Manejo de toxicidad de los nuevos fármacos en melanoma metastásico

David López SánchezHospital Virgen del Puerto

Inhibidores de BRAF-MEKInmunoterapia

• Anti –CTLA-4

• Anti-PD-1

Visita dermatológica basal

Visita mensual durante los 3 primeros meses

Suelen aparecer en las primeras 8 semanas

Reacción cutánea palmo-plantarFotosensibilidad> Vemurafenib

Xerosis Rash

Proliferación queratinocíticas

Proliferación queratinocíticasTumoraciones

Proliferación queratinocíticas

Nuevos Melanomas primarios

Afectaciones sistémicas

• Síndrome psudogripal, escalofrios, fiebre, dolor de cabeza dolores osteomusculares

• Prolongación del intervalo QT

• Toxicidad hepática

• Vómitos, diarrea

• Alopecia

Inhibidores de BRAF-MEKInmunoterapia

• Anti –CTLA-4

• Anti-PD-1

Seguridad de Anti-CTLA-4 y Anti PD1

Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013

Dolan, Cancer Control 2014

• La mayoría de los EAri se producen durante las primeras 12 semanas de tratamiento

• El diagnóstico temprano y el manejo adecuado son esenciales para minimizar las complicaciones potencialmente mortales

• La mayoría de los EAri, incluidos los de grado 3/4:

– se desarrollaron en las 12 semanas posteriores a la administración inicial

– Evolución favorable con detección y manejo temprano

• La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 6-8 semanas

• Primero la piel, luego colitis e hipofisitis y, por último, hepatitis

Cada EAri tiene una cinética distinta: aparición

Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691-2697

Gra

do d

e t

oxic

idad

Tiempo (semanas)

0 2 4 6 8 10 12 14

Rash, pruritoToxicidad hepáticaDiarrea, colitisHipofisitis

ClínicaDIGESTIVOSSignos y síntomas como • Diarrea• Dolor abdominal• Sangre o moco en las heces• Perforación intestinal• Signos peritoneales • Íleon• FiebreEn pacientes sintomáticos, descartar etiologías infecciosasConsiderar una evaluación endoscópica en caso de síntomas persistentes o gravesHEPÁTICOSSignos como• Anomalías en las pruebas de la función hepática (p. ej.,

AST, ALT) o bilirrubina totalDescartar causas infecciosas o neoplasias malignasAumentar la frecuencia del control de las pruebas de

función hepática hasta la resolución

CUTÁNEOSSíntomas como• Prurito• erupciónA menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de dermatitis deben considerarse mediados por el sistema inmunitario

Síntomas como • Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensoriales• Parestesia

ENDOCRINOSSignos y síntomas como • Fatiga• Cefalea• Alteración del estado mental• Dolor abdominal• Deposiciones inusuales• Hipotensión• Anomalías en las pruebas de la función tiroidea y/o la

bioquímica sérica• Hipofisitis• Insuficiencia suprarrenal (incluida insuficiencia

suprarrenal aguda)• Hipertiroidismo o hipotiroidismo• Síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras

causas (p. ej., metástasis cerebral)

OTRAS REACCIONES ADVERSAS, incluidas manifestaciones oculares

NEUROLÓGICOS

Efectos secundarios similares Mecanismo de acción distinto Manejo distinto

Sospecha clínica

Tratamiento precoz

• Educación del médico/paciente

• Descartar otras etiologías

• Tratamiento en función del grado del EAri:– De grado bajo (grado 1/2), tratados de forma sintomática

– EAri de grado bajo persistentes, manejados como EAri de grado alto

• De grado alto (grado 3/4), tratados con corticoesteroides, reducidos progresivamente durante 4 semanas o más

• EAri de grado alto resistentes a los corticoesteroides– Infrecuentes

– Tratados con pautas inmunosupresoras secundarias

• Interrupción del tratamiento en caso de EAri de grado alto

Manejo de los EAri: resumen

Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)

• El manejo de los EAri depende de su gravedad:

– EAri de grado 1-2: tratamiento sintomático, corticoesteroides en dosis moderadas e intensificación de la frecuencia de los controles

– EAri de grado 3-4: corticoesteroides en dosis altas

– Tras la mejora de los EAri, los corticoesteroides deben reducirse progresivamente durante > 1 mes para evitar el rebote de los efectos

• Debe evitarse el uso de sedantes, ya que podrían enmascarar síntomas de los EAri como peritonitis o perforación intestinal

Manejo de los EAri: Consideraciones generales

Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

prednisona 0,5-1 mg/kg/día, por vía

oral

metilprednisolona 1-2 mg/kg/día i.v.

• No deben administrarse tratamientos posteriores salvo que el EAri se haya resuelto hasta grado 1 o el valor inicial

• En el caso de EAri graves, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con Ipilimumab e iniciarse tratamiento con corticoesteroides en dosis altas; las reducciones de dosis no están indicadas

• Los EAri de grado 3-4 resistentes a los corticoesteroides son raros y pueden requerir tratamiento con inmunosupresores secundarios

– Algunos ejemplos de inmunosupresores secundarios son infliximab y micofenolato mofetilo

– Deberá considerarse la derivación a un especialista

Manejo de los EAri: Consideraciones generales (2)

Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

• Grado 1- 2

• Manejo clinico habitual

• Persintencia de síntomas leves

• Suspender ipilimumab, corticoides orales, reposición hidroelectrolítica, reintroducir cuando se regrese a grado 1

DIGESTIVOSEnterocolitis relacionada con el sistema inmunitario

Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

Diarrea, dolor abdominal

Hemtoquecia Fiebre

Descartar otra causa

23%

(5%)

• Grado 3-4, signos de irritación peritoneal,fiebre

– Interumpir tratamiento

– Considerar colonoscopia(Lesiones eritematosas delimitadas multifocales1,2)

– Corticoides a dosis altas en ausencia de perforación

– Considerar Infliximab

1. Maker AV, et al. Ann Surg Oncol 2005;12:1005–10162. Beck KE, et al. J Clin Oncol 2006;24:2283–2289

DIGESTIVOSEnterocolitis relacionada con el sistema

inmunitario

• Suspender si elevaciones moderadas de la aspartato AST o ALT de > 5 a ≤ 8 veces el LSN, o elevación moderada de la bilirrubina total de > 3 a ≤ 5,1

• Suspender permanentemente en cualquiera de los siguientes casos:

– Elevaciones intensas de AST o ALT de > 8 veces el LSN

– Elevaciones de la bilirrubina total de > 5 veces el LSN

– Síntomas de hepatotoxicidad

HÍGADOHepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

Elevación de transaminasas

Descartar otra causa

Medicamentoso

Progresión

4%(0%

)

– Seguimiento intensivo hasta que las pruebas de función hepática muestren una mejoría sostenida o un retorno al nivel inicial1

– Iniciar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos en dosis altas1

Metilprednisolona 120 mg/día por vía intravenosa durante 48 horas

– Si no se observa mejoría en 48 horas

– Micofenolato mofetilo 1g 2 veces/día por vía oral1,2

HÍGADO Hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario

1. Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.2. Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697

PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario

Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. July 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

DERMATITIS

Signos y síntomas como:

• Prurito• Rash• Piel seca• Dermatitis

A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos y síntomas de la dermatitis deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.

18%

(1%)

Brazo derecho: cambios vacuolares

Espalda: erupción roja confluente

Espalda: primer plano de lesiones papulosas

Tinción con anti-CD8: exocitosis epidérmica extensa

Jaber SH, et al. Arch Dermatol 2006;142:166–172

PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario

Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

Grado Tratamiento

Cualquiera

Fotos para documentar y realizar seguimiento si es grave

Consulta dermatológica, biopsia si la etiología no está clara

Grado 1/2Seguir administrando Yervoy® con tratamiento sintomático (antihistamínicos e hidratantes)

Grado 1/2 persistente durante 1-2 semanas y sin mejoría con corticosteroides tópicos

Iniciar tratamiento con corticosteroides orales

Grado 3Suspender la dosis y reanudar el tratamiento si los síntomas iniciales mejoran hasta grado 1 o se resuelven

Erupciones cutáneas de grado 4 o prurito de grado 3

Suspender permanentemente Yervoy® e iniciar tratamiento con corticosteroides intravenosos sistémicos en dosis altas

PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario

NEUROLÓGICOS

Signos y síntomas como:

• Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensoriales• Parestesia

Deben descartarse causas no inflamatorias, como progresión de la enfermedad, infecciones, síndromes metabólicos y medicación concomitante.A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos ysíntomas de neuropatía deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.

Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011

Ficha Técnica de YERVOY Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.

NEUROLÓGICOSNeuropatías relacionadas con el sistema inmunitario

Guillen Barre y Miastemiforme

s

(<1%)

Grado Tratamiento

Neuropatía (motora, con o sin neuropatía sensitiva) moderada (grado 2) probablemente relacionada con Yervoy®

Suspender la dosis

Reanudar el tratamiento si los síntomas neurológicos se resuelven hasta el nivel inicial

Neuropatía sensitiva grave (grado 3 ó 4) que se sospeche que tenga relación con Yervoy® o neuropatía motora independientemente de la causalidad

● Suspender permanentemente Yervoy® . Iniciar tratamiento con corticosteroides en dosis altas

● Aplicar tratamiento a los pacientes según las guías de manejo institucionales

Los signos progresivos de neuropatía motora deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario y tratarse en consecuencia

Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014

NEUROLÓGICOSNeuropatías relacionadas con el sistema inmunitario

ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011

Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014

• Hipofisitis

• Hipopituitarismo

• Insuficiencia suprarrenal

• Hipotiroidismo

Sospecha clínica y valoración

periódica

10%

ENDOCRINO

Signos y síntomas como:

• Fatiga• Cefalea• Alteración del estado mental• Deposiciones inusuales

• Pruebas de función tiroidea y/o bioquímica sérica anómalas• Dolor abdominal• Hipotensión

Los pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras causas, como metástasis cerebrales o enfermedad subyacente.A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos y síntomas de las endocrinopatías deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.

Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011 Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014

ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

6/30/04 valor inicial (4,5 mm)

12/3/04 cefalea y fatiga tras 5 dosis

(10,8 mm)

Blansfield JA, et al. J Immunother 2005;28:593–598

Resolución de síntomas con tratamiento hormonal sustitutivo,

con recuperación lenta de cierta función endocrina

Disfunción e hinchazón hipofisarias relacionadas con Ipilimumab

ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Hipofisitis por ipilimumab

● prednisona de 1 a 2 mg/kg/día por vía oral, con una disminución gradual, y sustitución por acetato de cortisona

● tratamiento con tiroxina

● recuperaron la función del eje tiroideo y ,eje gonadal a medio plazo

¿Sospechas de insuficiencia suprarrenal

aguda?

Corticosteroides intravenosos y

examinar la existencia de septicemia o infecciones

Pruebas de imagen de la hipófisis: RM cerebral con

cortes hipofisarios; pruebas del campo visual

Pruebas de laboratorio: adrenocorticotropina, cortisol,

T4 y tirotropina

Signos y síntomas que sugieren

endocrinopatía subyacente

Descartar otras etiologías y efectuar un

estrecho control del paciente

Suspensión del ciclo corto de tratamiento con corticosteroides en dosis altas para abordar la

inflamación de la glándula afectada y de la dosis programada de Ipilimumab

Puede ser necesario tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo

Sí

No

Normal

Anormal

Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014

ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

OTRASReacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

• En caso de uveítis, iritis o epiescleritis debe considerarse médicamente indicado el colirio de corticosteroides tópicos.

• Trombocitopenia resistente al tratamietno con esteroides.Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. July 2011 Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso:

marzo 2014

¡¡El uso de corticoides no afecta la actividad antitumoral!! Aunque los glucocorticoides inhiben notablemente los linfocitos T naïve, parece que no obstaculizan la actividad antitumoral de los linfocitos T activados1

1. Hinrichs CS. et al. J Immunother 2005;28: 517-24

• Es fundamental una buena comunicación médico-paciente

• Tratar los efectos secundarios de forma temprana y agresiva

• Evaluar las pruebas de función hepática y tiroidea al inicio y antes de cada dosis de Ipilimumab

• Las dosis de Ipilimumab interrumpidas por culpa de una reacción adversa no deben sustituirse

• Utilizar corticoesteroides para los EAri de grado 3

– Utilizar inicialmente metilprednisolona intravenosa durante 1-2 días en caso de toxicidad intensa

• Emplear pautas de disminución progresiva prolongados no inferiores

a 30–45 días

Conclusiones