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Manifestaciones cutáneas de las enfermedades reumatológicasI. Polo Rodrígueza,*, S. Medina Montalvoa, L. Trasobares Marugána y C. Bohórquez Herasb

Servicios de aDermatología y bEnfermedades del Sistema Inmune-Reumatología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenIntroducción. El tejido conectivo se distribuye ampliamente por todo el organismo, formando parte de la piel y sus anejos y de las articulaciones. Las enfermedades reumatológicas producen inflamación como consecuencia de mecanismos autoinmunes, de este tejido conectivo (conectivopatías). La piel es un im-portante órgano diana de estas enfermedades, cuyas manifestaciones son, a menudo, el primer signo que orienta a su diagnóstico.

Lesiones cutáneas asociadas a conectivopatías. A lo largo del texto se exponen las características de las siguientes enfermedades y tipos de lesiones. Lesiones asociadas a fotosensibilidad: lupus eritemato-so y dermatomiositis; lesiones esclerosas: esclerodermia; síndrome de Raynaud; lesiones urticariales: urticaria crónica, urticaria vasculitis, enfermedad de Still; lesiones nodulares subcutáneas: nódulos reu-matoides, nódulos subcutáneos, poliarteritis nodosa; dermatosis neutrofílicas; vasculitis; psoriasis; lesio-nes en mucosas: aftas orales y enfermedad de Behçet. La clínica cutánea de todas ellas es muy variada.

Conclusión. Es importante el conocimiento de la sintomatología cutánea, dado que el diagnóstico precoz y la instauración del tratamiento pueden prevenir futuras complicaciones y mejorar el pronóstico.

AbstractCutaneous manifestations of rheumatic diseasesIntroduction. Connective tissue is widely distributed all over the organism, being part of the skin and its annexes and of the joints. Rheumatic diseases produce swelling as a consequence of autoimmune mechanisms of that connective tissue (connective tissue diseases). Skin is an important target organ of these diseases. Their manifestations are, usually, the first sign to guide the diagnosis.

Dermatologic lesions associated to connective tissue disease. Throughout the text the characteristics of the following diseases and lesions are outlined. Diseases related to photosensitivity: lupus erythematosus and dermatomyositis; sclerotic lesions: sclerodermia; Raynaud's syndrome; urticarial lesions: chronic urticaria, urticarial vasculitis, Still disease; subcutaneous nodular lesions: rheumatic nodules, subcutaneous nodules, polyarteritis nodosa; neutrophilic dermatoses; vasculitis; psoriasis; mucosal lesions: aphthous ulcers and Behçet's disease. Clinical manifestations on the skin are very diverse.

Conclusion. It is important to know the dermatological symptoms, given that early diagnosis and treatment onset can help prevent future complications and improve prognosis.

Palabras Clave:

- Lupus

- Dermatomiositis

- Morfea

Keywords:

- Lupus

- Dermatomyositis

- Morphea

ACTUALIZACIÓN

*Correspondencia Correo electrónico: isabelpolorod@yahoo.es

Introducción

El tejido conectivo se distribuye ampliamente por todo el organismo, formando parte de la piel y sus anejos y de las articulaciones. Las enfermedades reumatológicas producen inflamación como consecuencia de mecanismos autoinmu-

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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

nes de este tejido conectivo (conectivopatías)1. La piel es un importante órgano diana de estas patologías, cuyas manifes-taciones son, a menudo, el primer signo que orienta a su diagnóstico. La clínica cutánea de las conectivopatías es muy variada, produciéndose desde máculas o manchas eritemato-sas que desaparecen sin cicatriz hasta placas y nódulos que se ulceran y dejan secuelas cicatriciales. Hay manifestaciones comunes a varias de ellas como la livedo reticular o las aftas, otras específicas como las pápulas de Gottron y algunas le-siones con sus características histológicas nos hacen sospe-char conectivopatías (tabla 1). Es importante el conocimien-to de esta sintomatología, dado que el diagnóstico precoz y la instauración del tratamiento pueden prevenir futuras com-plicaciones y mejorar el pronóstico.

Etiopatogenia

La piel es el órgano más extenso y representa una primera barrera de defensa contra los agentes ambientales. Contiene una amplia red de vigilancia que produce respuestas especí-ficas frente a los diferentes microorganismos. Las manifesta-ciones cutáneas de las enfermedades reumáticas reflejan una actividad inapropiada de este sistema inmune que regula las funciones normales defensivas de la piel. Hay una pérdida de autotolerancia inmunitaria que en la mayoría de los casos es

de causa desconocida como ocurre en el lupus eritematoso (LE) o la artritis reumatoide (AR). En esta pérdida influyen factores multifactoriales, tanto ambientales como genéticos. Los mecanismos fisiopatológicos de las diferentes conectivo-patías son muy variados y se correlacionan con las manifes-taciones que observamos. La activación difusa del endotelio como ocurre en la enfermedad del suero lleva, por ejemplo, a síntomas difusos como exantemas extensos o poliartritis. Sin embargo, cuando la activación del endotelio es localiza-da, como ocurre en determinadas zonas fotoexpuestas, con el incremento del factor de necrosis tumoral (TNF) inducido por la irradiación solar de los queratinocitos, se produce el reclutamiento local de linfocitos y la aparición de lesiones localizadas como el eritema en heliotropo. Las células T que infiltran la piel en la esclerosis sistémica (ES) son predomi-nantemente linfocitos T-helper CD4+ que producen una res-puesta Th2 con producción de IL-4 y TNF-alfa. Estas cito-cinas aumentan la capacidad de los fibroblastos para producir fibrosis e inducen la expresión de los receptores de adhesión al endotelio de los linfocitos Th2 produciendo más inflama-ción2.

Muchos pacientes con patologías reumatológicas tienen superposición de distintos cuadros, no pudiendo diagnosti-carse claramente de una patología en concreto. Esto se debe también a los distintos patrones de inflamación del sistema inmune subyacente. Asimismo, es posible que dentro de la

TABLA 1Lesiones cutáneas que hacen sospechar conectivopatía, enfermedad asociada y hallazgos histológicos

Lesiones cutáneas asociadas a conectivopatías Conectivopatía asociada Diagnóstico Hallazgos histológicos característicos

Fotosensibilidad Lupus

Dermatomiositis

Clínico

Eritema en alas de mariposa Lupus agudo Clínico

Biopsia

LE: daño aislado de queratinocitos, edema dérmico, infiltrado linfohistiocitario en dermis superior, depósitos de fibrina, vasodilatación y extravasación hemática

Eritema periocular ± lesiones en zonas de extensión ± eritema periungueal

Dermatomiositis Clínico

Biopsia

DM: similar a lupus, marcada atrofia epidérmica, dermatitis de interfase con infiltrados linfocitarios perivasculares, degeneración vacuolar de la capa basal y depósitos de mucina. En las pápulas de Gottron hay acantosis con infiltrado liquenoide

Lesiones eritematoedematosas faciales, zonas fotoexpuestas, extensión de miembros

Lupus subagudo (respeta nudillos)

Dermatomiositis

(afenctación nudillos)

Clínico biopsia LE: infiltrado inflamatorio linfocitario en la unión dermoepidérmica (dermatitis de interfase) atrofia epidérmica, alteración de la capa basal con degeneración vacuolar (hidrópica) e incontinencia pigmentaria. Puede haber depósito de mucina

Fenómeno de Raynaud Esclerodermia

Lupus

Enfermedad mixta tejido conectivo

Sjogren

Dermatomiositis

Clínica asociada

Capilaroscopia: asas dilatadas, áreas sin vascularización, distorsión de la arquitectura capilar normal, o múltiples hemorragias, orientarían hacia una ES

Púrpura palpable:

vasculitis

Lupus

Enfermedad de Sjögren

Artritis reumatoide

Se requiere biopsia para diferenciar el tipo de vasculitis

Las vasculitis asociadas a conectivopatías suelen afectar a vasos de pequeño-mediano calibre con un infiltrado neutrofílico y están mediadas por inmunocomplejos

Livedo reticular Idiopática o fisiológica

Vasculitis, PAN

Lupus

Clínico

Biopsia

En LR secundaria a otros procesos pueden aparecer: vasculitis, depósitos de calcio en los vasos, trombos intraluminales, émbolos de colesterol, tapones eosinofílicos por crioglobulinemia

Paniculitis Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Sjögren

Lupus

Artritis reumatoide

Se requiere biopsia Panicultis septal con edema y engrosamiento de los septos e infiltrado con linfocitos y neutrófilos en enfermedad de Behçet y Sjögren

Paniculitis lúpica: paniculitis lobulillar linfohistiocitaria

Paniculitis lobulillar neutrofílica en AR

Aftas orales Enfermedad de Behçet

Lupus

Clínico Inespecífico: infiltrado linfohistiocitario con neutrófilos en la base de la úlcera acentuado alrededor de los vasos que se extiende por los márgenes de la úlcera

AR: artritis reumatoide; ES: esclerosis sistémica; LE: lupus eritematoso; LR livedo reticular; PAN: poliarteritis nodosa.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (III)

misma patología los pacientes tengan determinados tipos de disfunción individual que conduzca a un fenotipo en concreto.

Conociendo los diferentes cambios patológicos que se producen en el sistema inmune en las enfermedades reuma-tológicas, el tratamiento puede ir dirigido hacia un control de la inflamación inespecífico como ocurre con los esteroi-des o hacia un control específico, por ejemplo, dirigido con-tra los linfocitos B como en el caso de rituximab o contra el anti-TNF como ocurre con los fármacos empleados en la psoriasis.

Clasificación

A continuación expondremos las principales patologías que producen estos tipos de lesiones, sus características clínicas, de diagnóstico y terapéuticas.

1. Lesiones asociadas a fotosensibilidad: LE y dermato-miositis (DM).

2. Lesiones esclerosas: esclerodermia.3. Síndrome de Raynaud.4. Lesiones urticariales: urticaria crónica, UV, enferme-

dad de Still.5. Lesiones nodulares subcutáneas: nódulos reumatoides,

nódulos subcutáneos, poliarteritis nodosa (PAN).6. Dermatosis neutrofílicas.7. Vasculitis.8. Psoriasis.9. Lesiones en mucosas: aftas orales, enfermedad de Behçet.

Fotosensibilidad y lesiones asociadas. Lupus eritematoso y dermatomiositis

Lupus eritematoso

Es una enfermedad autoinmune crónica que, además de una potencial afectación de múltiples órganos, presenta una im-portante sintomatología cutánea (fig. 1). Para el diagnóstico del LE sistémico se emplean los criterios del ARA (grupo in ternacional del LE sistémico) que incluye 11 criterios clí-nicos y 6 criterios inmunológicos. Los 4 primeros incluyen manifestaciones dermatológicas como son el rash malar, le-siones discoides, fotosensibilidad y aftas orales.

La afectación cutánea del LE la podemos clasificar en 3 grupos de lesiones que desarrollamos a continuación.

Lesiones agudasEl clásico eritema malar, conocido como erupción en alas de mariposa, afecta a un 40-50% de los pacientes con LE sisté-mico. Se caracteriza por eritema localizado en mejillas y dor-so nasal, que respeta las áreas menos expuestas al sol como el surco nasogeniano. Estas lesiones frecuentemente se extien-den a otras áreas como el tercio superior de la espalda o el pecho e incluso afectan a la zona de extensión de miembros superiores y dorso de las manos, afectando a la piel situada entre las articulaciones interfalángicas y respetando los nudi-llos (hecho que ayuda al diagnóstico diferencial con la DM).

Estas lesiones empeoran con la exposición solar y pueden reaparecer con los diferentes brotes de lupus sistémico.

Lesiones subagudasLa fotosensibilidad es muy importante en la aparición de las mismas. Las lesiones se caracterizan por placas eritematodesca-mativas, frecuentemente anulares, manchas y pápulas eritema-tosas que afectan de manera predominante al pecho y a la parte superior de la espalda. Pueden extenderse por la cara extensora de los miembros superiores, pero raramente afecta a los inferio-res. A diferencia de las lesiones agudas, suele respetar la zona central de la cara y afectar a zonas periféricas como la frente, las sienes o las regiones preauriculares. Suelen dejar pigmentación residual pero no cicatriz. Estos pacientes pueden tener criterios de lupus sistémico pero suelen tener un curso benigno. Se aso-cian con frecuencia a anticuerpos anti-Ro (70%).

Lesiones crónicasLas lesiones crónicas o de lupus discoide se caracterizan por pápulas o placas que se extienden dejando un centro cicatri-cial, produciendo alopecia irreversible cuando afectan al cue-ro cabelludo. Las lesiones pueden estar desencadenadas por la exposición solar. Las zonas afectadas con más frecuencia son la cabeza y el cuello. La asociación con enfermedad sis-témica es menor que en las anteriores, apareciendo lesiones discoides en el 20% de los lupus sistémicos3.

TratamientoDepende de la gravedad y de la asociación a enfermedad sis-témica. Es fundamental evitar los factores desencadenantes

Fig. 1. A. Placas eritematoedematosas de lupus subagudo. B. Placas eritemato-sas con centro costroso de lupus discoide. C. Eritema en el brazo secundario a fotoexposición en lupus agudo. D. Placa de alopecia cicatricial en lupus discoi-de de cuero cabelludo.

A

C

B

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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

como la exposición solar, usando protectores solares de am-plio espectro y medidas físicas (ropa, sombreros).

Si las lesiones son limitadas, es suficiente el uso de corti-coides tópicos, siendo a veces necesario el uso de corticoides intralesionales para lesiones más persistentes. Para evitar la atrofia que los corticoides tópicos producen a largo plazo es útil el mantenimiento con tacrólimus o pimecrólimus tópico. Si estas lesiones son limitadas pero recidivantes, se suelen añadir antipalúdicos orales para su control. Cuando la enfer-medad es más extensa, es habitual el tratamiento con inmu-nosupresores, a veces asociados a dosis bajas de corticoides orales, como metotrexato, micofenolato o azatioprina. En casos refractarios hay pacientes que responden al tratamien-to con ciclofosfamida, retinoides o sulfona. Rituximab y be-limumab se han empleado en casos sin respuesta a inmuno-supresores.

Dermatomiositis

Clásicamente afecta a la piel y a los músculos. Es dos veces más frecuente en mujeres que en hombres y suele aparecer en la edad media de la vida. Es importante descartar enfermedad pulmonar y la asociación a tumores, pudiendo aparecer antes, simultáneamente o después de las neoplasias. Las manifesta-ciones cutáneas (fig. 2) suelen preceder a la clínica muscular típica, caracterizada por debilidad simétrica de los músculos proximales de las extremidades. Pueden aparecer incluso sin que haya alteraciones musculares (DM amiopática). La foto-sensibilidad es una importante característica clínica y la inci-dencia de esta enfermedad es mayor en latitudes con mayor exposición a la radiación ultravioleta. Las lesiones cutáneas características son: el eritema en heliotropo (eritema periocu-lar) y las pápulas de Gottron (pápulas eritematosas que apare-cen sobre los nudillos). Otras lesiones que también aparecen en estos pacientes son el eritema violáceo macular confluente y el eritema periungueal. El eritema violáceo que aparece en las zonas fotoexpuestas y en las áreas de extensión, junto con

lesiones en el dorso de las manos y el área periungueal, debe hacer sospechar el diagnóstico de DM. Los signos más carac-terísticos y que permiten distinguir esta enfermedad del LE son la coloración violácea del eritema y la tendencia de las lesiones a distribuirse en torno a los ojos y en las zonas exten-soras. El signo de Gottron es un eritema violáceo que aparece sobre los codos y las rodillas. La poiquilodermia (telangiecta-sias, hipo e hiperpigmentación junto con eritema) suele acompañar a esta enfermedad. El cuero cabelludo suele estar afectado, produciendo descamación, eritema y prurito inten-so, pudiendo aparecer alopecia cicatricial. La calcinosis de los músculos y de la piel es frecuente en niños, pero rara en adul-tos, y su respuesta a los tratamientos es mala. La fiebre y el fenómeno de Raynaud (FR) pueden ser síntomas adicionales.

DiagnósticoNo existe unanimidad en cuanto a las pruebas complementa-rias y el seguimiento que debe realizarse en estos pacientes, y tampoco respecto a su tratamiento. Se emplean de forma habitual los criterios de Bohan y Peter que incluyen debili-dad muscular proximal, elevación sérica de las enzimas mus-culares, electromiograma con un patrón miopático, biopsia muscular patológica y lesiones cutáneas características4. La biopsia cutánea no es específica, pero puede apoyar el diag-nóstico de DM. Las características son similares a las del LE, pudiendo encontrarse dermatitis de interfase con infiltrados linfocitarios perivasculares. La elevación de las enzimas mus-culares indica afectación muscular. Los anticuerpos antinu-cleares (ANA) positivos aparecen en el 80-90% de los casos. Los anticuerpos más característicos de esta enfermedad son los Mi-2, MDA5, anti-p155/140 y los anticuerpos antisinte-tasa.

Las recomendaciones en la búsqueda de tumores asocia-dos no están estandarizadas. El estudio debe ir dirigido a la sintomatología y a la edad del paciente, y es razonable repe- tir las pruebas complementarias anualmente hasta que pasen 3 años tras el diagnóstico, cuando las probabilidades de que aparezca una neoplasia decrecen.

Fig. 2. Placas eritematosas en zonas fotoexpuestas en mujer con dermatomiositis. Placas eritematoescamosas en dorso de manos y nudillos.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (III)

TratamientoNo existe ningún protocolo estandarizado. Es frecuente ini-ciar el tratamiento con prednisona en dosis de 1 mg/kg/día si existe evidencia de enfermedad muscular. Dado que es fre-cuente que las altas dosis de corticoides se tengan que man-tener de forma prolongada, puede ser útil la asociación de inmunosupresores para ahorrar corticoides como metotrexa-to (10-20 mg a la semana), micofenolato (1.000-1.500 mg dos veces al día) o azatioprina. En los casos resistentes a cor-ticoides se han empleado con éxito inmunoglobulinas intra-venosas o rituximab. En un paciente fue empleado con éxito ruxolitinib, inhibidor de JAK5. Las lesiones cutáneas pueden ser resistentes a los tratamientos. Se recomienda fotoprotec-ción con ropa y fotoprotectores de amplio espectro. Los cor-ticoides tópicos de potencia media y los inhibidores de calci-neurina tópicos pueden ser útiles en las lesiones cutáneas y en el control del picor.

Lesiones esclerodermiformes. Esclerodermia

La esclerodermia es una enfermedad multisistémica que se caracteriza por lesiones proliferativas vasculares y disfunción del sistema inmune que conducen a la fibrosis de la piel y de múltiples órganos (pulmones, corazón, riñones y tracto gas-trointestinal). La ES puede ser limitada a la piel sin que haya manifestaciones extracutáneas ni FR o sistémica (fig. 3). La esclerodermia localizada o morfea puede presentar múltiples formas clínicas: generalizada, en placas, ampollosa, lineal y morfea profunda. En el caso de la ES se distinguen 2 princi-pales entidades: la ES cutánea limitada (ESL), el síndrome de CREST y la ES cutánea sistémica difusa. Muchas veces am-bas formas se solapan. La ESL suele afectar las partes más distales de las extremidades y se asocia con frecuencia a FR6, mientras que la difusa afecta zonas proximales a los codos y las rodillas.

Las manifestaciones cutáneas de la esclerodermia apare-cen en ambas formas, sistémica y localizada, teniendo en co-mún el FR y la esclerosis de la piel. En la mayoría de los

casos de ESL, el FR precede en años al resto de manifesta-ciones, mientras que en la difusa el comienzo puede ser si-multáneo o posterior a las alteraciones cutáneas. La esclero-sis de la piel suele estar confinada a la cara, el cuello y las extremidades, produciendo esclerodactilia. La afectación fa-cial es característica, teniendo apariencia de máscara, con pérdida de expresividad, dificultad para abrir la boca; los la-bios y la nariz se afinan y aparecen arrugas prominentes ra-diales alrededor de la boca. Las telangiectasias son evidentes en estas localizaciones y en ocasiones los fenómenos vascula-res conducen a isquemia grave, produciendo úlceras digita-les, necrosis y gangrena, dando lugar incluso a la amputación. En la forma difusa el comienzo suele acompañarse de múlti-ples síntomas inflamatorios que incluyen la hinchazón de las extremidades, muchas veces acompañada de pigmentación moteada de los miembros. La esclerosis de la piel se distribu-ye en regiones proximales a codos y rodillas, pudiendo exten-derse al tronco con el consiguiente compromiso del tórax y el abdomen.

Diagnóstico

El estudio histológico cutáneo muestra fibrosis de los dos tercios inferiores de la dermis. En los estados avanzados se produce pérdida de los anejos cutáneos, el pelo y las glándu-las sebáceas. Asimismo, pueden aparecer dilataciones capila-res, proliferación endotelial e incluso oclusión completa de los vasos. La mayoría de los pacientes tienen ANA positivos. Existen autoanticuerpos característicos de esta enfermedad que se correlacionan con las distintas manifestaciones clíni-cas: los anticuerpos anticentrómero aparecen en el 60% de la ESL y en el 2% de la difusa, asociándose a enfermedad intes-tinal grave y a hipertensión pulmonar aislada. Los anti-Scl-70 se presentan en un 40% de la difusa y un 15% de la ESL. Se relacionan con fibrosis pulmonar. El anti-RNA polimerasa aparece en un 25% tanto en la enfermedad difusa como en la localizada. Se asocia a crisis renal hipertensiva. El nRNP, presente en un 15% de las esclerodermias, se asocia a mani-festaciones de superposición de lupus sistémico y artritis. El

Fig. 3. A. Placa infiltrada eritematopardusca en costado de morfea localizada. B. Paciente con escloerodermia sistémica con esclerodactilia.

A B

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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

PM-Scl se relaciona con miositis sistémica y se presenta en el 15%.

TratamientoEl tratamiento de las lesiones de fibrosis cutánea incluye ta-crolimus tópico, calcipotriol, imiquimod, y corticoides tópi-cos, sin que existan estudios consistentes. La fototerapia con UVA y UVB se ha empleado tanto en las formas localizadas como sistémicas. Aunque ha demostrado beneficios en algunos pacientes, otros no responden. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad también han sido empleados en ambas formas de esclerodermia, como metotrexato y mi-cofenolato. Otros agentes como infliximab, inmunoglobuli-nas intravenosas, bosentán, antipalúdicos, imatinib y ciclos-porina han sido descritos como efectivos en ambos tipos en algunos pacientes7.

Fenómeno de Raynaud

Con frecuencia es una de las manifestaciones más precoces de una enfermedad del tejido conectivo subyacente. El FR puede ser primario, el más frecuente y benigno, idiopático o secundario a una enfermedad autoinmune. Otras causas son las vibraciones mecánicas repetidas de las manos o bra-zos, compresión vascular, paraproteinemia o fármacos como los betabloqueantes. En ambos casos hay una hiperreactivi-dad vascular de los vasos al frío y un aumento del tono sim-pático.

Se caracteriza clínicamente por cambios de coloración episódicos de las extremidades, provocados por exposición al frío o al estrés emocional. Las extremidades, más frecuente-mente los dedos de las manos, se vuelven cianóticos o páli-dos. Esta palidez coincide con la fase isquémica del FR, que va seguida de una coloración eritematosa o violácea que co-rresponde a la fase de hiperemia reactiva. La duración y la intensidad de estos episodios es variable, pudiendo aparecer dolor que incapacita al paciente. En ocasiones la isquemia es grave, provocando úlceras en los dedos, necrosis o gangrena de las falanges. Esto ocurre con mayor frecuencia en el FR secundario, al igual que la afectación del dedo pulgar8.

Dentro de las enfermedades autoinmunes es la ES la aso-ciada con más frecuencia. La mayoría de los pacientes con ES tienen FR y su presencia nos debe poner en alerta de la presencia de esta enfermedad, más aún ante la presencia de ANA positivos. El FR es también muy común en la enferme-dad mixta del tejido conectivo (EMTC), y la mayoría de ellos desarrollarán la sintomatología durante el curso de su enfer-medad. La ulceración de los dedos producida por episodios de isquemia es menos frecuente que en la ES. El FR ocurre en la mitad de los casos de enfermedad del tejido conectivo indiferenciada. Los pacientes con FR tienen con mayor fre-cuencia afectación esofágica y anticuerpos antirribonucleo-proteína. El síndrome de Sjögren primario se acompaña con frecuencia de FR que suele preceder a los síntomas de seque-dad. Las complicaciones isquémicas en estos casos son infre-cuentes. En el lupus sistémico la prevalencia del FR varía entre el 18-40%9. Puede aparecer antes o durante el desa- rrollo de la enfermedad. La presencia de FR puede ser un

biomarcador potencial para el desarrollo de afectación de órganos internos. El FR no es infrecuente en las miopatías inflamatorias amiopáticas, sobre todo en los pacientes con síndrome antisintetasa, apareciendo en el 62% de los casos. En una cohorte noruega la frecuencia del FR fue del 20% en polimiositis y del 40% en DM10.

Diagnóstico

En el diagnóstico del FR es fundamental la búsqueda de sín-tomas que puedan indicar una enfermedad autoinmune sub-yacente o de otras causas de FR. Se debe realizar analítica de sangre con hormonas tiroideas, ANA y capilaroscopia. Es recomendable también la realización de una placa de tórax para descartar costilla cervical. En el caso del FR primario los estudios son normales/negativos. Una capilaroscópica con asas dilatadas, áreas sin vascularización y distorsión de la ar-quitectura capilar normal, así como múltiples hemorragias, orientarían hacia una ES11.

Tratamiento

El tratamiento del FR debe incluir medidas educacionales para evitar la exposición al frío, los factores emocionales es-tresantes y el consumo de tabaco. Cuando los cambios en el estilo de vida fallan, se suelen emplear fármacos vasodilata-dores, como los bloqueadores de canales de calcio (nifedipi-no), comenzando con dosis bajas que se van aumentando según la tolerancia para minimizar los efectos secundarios. Diltiazem debe considerarse en caso de intolerancia a nifedi-pino. Las prostaglandinas y sus análogos están indicadas en los casos graves con complicaciones isquémicas. Los antago-nistas del receptor de la endotelina (bosentán) o la simpatec-tomía quirúrgica son otras opciones empleadas. Asimismo, se ha empleado el tratamiento con toxina botulínica A, habién-dose descrito resultados satisfactorios en la mejoría del dolor, la intensidad de los síntomas y la curación de úlceras digi- tales12.

Lesiones urticariales

Urticaria crónica

Es una enfermedad debida a la degranulación de los masto-citos, caracterizada por brotes de habones evanescentes (des-aparecen en las primeras 24 horas) con o sin angioedema durante más de 6 semanas. Se asocia a enfermedades autoin-munes como la tiroiditis. Hasta el 22-28% de los pacientes con lupus sistémico presentan urticaria crónica o lesiones urticariales, siendo las lesiones urticariales uno de los sínto-mas de lupus sistémico que ocurre con más frecuencia en pa- cientes con lupus activo. Su incidencia en niños parece infe-rior a la observada en adultos y se produce más habitualmen-te al inicio de la enfermedad asociada a casos moderados/graves13.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (III)

Urticaria vasculitis

Es una vasculitis de pequeño vaso caracterizada clínicamente por lesiones urticariales, habonosas, que muestran en la his-tología una vasculitis leucocitoclástica. Puede ser idiopática o estar asociada a enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico –LES– y síndrome de Sjögren). Las placas urticariales pueden ser dolorosas o producir quemazón, duran más de 24 horas y se resuelven con púrpura o hiperpigmentación. Los pacientes pueden asociar angioede-ma, artralgias, dolor abdominal o torácico, fiebre, enferme-dad pulmonar o renal, epiescleritis y uveítis. Las manifesta-ciones sistémicas se presentan con mayor frecuencia en las formas hipocomplementémicas, y las asociadas a otras enfer-medades (LES, EMTC, AR, fiebre mediterránea familiar, artritis crónica juvenil, etc.). Los antihistamínicos constitu-yen el primer escalón de tratamiento. Cuando fracasan, se han empleado sulfona, colchicina, hidroxicloroquina o corti-coides sistémicos que controlan los síntomas con mayor efi-cacia. En algunos casos, en relación con la enfermedad sisté-mica subyacente, son necesarios fármacos inmunosupresores como azatioprina, ciclofostamida, rituximab o inmunoglibu-linas por vía intravenosa14.

Enfermedad de Still del adulto

Se caracteriza por picos de fiebre alta, poliartralgias y poliar-tritis y un rash evanescente asalmonado. Puede haber linfa-denopatías, alteración de la función hepática y esplenomega-lia. Aunque las lesiones cutáneas características son rosa asalmonadas, evanescentes o máculas eritematosas puede haber lesiones cutáneas atípicas como pápulas y placas per-sistentes e hiperpigmentaciones lineales. Estas lesiones sue-len ser rojo oscuras, o marronáceas, urticariales y persisten-tes, pudiendo tener aspecto liquenoide con incluso escamas o costras. La histología característica es inespecífica, con un infiltrado mixto perivascular que contiene neutrófilos. Se trata inicialmente con corticoides sistémicos que con frecuen-cia requiere la asociación de inmunosupresores como ciclos-porina15.

Lesiones nodulares. Nódulos reumatoides, nódulos subcutáneos, poliarteritis nodosa

Nódulos reumatoides

Constituyen una de las manifestaciones extraarticulares más frecuentes de la AR, estando presentes en el 20-35% de los pacientes. Se localizan con más frecuencia en las superficies de extensión de codos y en la región ulnar proximal. Su pre-sencia se asocia con una evolución más agresiva de la enfer-medad, con títulos elevados de factor reumatoide y con ANA positivos. Cuando no se asocian a ninguna enfermedad sub-yacente se denominan nódulos reumatoides benignos.

Nódulos subcutáneos

La paniculitis en una inflamación de la grasa subcutánea que se manifiesta en forma de nódulos dolorosos eritematosos localizados con más frecuencia en los miembros inferiores. Se dividen, histológicamente, en paniculitis septales y lobuli-llares con o sin vasculitis. El eritema nodoso, el tipo más frecuente de paniculitis septal, tiene múltiples casusas y se puede asociar a la enfermedad de Behçet o al síndrome de Sjögren. Los nódulos curan sin cicatriz en un plazo de 3-6 semanas. En el 90% aparecen artralgias que pueden prece-der, ser simultáneas o posteriores. El tratamiento debe ir di-rigido al trastorno asociado. Muchas veces el reposo es sufi-ciente para la resolución, pero los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o el yoduro potásico pueden acelerar la curación y disminuir el dolor. La paniculitis lobulillar neu-trofílica, indistinguible clínicamente del eritema nodoso, puede asociarse a AR grave. En este caso estarían indicados los corticoides orales. La paniculitis lúpica es una forma de LE que aparece en el 2% de los casos, suele ser leve, carac-terizada por nódulos subcutáneos que se localizan en zonas normalmente respetadas por otros tipos de paniculitis como la cara, los hombros, las nalgas o la espalda. A menudo es la única manifestación pero puede asociarse a lupus sistémico. Histológicamente es una paniculitis mixta. La respuesta a los antipalúdicos suele ser buena, requiriendo en ocasiones la asociación de corticoides sistémicos16.

Poliarteritis nodosa

Es una vasculitis necrotizante de vasos de pequeño o media-no calibre que se manifiesta con nódulos subcutáneos que siguen el trayecto de los vasos. Puede afectar al riñón, al co-razón o al hígado, aunque existen formas exclusivamente cu-táneas. Los nódulos, eritematovioláceos, son dolorosos y miden de 0,5 a 2 cm de diámetro. La duración es variable, de días a meses y en ocasiones dejan cicatriz. Pueden acompa-ñarse de lesiones de livedo reticular. El tratamiento normal-mente requiere inmunosupresores, pero depende de la ex-tensión de la enfermedad17.

Dermatosis neutrofílicas

Se trata de un conjunto de patologías inflamatorias de la piel caracterizadas por un infiltrado estéril de polimorfonuclea-res de aspecto normal. Existen varios tipos. El síndrome de Sweet se caracteriza por pápulas o placas eritematosas, dolo-rosas, de 0,5 a 12 cm, que se localizan en la cara, el cuello o las extremidades. Se puede asociar a enfermedad de Behçet o a policondritis recidivante. El pioderma gangrenoso (fig. 4) consiste en lesiones dolorosas eritematosas que se ulceran de forma rápida, con un halo violáceo alrededor. Más del 50% de los casos tienen una enfermedad subyacente asociada como la AR. El eritema elevatum diutinum (EED) suele pre-sentarse como placas marronáceas o eritematosas que se lo-calizan sobre las superficies de extensión de las articulaciones

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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

interfalángicas, codos, tobillos y rodillas. Histológicamente se acompaña de vasculitis a diferencia de las anteriores. Pue-de asociarse a multitud de procesos incluyendo la AR17. La dermatosis urticarial neutrofílica se caracteriza por máculas o placas ligeramente elevadas, eritematosas, ampliamente distribuidas, que se resuelven en las primeras 24 horas. Las lesiones pueden ser o no pruriginosas y en ocasiones son confundidas con lesiones de lupus agudo. Se asocia a lupus sistémico o a enfermedad de Still. Se pueden controlar con sulfona o colchicina18.

Vasculitis

Se trata de un conjunto de patologías producidas por daño e inflamación de la pared de los vasos. Pueden ser idiopáticas o asociarse a multitud de procesos como las conectivopatías. Hay una correlación entre los hallazgos clínicos y el calibre del vaso afecto. La afectación cutánea en los distintos tipos es muy frecuente, puede ser la única manifestación o asociarse a compromiso sistémico. Las lesiones más frecuentes son máculas o pápulas purpúricas (púrpura palpable) producidas por afectación de vasos de pequeño calibre. Pueden existir ampollas de contenido hemorrágico, pústulas, placas de as-pecto urticarial o anular o nódulos que pueden llegar a ulce-rarse. Los nódulos asociados a livedo reticular y ulceración y que aparecen más allá de las extremidades inferiores hacen sospechar afectación sistémica. El tipo más frecuente es la vasculitis leucocitoclástica que afecta a los vasos de pequeño calibre de la piel. Se asocia a enfermedades como el LE, la AR o el síndrome de Sjögren. Independientemente de la cau-sa puede asociar síntomas extracutáneos como artralgias, as-tenia, fiebre o anorexia. Ya hemos hablado de otros tipos

como la UV, el EED y la PAN. La granulomatosis de Wege-ner (GW) solo presenta lesiones cutáneas en el 10% de los casos y suele ser en forma de pápulas purpúricas en miem-bros inferiores o lesiones ulcerosas en mucosas. La púrpura de Churg-Strauss (ChS) puede tener afectación cutánea des-de el inicio del cuadro o en su evolución posterior en aproxi-madamente el 50% de los pacientes. Los hallazgos clínicos más frecuentes son las máculas o pápulas purpúricas, locali-zadas en los miembros inferiores. Los nódulos con superficie cutánea sana que se pueden ulcerar posteriormente en el cuero cabelludo y las áreas distales de los miembros también se observan con frecuencia19.

Diagnóstico

Para el diagnóstico es fundamental la biopsia cutánea, que debe realizarse en lesiones de menos de 48 horas de evolu-ción no ulceradas. El tipo de vaso afecto y de infiltrado serán las claves para el diagnóstico. Se encuentra afectación con infiltrado neutrofílico de vasos de pequeño calibre en vascu-litis leucocitoclástica, UV o EED. Las vasculitis asociadas a conectivopatías suelen afectar a vasos de pequeño-mediano calibre con un infiltrado neutrofílico y están mediadas por inmunocomplejos. Los neutrófilos se encuentran en la ma-yor parte de los cuadros relacionados con conectivopatías autoinmunes. La presencia de hallazgos característicos de algunas formas de vasculitis, como la existencia de granulo-mas extravasculares, orientaría a GW o ChS.

Tratamiento

El tratamiento de los síntomas cutáneos debe incluir el repo-so con los miembros elevados. En ocasiones se emplean AINE o antihistamínicos; colchicina y sulfona han mostrado eficacia. En casos más graves y recidivantes son necesarios los corticoides sistémicos asociados a inmunosupresores (aza- tio prina, metotrexato, micofenolato). Si existe compromiso sistémico se suelen emplear simultáneamente los corticoides y ciclofosfamida. En casos refractarios al tratamiento, inflixi-mab y rituximab pueden ser útiles.

Psoriasis

La psoriasis es una enfermedad crónica y recidivante cuya incidencia se estima en un 2,3% de la población española. Existen varias formas clínicas (fig. 5), siendo la más frecuente la psoriasis en placas, que aparece en el 80-90% de los casos. Se caracteriza por lesiones en placas hiperqueratósicas bien delimitadas y cubiertas de finas escamas plateadas. Las lesio-nes suelen ser simétricas y tienen predilección por el cuero cabelludo, las superficies extensoras de los miembros o la zona lumbosacra. Cuando las placas aparecen en pliegues, psoriasis inversa, las lesiones son eritematosas, brillantes y bien delimitadas. La psoriasis en gotas presenta máculas o pápulas descamativas que suelen respetar la cara y que pue-den aparecer en cualquier localización. Puede ser desencade-

Fig. 4. Pioderma gangrenoso, con úlcera cribiforme en cara externa de miembro inferior derecho con borde violáceo.

1528 Medicine. 2017;12(26):1520-9

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (III)

nada por una infección estreptocócica y es más frecuente en personas jóvenes. La psoriasis pustulosa consiste en una erupción de pústulas estériles que representan la infiltración de la epidermis por neutrófilos. Una localización típica es la plamo-plantar, aunque puede haber formas generalizadas. La eritrodermia, con eritema en más del 90% de la superficie corporal, puede aparecer en el 3% de los pacientes con pso-riasis, con picor o dolor de la piel frecuentemente asociado. Aunque el diagnóstico es clínico, la biopsia puede ser útil en casos dudosos. Los hallazgos típicos consisten en hiperque-ratosis con paraqueratosis, hipogranulosis, elongación de las papilas dérmicas, adelgazamiento suprapapilar, dilatación de los vasos de las papilas dérmicas, alrededor de los cuales hay infiltrados linfocitarios y ocasional extravasación de neutró-filos en la epidermis20. La psoriasis puede afectar a las uñas hasta en el 50% de los casos, siendo la única manifestación en un 1-5% de los casos. Las manifestaciones incluyen hiper-queratosis subungueal, pitting, estrías longitudinales, mancha en aceite, onicolisis, manchas eritematosas en la lúnula, leu-coniquia o hemorragias en astilla. La psoriasis ungueal se relaciona con artritis psoriásica que aparece en el 10-40%, especialmente de la articulación interfalángica distal. El 80% de los pacientes con artritis psoriásica presentan psoriasis ungueal.

Tratamiento

El tratamiento de la psoriasis depende de la gravedad de la enfermedad, medida por el índice PASI (mide la extensión, el

eritema, el grosor de las placas y la descamación en cabeza, tronco, miembros superiores e inferiores), el impacto en la calidad de vida, y las circunstancias personales de cada pa-ciente (localización de las lesiones, tipo de trabajo y estilo de vida, comorbilidades, etc.). En psoriasis leves, se emplean tratamientos tópicos con corticoides y derivados de la vita-mina D3. En psoriasis moderada o grave, fármacos sistémi-cos clásicos como acitretino, ciclosporina, metotrexato o los fármacos biológicos (infliximab, adalimumab, etanercept, ustekinumab, secukinumab) o la nueva terapia oral, apremi-last, que han supuesto un gran avance para el control de la enfermedad. La fototerapia con UVB o con PUVA (UVA con psoralenos) se emplea tanto en psoriasis localizada pal-mo-plantar, en psoriasis en gotas y en psoriasis extensas de forma aislada como en combinación con agentes inmunosu-presores o fármacos biológicos21.

Lesiones en mucosas. Enfermedad de Behçet

La enfermedad de Behçet es una enfermedad inflamatoria multisistémica de causa desconocida que cursa en forma de brotes y que suele aparecer entre la tercera y cuarta décadas de la vida. Las manifestaciones cutáneas son un importante marcador y muchas veces preceden a otros síntomas, siendo su conocimiento imprescindible para el diagnóstico y trata-miento precoz con la consiguiente mejoría del pronóstico. Las úlceras orales aparecen en el 92-100% de los pacientes y las úlceras genitales en el 57-93%. Las lesiones cutáneas más frecuentes son el eritema nodoso y las lesiones papulopustu-losas. Las úlceras orales se localizan con mayor frecuencia en la mucosa de los labios, la lengua y el paladar blando. Son clínicamente indistinguibles de las aftas, curan en 1-4 sema-nas y rebrotan pasados unos días o meses. Las úlceras genita-les tienden a recidivar con menor frecuencia, suelen ser más profundas, con tendencia a dejar cicatriz. Las localizaciones más frecuentes son los labios mayores y el escroto. El eritema nodoso se presenta con nódulos eritematosos, dolorosos, más frecuentemente pretibiales. Las lesiones papulopustulosas consisten en lesiones acneiformes, con pústulas estériles sobre base eritematosa, localizadas con mayor frecuencia en tronco, miembros inferiores y glúteos. Otras lesiones asociadas son la tromboflebitis superficial, úlceras fuera de las mucosas, erite-ma exudativo multiforme, pioderma gangrenoso, otras vascu-litis, etc. La prueba de patergia consiste en la reproducción de lesiones papulopustulosas a las 24-48 horas en la zona de pun-ción de una aguja. La histología de las lesiones cutáneas suele mostrar vasculitis y trombosis.

Tratamiento

El tratamiento depende de la afectación sistémica y la grave-dad e incluye agentes inmunomoduladores e inmunosupreso-res. A nivel tópico se emplea acetónido de triamcinolona, pi-mecrólimus o agentes antimicrobianos. Colchicina es la primera opción para el tratamiento de las lesiones mucocutá-neas. Sulfona o talidomida también han mostrado ser eficaces.

Fig. 5. A y C. Placas de psoriasis eritematodescamativas con hiperqueratosis, bien delimitadas. B. Psoriasis ungueal. Onicolisis distal con despegamiento de la uña e hiperquertosis subungueal. D. Pustulosis palmar con pústulas milimétri-cas en palmas que al secarse dejan placas eritematodescamativas.

A

C

B

D

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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Cuando existe afectación sistémica, se han empleado ciclospo-rina, azatioprina, apremilast, anti-TNF o isotretinoina22.

Las aftas orales aparecen también en el 25-45% de los pacientes con LE sistémico y en un 25% de los pacientes con LE discoide. Es importante el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Behçet, el liquen plano, enfermedades ampo-llosas autoinmunes o herpes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Núñez Cuadros E, Téllez Labao C, Galindo Zabala R, Vera Castaño A. Alteraciones cutáneas con significación reumatológica. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:241-61.

✔2. Fuhlbrigge RC1, Chaiban R. The immune system, the skin and chilhood. Curr Rheumatol Rep. 2011;13:103-9.

✔3. Kalus A. Rheumatologic skin disease. Med Clin N Am. 2015;99:1287-303.

✔4. Ciudad-Blanco C, Avilés Izquierdo JA, Campos-Domínguez M, Suárez-Fernández R, Lázaro Ochaita P. Dermatomiositis: estudio y seguimiento de 20 pacientes. Actas Dermosifiliogr. 2011;102:448-55.

✔5. Hornung T, Janzen V, Heidgen FJ. Remission of recalcitrant dermatom-yositis treated with ruxolitinib. N Eng J Med. 2014;371(26):704-11.

✔6. Costner MI, Grau RH. Update on connective tissue diseases in dermao-logy. Semin Cutan Med Surg. 2006;25:207-20.

✔7. Brady SM, Shapiro L, Mousa SA. Current and future direction in the management of scleroderma. Arch Dermatol Res. En prensa 2016.

✔8. Capelli L, Wigley FM. Management of Raynaud phenomenon and digital ulcers in sclerodema. Rheum Dis Clin N Am. 2015;41:419-38.

✔9. Pavlov-Dolijanovic S, Damjanov NS, Vujasinovic Stupar NZ. Is there a difference in systemic lupus erytheatosus with and without Raynaud´s phenomenon? Rheumatol Int. 2013;34(1):11-24.

10. Dobloug C, Garen T, Bitter H. Prevalence and clinical characteristics of adult polymyositis and dermatomyositis; data from a large and unselected Norwegian cohort. Ann Rheum Dis. 2015;74(8):1551-6.

11. Hughes M, Herrick AL. Raynaud´s phenomenon. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30:112-32.

12. Zebryk P, Puszczewicz MJ. Botulinum toxin A in the treatment of Raynaud’s phenomenon: a systematic review. Arch Med Sci. 2016;12(4): 864-70.

13. Kolkhir P, Pogorelov D, Olisova O, Maurer M. Comorbidity and patho-genic links of chronic spontaneous urticaria and systemic lupus erythema-tosus- a systematic review. Clin Exp Allergy. 2016;46:275-87.

14. Moreno-Suárez F, Pulpillo-Ruiz Á, Zulueta Dorado T, Conejo-Mir Sán-chez J. Urticarial vasculitis: a retrospective study of 15 cases. Actas Der-mosifiliogr. 2013;104(7):579-85.

15. Yosifuku A, Kawai K, Kanekura T. Adult- onset Still disease with peculiar persistent plaques and papules. Clin Exp Dermatol. 2014;39:503-5.

16. Palencia Pérez SI, López Gómez S, Vanaclocha Sebastián F, Rodríguez Peralto JL, Iglesias Díez L. Paniculitis lúpica asociada a lupus eritematoso sistémico. Actas Dermosifiliogr. 2002;93:181-3.

17. Prat L, Bouaziz JD, Wallach D, Vignon-Pennamen MD, Bagot M. Neu-trophilic dermatoses as systemic diseases. Clin Dermatol. 2014;32:376-88.

18. Gusdorf L, Bessis D, Lipsker D. Lupus erythematosus and neutrophilic urticarial dermatosis. A retrospective study of 7 patients. Medicine. 2014; 93(29):e351.

19. Pulido-Pérez A, Avilés-Izquierdo JA y Suárez-Fernández R. Vasculitis cu-táneas. Actas Dermosifiliogr. 2012;103(3):179-91.

20. Napolitano M, Caso F, Scarpa R, Megna M, Patrì A, Balato N, et al. Psoriatic arthritis and psoriasis: differential diagnosis. Clin Rheumatol. 2016;35(8):1893-901.

21. Puig L, Carrascosa JM, Carretero G. Directrices españolas basadas en la evidencia para el tratamiento de la psoriasis con agentes biológicos, 2013. I. Consideraciones de eficacia y selección del tratamiento. Actas Dermo-sifiliogr. 2013;104(8):694-709.

22. Alpsoy E. Behçet’s disease: A comprehensive review with a focus on epi-demiology, etiology and clinical features, and management of mucocuta-neous lesions. J Dermatol. 2016;43:620-32.