prolongada dela presión arterial. No se reco-mienda su uso.

Indicaciones terapéuticas

Las indicaciones terapéuticas fun-damentales son el tratamiento dela hipertensión y la insuficienciacardíaca congestiva. Se está estu-diando su utilidad en la preven-ción en la mortalidad postinfarto yen la nefropatía diabética.

HipertensiónLa acción hipotensora de los IECAestá relacionada fundamentalmen-te con la inhibición de la síntesisde angiotensina II y su efecto se vepotenciado a través de la estimula-ción de la bradicinina y de lasecreción de las prostaglandinasPGE2 y PGI2.

A dosis equipotentes, la eficaciade todos los IECA es muy similary están indicados en la hiperten-sión arterial en todos sus grados deseveridad.

En la práctica clínica se ha obser-vado que solamente los pacientescon hipertensión leve a moderadaresponden a los IECA, disminu-yendo su eficacia en pacientes conconcentraciones bajas de renina.Sin embargo, cuando se utilizan

asociados a un diurético tiazídico oun antagonista del calcio se puedecontrolar la hipertensión en el80% de los casos, incluyendo losque presentan hipertensión grave.

Al igual que otros antihipertensi-vos, producen regresión de la hiper-trofia ventricular izquierda. Unmetaanálisis de 109 estudios sugie-re que el efecto de los IECA sobrela reducción de la masa ventricularizquierda es superior al producidopor los antagonistas del calcio, blo-queadores beta y diúreticos.

Actualmente, los IECA estánincluidos en el grupo de antihiper-tensivos de primera elección en eltratamiento de la hipertensión,estando especialmente recomenda-dos en pacientes diabéticos por suacción sobre la nefropatía diabética

y en pacientes con hiperlipide-mias, gota y asma.

Insuficiencia cardíacaLa activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona contribu-ye a la descompensación hemodi-námica de la insuficencia cardíacacongestiva. La angiotensina II,mediante su acción vasoconstricto-ra, incrementa la resistencia vascu-lar periférica y ocasiona un aumen-to de la poscarga. El hiperaldoste-ronismo inducido favorece lasobrecarga de volumen ya existen-te en estos pacientes.

Los IECA ejercen su papel en lainsuficencia cardíaca congestiva,tanto por su efecto vasodilatadorcomo por su efecto inhibidor neu-rohumoral.

Mejoran los signos y síntomas dela insuficiencia cardíaca crónica yaumentan la supervivencia tantoen la insuficiencia cardíaca levecomo en la grave cuando se admi-nistran conjuntamente con un diu-rético.

En pacientes asintomáticos condisfunción ventricular izquierda,los IECA disminuyen la incidenciade insuficiencia cardíaca y la nece-sidad de hospitalización.

Estos efectos están demostradoscon captoprilo y enalaprilo, aun-que probablemente se puedanampliar a todo el grupo de losIECA.

Infarto agudo de miocardioEntre los factores que influyen enla supervivencia de los pacientes

FARMACOLOGÍA

Tabla 3. Relación de IECA, presentaciones comerciales y coste mensual tratamiento de la hipertensión

IECA Presentación Comercial Dosis de mantenimiento Coste del tratamiento (mg/horas) mensual (pesetas)

Benazeprilo Comprimidos de 5, 10 y 20 mg 10-20/24 2.909–4.641Captoprilo Comprimidos de 12,5, 25, 50 y 100 mg 25-150/8-12 2.097–18.815Cilazaprilo Comprimidos de 1, 2,5 y 5 mg 2,5-5/24 2.264–3.892Enalaprilo Comprimidos de 5 y 20 mg 10-20/24 1.587–2.141Espiraprilo Comprimidos de 6 mg 6/24 3.001Fosinoprilo Comprimidos de 10 y 20 mg 20/24 4.327Lisinoprilo Comprimidos de 5 y 20 mg 20/24 3.049Perindropilo Comprimidos de 4 mg 4-8/24 3.811–7.622Quinalaprilo Comprimidos de 5, 20 y 40 mg 20-40/24 3.794–3.976Ramiprilo Comprimidos de 1,2, 5, 2,5 y 5 mg 2,5-5/24 2.559–3.223Trandolaprilo Comprimidos de 0,5 y 2 mg 2-4/24 3.212–6.424

*Las dosis de mantenimiento se refieren al tratamiento de la hipertensión. Proceden del Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 1999, editado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos**Los precios para obtener el coste tratamiento/mes proceden del Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 1999, editado por el Consejo General deColegios Oficiales de Farmacéuticos. Se ha seleccionado la marca comercial más económica. Se expresa en PVP (IVA incluido). No se ha considerado

En la práctica clínica se ha observado que

solamente los pacientescon hipertensión leve

a moderada responden alos IECA, disminuyendosu eficacia en pacientes

con concentracionesbajas de renina


después de un infarto agudo demiocardio, el más importante es lafunción ventricular izquierda, queestá correlacionada en gran medidacon el tamaño y región de necrosismiocárdica.

Los IECA desarrollan varios efec-tos potencialmente beneficiosos:reducen la pre y poscarga del ven-trículo izquierdo e inhiben laacción de la angiotensina II sobreel miocardio.

Existen varios ensayos clínicosrealizados con gran número depacientes, que proporcionan prue-bas convincentes de la eficacia delos IECA en reducir la progresióny aumentar la supervivencia enpacientes que han sufrido un infar-to de miocardio con evidencia clí-nica de insuficiencia cardíaca o confunción ventricular izquierda alte-rada.

Actualmente se desconoce si lautilización de los IECA está justi-ficada en todos los pacientes quehan sufrido infarto de miocardio osi deben reservarse para pacientesde alto riesgo (antecedentes deinfarto de miocardio previo, insu-ficiencia cardíaca aguda).

El tratamiento puede iniciarsedentro de las 24 horas de producir-se el infarto, pero debido al riesgode hipotensión, se considera mejorinstaurarlo cuando el paciente estéclínicamente estable y con presiónsistólica superior a 100 mm Hg.

En España, sólo están autoriza-dos para esta indicación el capto-prilo, lisinoprilo y trandolaprilo.

Otro presumible efecto de losIECA, objeto de estudio en distin-tos ensayos clínicos es la preven-ción de reinfartos y angina postin-farto agudo de miocardio.

Insuficiencia renal crónicaLa combinación de diabetes ehipertensión genera nefropatía dia-bética y constituye la principalcausa de insuficiencia renal enetapa terminal. La incidencia denefropatía diabética es alta tantoen diabetes mellitus insulinode-pendiente como en la no insulino-dependiente.

Se ha demostrado que los IECAretrasan el deterioro de la funciónrenal vinculada a la nefropatía dia-bética, siendo más eficaces queotros fármacos hipotensores. Los

IECA reducen la presión capilarglomerular al desaparecer el efectoconstrictor de la angiotensina II yademás ejercen efecto hipotensor.

Solamente el captoprilo y lisino-prilo están aprobados para estaindicación. Actualmente es objetode estudio ver si estos fármacosson útiles en pacientes hipertensoscon insuficiencia renal crónica nodiabética.

Conclusiones

– Los IECA, por su mecanismode acción, presentan una serie deventajas respecto a otros fármacosantihipertensivos por no interferiren el metabolismo de los carbohi-dratos, lípidos y ácido úrico, lo

que permite su utilización en tra-tamientos crónicos de diabetes,hiperlipidemia y en gota.

– Todos los IECA presentan unaeficacia terapéutica similar en lostratamientos de la hipertensión yde la insuficiencia cardíaca conges-tiva. El captoprilo y el enalapriloson los más experimentados. Laelección de uno u otro se basará enlas características farmacocinéticas,efectos adversos, experiencia clíni-ca de utilización y coste (tabla 3).

– Actualmente se está estudian-do la utilidad de los IECA en laprevención de la mortalidad post-infarto, la nefropatía diabética y lainsuficiencia renal crónica. ■■

Bibliografía general

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Cuesta TMT, Martínez de la Gándara M.Inhibidores de la enzima de conver-sión de angiotensina (IECA): revisiónde su eficacia en patología cardíaca.Inf Ter SNS 1996; 20 (4): 85-86.

Información farmacológica suministradapor los laboratorios.

Inhibidores de la ECA. Indicaciones y cri-terios de selección. Notas farmacotera-péuticas. INSALUD 1997; 4 (4).

Peiró C, Sánchez Ferrer CF. Sistema reni-na-angiotensina y alteraciones estruc-turales asociadas a la hipertensiónarterial. Farmacoterapia 1997; 14 (3):117-121.

Renina y angiotensina. En: Goodman andGilman’s. Las bases farmacológicas dela terapéutica. 9.ª ed. México: McGraw-Hill Interamericana 1996; 785-811.

FARMACOLOGÍA

Actualmente se estáestudiando la utilidad

de los IECA en la prevención de la

mortalidad postinfarto,la nefropatía diabética

y la insuficiencia renal crónica


LTIMAX FLIA.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. LATIMAX 2.5, 5 , 10mg Ramipril comprimidos

LATIMAX -D 2.5,5,10MG Ramipril/12.5 Hidirclorotiazide

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial en monoterapia o en combinación con otros

antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.

Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.

Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulin-

dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en pacientes

no insulin-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria

Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a

hiperaldosteronismo primario.

Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un

elevado riesgo cardiovascular , tales como enfermedad cardiaca coronaria ( con o sin

historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad

vascular periférica.

Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta

macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo cardiovascular

4.2. Posología y forma de administración

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia

individual.


- Posología para la indicación de la prevención

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede

incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado

para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y después de otras

tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73

m2

de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis

diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de

hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir

un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes

pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida

de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el

tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético,

como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de

la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes

pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede

incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse

bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de

ramipril.

- Posología para tratamiento de la hipertensión

la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede

incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar

la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es

de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg de ramipril.

- En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse

la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.

- En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por

1,73 m2

de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. La

dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de


un especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes


de 1,25 mg diarios de ramipril.

En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá

considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o

durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la

dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg

de ramipril.


En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede

incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse

bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

- Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto de

miocardio

Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una

por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda

administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en

función de la respuesta individual del paciente.

Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.

Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.

Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia

cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada la

decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria más

baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con especial precaución.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por

1,73 m2

de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La

dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de


un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes


de 1,25 mg de ramipril.


incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse


ramipril.

- Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética

Dosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.

La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando la

dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas.

Dosis diaria máxima permitida. 5 mg

En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la

administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo

(dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.


incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse


ramipril.

Forma de administración

Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido, durante o

después de las comidas.


4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a ramipril o a caulquiera de los excipientes de este medicamento.

- Antecedentes de edema angioneurótico.

- Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en caso

de riñón único.

- Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.

- Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.

- Embarazo y lactancia.

Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock

en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e. poliacrilonitrilo)

durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver también instrucciones del fabricante).

Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana

(p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un

tratamiento que no incluya inhibidores de la ECA.

Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad con

sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utlilizarse en pacientes tratados con

inhibidores de la ECA.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.

Se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de comenzar

el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas deberán

sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estos cuadros

sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuará si

concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de la

presión arterial y el posible deterioro de la función renal.

Los siguientes grupos de pacientes deben ser controlados con especial atención durante el

tratamiento con ramipril dada la mayor probabilidad de una caída pronunciada de la presión

arterial y el subsiguiente deterioro de la función renal:

- pacientes con hipertensión grave, particularmente de tipo maligno

- pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros

fármacos potencialmente antihipertensores.

- pacientes pretratados con diuréticos

- pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina

- pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa

También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un particular

riesgo ante un descenso pronunciado de la presión arterial (p.e. pacientes con estenosis coronaria

o cerebral hemodinámicamente relevante)

A fin de valorar la magnitud de un descenso agudo de la presión arterial y, en caso necesario,

tomar las medidas correctoras correspondientes, se controlará regularmente la presión arterial:

- tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis de ramipril y

- tras la primera dosis y cuando se aumente la dosis de un diurético adicional hasta que pueda

descartarse la posibilidad de un ulterior descenso agudo importante de la presión arterial.

En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras

medidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de

líquidos o de volumen.


Se recomienda controlar la función renal particularmente durante las primeras semanas de

tratamiento, especialmente en pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la arteria

renal hemodinámicamente irrelevante, o estenosis de la arteria renal unilateral

hemodinámicamente relevante), en pacientes con insuficiencia renal previa o en pacientes con

trasplante renal.

Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de insuficiencia

renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e.

espironolactona), o con sales de potasio.

En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente el

nivel de sodio.

Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posible

leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en los grupos de

riesgo indicados en el apartado “Reacciones adversas”.

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis elevadas.

Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se esté

utilizando concomitantemente.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias

que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en el

hemograma.

Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): posibilidad de una intensificación

en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los inhibidores de la ECA potencian la

sensibilidad tisular a la insulina.

Antihipertensores (p.e.: diuréticos y otras sustancias con potencial antihipertensor, (p.e.:

nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación del efecto

antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados “Advertencias y

precauciones especiales de empleo”, “Reacciones adversas” y “Posología y forma de

administración”)

Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, heparina: deberá preverse un aumento de

las concentraciones séricas de potasio. No es recomendable la administración concomitante de

ramipril y sales de potasio (ver “Advertencias y precauciones de empleo”)

Sales de litio: otros inhibidores de la ECA y por lo tanto posiblemente ramipril reducen la

excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y

aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio.

Antiinflamatorios no estiroideos (ácido acetilsalicílico o indometacina): En caso de

administración concomitante de estas sustancias con inhibidores de la ECA y por lo tanto

presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril.

Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reacciones de

hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la diálisis

con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con

inhibidores de la ECA.

Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con

sulfato de dextrano (Ver “Contraindicaciones”).


Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.

Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de

ramipril.

4.6 Embarazo y lactancia

Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá excluirse

antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en los que el

tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable.

Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamiento

con inhibidores de la ECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.

Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la

medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el primer

trimestre de la gestación, por un tratamiento sin inhibidores de la ECA, o sea sin ramipril. De lo

contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.

Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la

paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda

ingerir pequeñas cantidades del producto.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para concentrarse y

para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y manejo de maquinaria.

Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la ingesta de alcohol.

4.8 Reacciones adversas

Presión arterial

Sobre todo al comienzo del tratamiento e incluso como consecuencia de la reducción de la

presión arterial al nivel deseado, pueden aparecer síntomas como mareos (a veces acompañados

de dificultades para concentrarse), disminución de la capacidad de reacción, fatiga, debilidad e

inestabilidad.

Si la reducción de la presión arterial es excesiva, pueden aparecer taquicardia, palpitaciones,

trastornos de la adaptación al ortostatismo, arritmias cardíacas, náuseas, sudoración, acúfenos,

trastornos auditivos, trastornos visuales, cefalea, ansiedad, entorpecimiento y somnolencia,

pudiendo ocurrir pérdida del conocimiento.

En casos aislados, se han observado arritmias cardíacas que pueden, por ejemplo, ser causadas

por un descenso excesivo de la presión arterial.

Puede tener lugar un descenso exagerado de la presión arterial tras la primera dosis de ramipril y

tras cada aumento de dosis, así como tras la primera dosis o tras cada aumento de dosis de un

diurético administrado simultáneamente.

Un descenso marcado de la presión arterial, que puede evolucionar a shock, es más probable en

pacientes con:

Hipertensión severa, especialmente maligna

Insuficiencia cardíaca, en especial si reviste gravedad o si se trata con otros fármacos con

potencial antihipertensivo.

Tratamiento previo con diuréticos

Depleción de líquidos o sales, como consecuencia de una ingesta insuficiente, o de diarreas,

vómitos o sudoración excesiva sin una reposición adecuada de líquidos.


Estenosis de la arteria renal, hemodinámicamente significativa.

Los trastornos circulatorios debidos a estenosis vasculares pueden verse exacerbados durante el

tratamiento con ramipril. Principalmente en pacientes con enfermedad coronaria o con estenosis

hemodinámicamente significativa, de las arterias cerebrales, sobre todo, puede aparecer isquemia

miocárdica (con angina de pecho o infarto de miocardio subsiguientes) o isquemia cerebral (con

ataque isquémico transitorio o accidente vascular cerebral subsiguiente) como consecuencia de

una caída excesiva de la presión arterial.

El tratamiento con ramipril puede continuarse generalmente, una vez normalizada la presión

arterial.

Riñón y balance electrolítico

Durante el tratamiento con ramipril, puede tener lugar un deterioro de la función renal, que

puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con riesgo para la vida particularmente en los

casos siguientes:

pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la arteria renal hemodinámicamente

significativa)

pacientes con trasplante de riñón

pacientes con insuficiencia cardíaca, en asociación con un descenso pronunciado de la presión

sanguínea.

Como manifestación de la insuficiencia renal, pueden aumentar la creatinina y la urea séricas, en

especial si concomitantemente se administran diuréticos.

El tratamiento con ramipril puede empeorar una proteinuria preexistente. Sin embargo, en

pacientes con nefropatía diabética, la excreción de proteínas puede disminuir.

La reducción de la formación de angiotensina II y la secreción de aldosterona puede dar lugar, a

un descenso del sodio y a un aumento del potasio plasmáticos, siendo esto último más frecuente

en pacientes con insuficiencia renal (p.e.: debido a nefropatía diabética) o que están siendo

tratados con diuréticos ahorradores de potasio.

Al principio del tratamiento puede obtenerse un aumento del volumen total de orina que puede

atribuirse a la mejora del rendimiento cardíaco.

Piel, vasos sanguíneos, reacciones anafilácticas y anafilactoides

En raras ocasiones durante el tratamiento con ramipril, han aparecido edemas angioneuróticos.

Son debidos a la inhibición de la ECA y requieren la interrupción inmediata del tratamiento con

ramipril, no debiéndose administrar otros inhibidores de la ECA como tratamiento alternativo.

El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situación de

riesgo vital y requiere medidas de urgencia.

También puede aparecer edema angioneurótico, de intensidad leve p.e. de afectación maleolar.

Pueden presentarse además las siguientes reacciones cutáneas y mucosas: enrojecimiento de

zonas cutáneas acompañado de sensación de calor, conjuntivitis, prurito y reacciones tales como

urticaria, exantema y enantema máculopapular o liquenoide; eritema multiforme; alopecia y

manifestación o intensificación del fenómeno de Raynaud. Con otros inhibidores de la ECA se

han observado, además exantema psoriasiforme o pengifoide y enantema, hipersensibilidad

cutánea a la luz y onicolisis.

En caso de prurito con urticaria, el paciente deberá informar al médico lo antes posible.

La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides puede incrementarse bajo

la influencia de los inhibidores de la ECA lo que deberá tenerse en cuenta cuando se realice una

desensibilización.


Aparato respiratorio

Debido posiblemente a la inhibición de la ECA, es frecuente la aparición de tos seca irritativa

durante el tratamiento con ramipril. Esta suele empeorar por la noche cuando el paciente está en

decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores. En algunos casos el

cambio a otro inhibidor de la ECA puede tener éxito. Sin embargo, la tos generalmente obliga a

suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA.

También como posible consecuencia de la inhibición de la ECA pueden aparecer rinitis,

sinusitis, bronquitis y especialmente en pacientes con tos irritativa, broncoespasmo.

En caso de que se desarrolle o empeore una disnea, el paciente debe informar inmediatamente al

médico.

Aparato digestivo

Bajo tratamiento con ramipril pueden desarrollarse reacciones en el tracto digestivo tales como:

sequedad de boca, irritación o inflamación de la mucosa oral, trastornos digestivos,

estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos, dolor de estómago similar al causado por una gastritis,

molestias en la región abdominal superior (a veces con aumento de enzimas pancreáticas),

pancreatitis, aumento de enzimas hepáticas y/o de bilirrubina sérica, ictericia colestática, otras

formas de trastorno de la función hepática y en casos aislados hepatitis con riesgo vital.

Cuadro hemático

Pueden aparecer los siguientes cambios: reducción de moderada a severa del número de hematíes

y de la hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso

neutropenia).

Con otros inhibidores de la ECA se han observado agranulocitosis, depresión de la médula ósea

y pancitopenia.

Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con

insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (p.e. lupus eritematoso o

esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar el cuadro

hemático. (Ver “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción” y

“Advertencias y precauciones de empleo”)

Otras reacciones adversas

Trastornos del equilibrio, cefalea, nerviosismo, inquietud, temblor, trastornos del sueño,

confusión, pérdida del apetito, depresión, ansiedad, parestesias, alteración del sentido del gusto

(p.e. sabor metálico), reducción e incluso pérdida del mismo, calambres musculares, impotencia

y reducción de la líbido. También pueden aparecer vasculitis, mialgia, artralgia, fiebre y

eosinofilia. Con otros inhibidores de la ECA se ha observado un aumento del nivel de

anticuerpos antinucleares.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, shock,

trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.

El tratamiento a aplicar dependerá de como y cuando fue administrado el fármaco y del tipo y

gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que

todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato

sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán


controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la

reposición del volumen y electrolitos se considerará la administración de catecolaminas y de

angiotensina II.

No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH

urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o

ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltración

consultar el apartado “Contraindicaciones”.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos.

El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima

dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II).

Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictora activa,

angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático y

tisular.

La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la bradicinina

produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la liberación de

aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en

la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y

endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía no ha podido

determinarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos efectos indeseables

(p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta)

En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetes mellitus y por

tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.

En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a las

dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoria pacientes no

diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y proteinuria

persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una reducción en la tasa

de descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses de tratamiento, siendo

ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de ramipril y con niveles de

creatinina mayores.

Características farmacodinámicas

La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial periférica.

Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni el filtrado

glomerular.

La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión en

posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.


En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha

detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.

El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de la

administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente

durante 24 horas.

El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta

gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a lo

largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado

incremento (rebote) de la presión arterial.

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un riesgo

cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de enfermedad

cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad vascular periférica) o

debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria,

hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol HDL, fumador

habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con la terapia estándar a unos

9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de

forma significativa, la incidencia del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular.

Además ramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así como la necesidad de

revascularizaciones en un 15% y retrasa el comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca

congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24%

respecto a placebo, tanto en la población global como en los diabéticos. Ramipril reduce también

significativamente la aparición de microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de

la población, y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes

hipertensos como en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de “primer paso”

que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis que se

efectúa principalmente en el hígado)

Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril-

dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado en ramiprilato-

dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del profármaco,

aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.

Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente, aproximadamente el

40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente el 60% por la orina.

Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la dosis ha

sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50% se eliminaron

aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de ramiprilato,

aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la orina,

indicando una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la

administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares,

aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y

por la bilis durante las primeras 24 horas.


Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado como

ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-dicetopiperacina

representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de donde se infiere que el

ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.

Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril pasa a leche materna.

El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a través

de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías de

eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administración simultánea

de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.

Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después de su

administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril es de aproximadamente

1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan de 2 a 4 horas después

de la administración de ramipril.

Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La distribución

inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3 horas. Seguida por

una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) y de una fase terminal con

concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período de vida media

aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de ramiprilato de su

estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.

A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanza un

estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.

El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en

condiciones de dosis múltiple.

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de 90

litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es

aproximadamente 500 litros.

La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%

aproximadamente.

En probandos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato son similares a

las obtenidas con probandos sanos jóvenes.

La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el

aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como

resultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen más lentamente

que en las personas con función renal normal.

Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática

retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles

plasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.

Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardíaca

congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la administración

oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una DL50

superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en el perro Beagle.

Toxicidad crónica


Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis diarias

del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y anemia. A la

dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de cambios en la

morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser explicados en

términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis diarias de 2 mg/kg

fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular aparece sólo en rata

pero no en perro y en mono.

Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo de

la producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se detectó

un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente con

dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de

desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se

toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducción

Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron propiedades

teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La administración de

ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron daño renal

irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de 50 mg/kg

p.c.

Cuando los inhibidores de la ECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer

trimestre de la gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con

oligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos

perjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia

pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal

reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanos prematuridad, retraso del

crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que

estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a los inhibidores de la ECA.

Inmunotoxicología

De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

Mutagenicidad

Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de

comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.

Potencial neoplásico

Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos

tumorígenos.

La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia celular

oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios morfológicos, y

no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.

6. DATOS FARMACEUTICOS


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