Manejo de las toxicidades más frecuentes relacionadas con las

Manejo de las toxicidades más

frecuentes relacionadas con las

nuevas terapias.

Begoña Pérez Valderrama

Sº Oncología Médica

HH.UU. Virgen del Rocío. Sevilla

Disclosure Information

Consultant/Advisory Role: Roche; Astellas; Novartis; Pfizer; Pierre-Fabre; Bayer; Sanofi; Janssen.

Speaking: Roche; Pfizer; Pierre-Fabre; Sanofi; Novartis.

Grant support: Pfizer

Other: no other relevant disclosures.

INTRODUCCIÓN

Las reacciones adversas a fármacos son frecuentes:

7% de todos los ingresos hospitalarios.

Pacientes oncológicos -> relevancia aún mayor.

Decisiones médicas:

compromete la calidad de vida a largo plazo.

puede provocar un desenlace fatal.

Budnitz DS et al. JAMA 2006. Gurwitz D et al. Pharmacogenomics 2007.

Pirmohamed M, et al. BMJ 2004.

INTRODUCCIÓN

Cambios en el tipo de tratamientos oncológicos.

Perfil de quimioterapia “clásica”:

Toxicidad hematológica

Nauseas / vómitos

Mucositis

Nuevos tratamientos

Terapia dirigida

Inmunoterapia.

Probabilidad de RP o RC en CCRm aumentada

con Exposición diaria media de Sunitinib

1.0 Media

95% IC 0.8

Houk b, et al. ECCO 2007 Yang et al. N Engl J Med 2003

El papel de las reducciones de dosis

INTRODUCCIÓN

TERAPIAS DIRIGIDAS

Inhibidores de angiogénesis

Anticuerpos monoclonales

Bevacizumab Aflibercept

Colorrectal, renal, SNC

Inhibidores tirosín-quinasas

Sunitinib Pazopanib Sorafenib

Renal, hepatocarcinoma, tiroides

Inhibidores de EGFR

EGFR (HER-1) Gefitinib Erlotinib Cetuximab, panitumumab

Pulmón, colorrectal

HER-2-neu Trastuzumab Lapatinib

Mama

Otros inhibidores

Inhibidores de BRAF Vemurafenib Dabrafenib

Melanoma

Inhibidores de ALK Crizotinib Pulmón

Inhibidores de mTOR Temsirolimus Everolimus

Renal, ts neuroendocrinos

Inhibidores de PARP Olaparib Ovario

Inhibidores de cMET

TERAPIAS DIRIGIDAS

Inhibidores de angiogénesis

Anticuerpos monoclonales

Bevacizumab Aflibercept

HTA Proteinuria Sangrado/hemorragia Complicaciones en cicatrización Perforación gastrointestinal Tromboembolismo arterial y venoso ICC Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Inhibidores tirosín-quinasas

Sunitinib Pazopanib Sorafenib

HTA Diarrea Síndrome mano-pie Alteriaciones coloración piel y cabello Hipotiroidismo Emesis Mucositis Astenia Toxicidad cardiaca Hepatotoxicidad Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

TERAPIAS DIRIGIDAS

Inhibidores de EGFR

EGFR (HER-1) Gefitinib Erlotinib Cetuximab, panitumumab

Toxicidad cutánea Diarrea Enfermedad pulmonar intersticial Queratitis

HER-2-neu Trastuzumab Lapatinib

Toxiciada cardíaca Diarrea Hepatotoxicidad Toxicidad cutánea Enfermedad pulmonar intersticial

TERAPIAS DIRIGIDAS

Otros inhibidores

Inhibidores de BRAF Vemurafenib Dabrafenib

Pirexia Uveítis/iritis Pancreatitis Artralgias Toxicidad cutánea

Inhibidores de ALK Crizotinib Toxicidad hematológica Neumonitis Alteraciones visuales Neuropatía periférica

Inhibidores de mTOR Temsirolimus Everolimus

Estomatitis Hiperglucemia Hiperlipemia Hipofosfatemia Infecciones oportunistas Toxicidad cutánea Toxicidad hematológica Insuficiencia Renal

TERAPIAS DIRIGIDAS

- HTA

- DIARREA

- MUCOSITIS

- TOXICIDAD CUTÁNEA

- SÍNDROME MANO-PIE

- ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS

TERAPIAS DIRIGIDAS

TOXICIDADES MÁS FRECUENTES

- Recomendaciones generales • Determinación basal TA; función renal y proteinuria

• Ejercicio regular

• Controlar peso

• Restringir ingesta de sodio (<4g/día)

– Tratamiento • Objetivo -> TA<140/90

• Registro de TA de manera regular

• Tratamientos:

– IECAs

» Lisinopril, enalapril

– Bloqueantes de receptor de angiotensina II

» Valsartán

– Betabloqueantes

» Atenolol

– Diuréticos

» Hidroclorotiazida

– Antagonistas del calcio

» Amlodipino, nimodipino

TERAPIAS DIRIGIDAS HIPERTENSIÓN ARTERIAL

- Algoritmo de tratamiento.


•Lisinopril (5-10 mg/día)

•Valsartán (80 mg/día)

•NO RESPUESTA

•Lisinopril (20 mg/día)

•Valsartán (160 mg/día)

•NO RESPUESTA

•Lisinopril 20 mg/día + hidroclorotiazida 12.5 mg

•Valsartán 160 mg/día + hidroclorotiazida 12.5 mg

•NO RESPUESTA

•Lisinopril 40 mg/día + hidroclorotiazida 25 mg

•Valsartán 160 mg + hidroclorotiazida 25 mg

•NO RESPUESTA

•Atenolol 50-100 mg/día

•Amlodipino 5-10 mg/día

TA > 140/90 > IECA / ARA II

- A tener en cuenta Como directrices generales

- IECAs y ARAs contraindicados si:

- creat ≥2 mg/dL

- hiperkaliemia

- estenosis de arteria renal

Metabolismo a través de CYP3A4

- De elección -> no metabolismo hepático

- Evitar verapamilo y diltiazem

- Amlodipino -> sólo en HTA de difícil control

- Nifedipino -> evitar por inducir secreción de VEGF.

Consultar con Nefrología si:

- Proteinuria en rango nefrótico

- Anemia hemolítica

- Función renal reducida y progresiva


- Medidas preventivas • Evitar uso de laxantes y suplementos de fibra

• Comer y beber en pequeñas cantidades

• Evitar contribuyentes: tabaco, especias, cafeína…

– Tratamiento • Hidratación oral

• Antidiarreicos orales

– Loperamida

» 2 compr tras la primera deposición

» 1 compr tras cada una de las deposiciones diarreicas

» Máximo 8 compr/día

» Si empeora con alimentos -> 30´antes de las comidas

– Colestiramina

» Antes de las comidas

– Ciprofloxacino

TERAPIAS DIRIGIDAS DIARREA

- Medidas preventivas • Mantener buena higiene bucal

• Pasta de dientes sin peróxido

• Enjuagues con colutorios sin alcohol

• Enjuagues con agua con bicarbonato

– Tratamiento • Anestésicos locales

» Lidocaína

» Vaselina (queilitis)

• Modificaciones en la dieta

• Inhibidores de la bomba de protones

• Si sangrado por encías -> bicarbonato

• Si candidiasis oral

» Nistatina tópica 5 ml, 4 veces al día

» Fluconazol 100 mg/24h x 7 días

TERAPIAS DIRIGIDAS MUCOSITIS

- Tipos de toxicidad

- Rash

- Xerosis/eczema

- Fisuras

- Paroniquia

- Granuloma piógeno

- Erupción acneiforme

- Otras:

- Hiperpigmentación

- Telangiectasias

- Cambios en coloración de piel y pelo

TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA

TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS

Rash

TERAPIAS DIRIGIDAS

Eczema

TOXICIDAD CUTÁNEA


Fisuras


Paroniquias


Granuloma piógeno


Erupción acneiforme


Otras

- Medidas generales • Sustitutivos del jabón

• Geles ducha basados en aceites o preparados de avena

• Agua tibia

• Hidratantes corporales

• Protección solar

– Tratamiento • Específico de tipo de toxicidad

• Prurito:

– Antihistamínicos orales.

» Hidroxicina 25 mg (2 compr/noche -> 2 compr/8h)

» Difhenidramina 50 mg (1 compr/noche -> 1 compr/8h)


- Xerosis/Eczema • Corticoide tópico baja-media potencia:

• Prednicarbato (1-2 semanas) -> Peitel®, Batmen®

• Si eczema se humedece -> tomar muestra y antibiótico

(descartar S. Aureus y VHS)

- Fisuras • Tópicos:

– Solución acuosa destilada de nitrato de plata al 1/200 (fórmula galénica)

– Preparados hidratantes asociados a ácido salicílico y urea

– Preparados de corticoides y antibióticos asociados

(betametasona + gentamicina)

– Antibióticos tópicos (mupirocina)

– Apósitos hidrocoloides

• Orales:

– AINEs con efecto analgésico


- Paroniquia

• No es aconsejable extracción de la uña

• Prevención de la infección con baños antisépticos y/o pomadas antibióticas-> Mupirocina

• Solución acuosa destilada de nitrato de plata al 1/200

• Combinado antiséptico-antifúngico-corticoide tópico (Positon® ungüento)

• Si sobreinfección -> antibiótico oral

• AINEs con efecto analgésico

- Granuloma cutáneo

• Casos leves -> Nitrato de plata

• Casos graves -> curetaje y electrocoagulación


- Erupción acneiforme • Evaluar grado de toxicidad

Grado 1

Erupción macular/papular o eritema sin síntomas asociados

Grado 2

Erupción macular/papular o eritema con prurito u otros síntomas asociados, lesiones descamativas u otras lesiones que cubren <50% de la superficie corporal

Grado 3

Eritrodermia generalizada sintomática o erupción macular/papular/vesicular o lesiones descamativas que cubren ≥50% de la superficie corporal

Grado 4

Lesiones exfoliativas generalizadas o dermatitis ulcerativas


- Erupción acneiforme

• Tratamiento tópico

• Corticoide tópico de baja-media potencia

• Prednicarbato crema (Peitel®)

• Preparados antibióticos basados en eritromicina o clindamicina-> gel/loción

• Preparados anti-rosácea de metronidazol (crema/gel)

• Preparados anti-acné con peróxido de benzoilo (crema/gel)

• Tratamiento sistémico

• Tetraciclinas v.o.

• Doxiciclina 50-100 mg/12-24h

• Minociclina 100 mg/12-24h

• Si alergias -> septrim forte/12-24h


SÍNDROME MANO-PIE TERAPIAS DIRIGIDAS

- Medidas preventivas • Consultar podólogo

• Evitar fricción repetitiva

• Obviar irritantes de la piel

» alcohol, perfumes, detergentes

• Cremas hidratantes libres de alcohol tras el baño

• Plantillas, evitar agua caliente, calcetines y guantes gruesos

– Tratamiento • Leve

» Cremas emolientes -> Emoilcrema ®

» Queratolíticos y ácido salicílico -> Ureadín 30% Spray®

Rebladerm Crema®

• Moderado

» Añadir lidocaína, codeína o pregabalina para el dolor

» Corticoides tópicos -> clobetazol 2 veces/día (en áreas eritematosas)

TERAPIAS DIRIGIDAS SÍNDROME MANO-PIE

- Medidas preventivas • Evaluar causas potenciales

» Distrés emocional, depresión

» Dolor

» Trastornos del sueño

» Hipotiroidismo

» Anemia

» Hipomagnesemia, hipofosfatemia

» Deshidratación, desnutrición

• Pacientes con > riesgo: mayores, obesas, frágiles, carga tumoral alta

- Tratamiento • Tratar la causa, si existe

• Descanso adecuado

• Ejercicio suave

• Terapias de apoyo y estrategias de comportamiento

TERAPIAS DIRIGIDAS ASTENIA

HIPERGLUCEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA/HIPERTRIGLICERIDEMIA

HIPOFOSFATEMIA

HIPOMAGNESEMIA

HIPOCALCEMIA, HIPOPOTASEMIA

TERAPIAS DIRIGIDAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS

• Incidencia mayor en hiperglucemias basales

• Antes de iniciar tratamiento -> buen control glucémico

• Tratamiento -> Obj: Hb1Ac <7%

• Hipoglucemiantes orales

• De elección -> metformina 850 mg/2-3 veces al día (si Clcr>60 ml/min)

• Si no control -> añadir otro ADO

• Glibenclamida (2.5 mg/día -> máx. 20 mg/día)

• Insulina:

• Indicaciones:

• De inicio si hiperglucemia severa (>270 mg/ml)

• Si no control con ADO

• Mantener metformina

• 0.1-0.2 UI/kg de insulina lantus® en ayunas (una vez/día)

• Valorar remitir a especialista.

TERAPIAS DIRIGIDAS Hiperglucemia

• Siempre:

• Hacer perfil de lípidos

• Evaluar riesgo CV del paciente

• Indicaciones tratamiento:

• Colesterol total > 240 mg/dl

• LDL-colesterol > 190 mg/dL

• Triglicéridos > 500 mg/dl

• Tratamiento:

• Si hipercolesterolemia:

• Atorvastatina 10-20 mg/día

• Si hipertrigliceridemia:

• Fenofribrato 250 mg/24h

TERAPIAS DIRIGIDAS Hipercolesterolemia/trigliceridemia

- TOXICIDAD CARDÍACA

- NEUMONITIS

- EVENTOS TROMBÓTICOS

- EVENTOS HEMORRÁGICOS

- ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS

- TRASTORNOS VISUALES

- TOXICIDAD NEUROLÓGICA (SLPR)

TERAPIAS DIRIGIDAS SOSPECHAR

TERAPIAS DIRIGIDAS

TERAPIAS DIRIGIDAS INTERACCIONES

Inhibidores de CYP3A4 - Amiodarona

- Citalopram

- Claritromicina

- Fluconazol

- Verapamilo, diltiazem

Inductores de CYP3A4 – Corticosteroides

– Carbamazepina, fenitoína

– Rifampicina

Fármacos que prolongan el QT

– Antiarrítmicos (amiodarona, lecainida)

– Antimicrobianos (eritro- y claritromicina, levo- y moxifloxacino)

– Antidepresivos (amitriptilina, fluoxetina)

– Antagonistas de 5HT3 (ondansetrón, granisetrón)

INMUNOTERAPIA

Vacunas

Sipuleucel-T Próstata

Citoquinas inmunoestimuladoras

IL-2 IFN

Melanoma Renal Leucemias

Anticuerpos inmunomoduladores

Anti-CTLA4 Ipilimumab Melanoma

Anti-PD1 Nivolumab Pembrolizumab

Melanoma, pulmón, renal Melanoma

Anti-PDL1 Atezolizumab Avelumab

INMUNOTERAPIA

INMUNOTERAPIA

Weber JS, et al. JCO 2015.

INMUNOTERAPIA

VACUNAS Y CITOQUINAS INMUNOESTIMULADORAS

• SISTEMA GASTROINTESTINAL1

– Signos y síntomas como:

• Diarrea

• Dolor abdominal

• Sangre o mucosa en las heces

• Perforación intestinal

• Signos peritoneales

• Íleo

• PIEL1

– Síntomas como:

• Prurito

• Erupción cutánea

• SISTEMA NEUROLÓGICO1

– Síntomas como:

• Debilidad unilateral o bilateral

• Alteraciones sensoriales

• Parestesia

50

• SISTEMA ENDOCRINO1

– Signos y síntomas como:

• Fatiga

• Cefalea

• Alteraciones del estado mental

• Dolor abdominal

• Alteraciones en las deposiciones

• Hipotensión

• Resultados anómalos en las pruebas

de la función tiroidea y/o de

bioquímica sérica

• HÍGADO1

– Signos como:

• Resultados anómalos en las

• pruebas funcionales hepáticas (ej.,

AST, ALT

• o bilirrubina total elevadas)

• OTRAS REACCIONES ADVERSAS1

– Incluidas las manifestaciones

oculares

ACS. INMUNOMODULADORES

INMUNOTERAPIA

Tiroiditis

Hipofisitis

Insuficiencia suprarrenal

Diarrea y colitis

Erupciones cutáneas

Vitíligo

Neumonitis

Nefritis

Neuropatías

Miastenia gravis

Sd Guillain-Barré

Uveítis

INMUNOTERAPIA


MANEJO

Valorar grado toxicidad

Suspender terapia inmunológica

Administrar corticoides a dosis altas

Medidas de soporte / Hospitalización

INMUNOTERAPIA


¡GRACIAS!

Manejo de las toxicidades más frecuentes relacionadas con las

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