MANEJO DE LA PACIENTE CON ENFERMEDAD METASTÁSICA

Dra Nerea AncizarOncología Médica

UGC de Oncología de GipuzkoaOSI Donostialdea - Onkologikoa

INDICE• Introducción

• Diagnóstico radiológico y patológico; y seguimiento

• Tratamiento sistémico Oncológico– Opciones terapéuticas – Tratamiento según subtipo

• Otros tratamientos:– Tratamientos locales– Situaciones especiales– Tratamiento de soporte y cuidados

• Reflexiones finales

INTRODUCCIÓN

• El CM (cáncer de mama) es un tumor típicamente pero no exclusivamente ligada a la mujer– <1% de los tumores son VARONES

• EN el momento del diagnóstico de CM, solo en torno a 5-10% son metástasicas “de novo”

• En torno a un 30% de tumores precoces recaen en los 3 primeros años– 60-70% son diseminadas/metastáticas– Preferencia por hueso, hígado, pulmón,

cerebro y enf ganglionar a distancia.– Frecuentemente, desarrollan M1 en

varios órganos

• En la MAYORÍA de los casos, es CMM (cáncer de mama metastásico) es INCURABLE.

• La MEDIANA DE SUPERVIVENCIA tras diagnóstico de CMM es de en torno a 2 a 5años, en función del fenotipo/subtipo histológico– Intervalo entre meses – años – SG a 5años en torno a 25% aun en paises desarrollados

• La FINALIDAD DEL TRATAMIENTO es…– Prolongar la supervivencia (SG)(en algunos casos hasta muchos años -> largas respondedoras)– Alivio sintomático– Mantener o Mejorar la QoL (toxicidad)– Retrasar la progresión de la enfermedad (TR, TBC & SPL)– ¿¿Cura?? (enfermedad oligometastásica)

– metástasis de bajo volumen DE enfermedad con un número y tamaño limitados de lesiones metastásicas (hasta 5 y no necesariamente en el mismo órgano), potencialmente susceptible de tratamiento, destinado a lograr un estado de remisión completa

SG: supervivencia global; QoL: quality of life; TR: tasa de respuesta; TBC: tasa de beneficio clínico; SLP: supervivencia libre de progresión

Joy AA. Curr Oncol. 2015. 22 (Suppl 1): S29–S42; Chung CT et al. Oncologist. 2003;8(6):514-20; Cardoso F et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88; Wilson MK. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):e43-52

Paciente y

entorno

Onco

médicaOnco-RT

RX

Patólogo

Atención Primaria

Ginecólogo Oncólogo

Otros especialistas

(torácica, trauma, CP, NeuroIQ…)

PsicoOncología

Genetista

Unidad de Cuidados Paliativos

Enfermería Especializada

Trabajadores sociales

COMITÉ DE TUMORES

•El manejo de CMM es complejo y precisa de un Equipo multidisciplinar para mejorar SG y QoL

La cooperación es CRUCIAL

•Desde el diagnóstico

•Enfoque personalizado (por tumor y por paciente)

Seguimiento y cuidados de soporte del CMM

• Guías y Grupos. ASCO, ESMO, SEOM, GEICAM,…

• Agencias Regulatorias (FDA, EMA, AEMPS…)• Publicaciones y Revistas Indexadas• Paginas web médicas: uptodate, Cochrane, pubmed• Congresos y Reuniones • Comité de Tumores

Todo paciente ABC debe• - Tener acceso a los tratamientos más actualizados y a terapias innovadoras en Unidades / Centros de Mama

accesibles.• - Ser tratado en Unidades / Centros / Servicios Especializados en Mama (SBU) por un equipo multidisciplinario

especializado que incluya manejo especializado de efectos secundarios y una enfermera con experiencia en el tratamiento de ABC.

• - Los problemas de supervivencia y los cuidados paliativos deben abordarse y ofrecerse en una etapa temprana.• -Los malentendidos sobre el pronóstico son comunes y están asociados con una mayor exposición a tratamientos

inútiles.

• -Aunque algunos médicos pueden evitar discutir el pronóstico por temor a disgustar al paciente o destruir la esperanza, no hay evidencia de que una mayor información sobre el pronóstico con una comunicación sensible sea dañina para los pacientes o que aumente la ansiedad o la angustia. Para pacientes que desean información cuantitativa sobre la esperanza de vida, proporcionar rangos para el peor de los casos, los escenarios típicos y los mejores escenarios es más útil y transmite más esperanza que proporcionar una estimación puntual única de mediana de supervivencia. Los rangos para escenarios de supervivencia también son más precisos que una estimación de un solo punto de la supervivencia esperada. Los oncólogos deben ofrecer información de pronóstico a todos los pacientes con ABC, lo que permite a los pacientes determinar el tipo y la extensión de la información requerida.

Fallowfield LJ, et al. Palliat Med. 2002;16(4):297-303. Barnett MM. Psychooncology. 2006;15(1): 44-55.

Enzinger AC, et al. J Clin Oncol. 2015;33(32):3809-3816.Gattellari M, et al. J Clin Oncol. 2002;20(2):503-513.

Hagerty RG, et al. J Clin Oncol. 2005;23(6):1278-1288. Smith TJ, et al. Oncology (Williston Park). 2010;24(6):521-525.

Kiely BE, et al. Support Care Cancer. 2013;21(2):369-376. Stockler MR, et al. Br J Cancer. 2006;94(2):208-212.Kiely BE, et al. J Clin Oncol. 2013;31(28):3565- 3571.

Fallowfield LJ, et al. Palliat Med. 2002;16(4):297-303. Barnett MM. Psychooncology. 2006;15(1): 44-55. Enzinger AC, el al. J Clin Oncol. 2015;33(32):3809-3816. Gattellari M, et al. J Clin Oncol. 2002;20(2):503-513. Hagerty RG, et al. J Clin Oncol. 2005;23(6):1278-1288. Smith TJ, et al. Oncology (Williston Park). 2010;24(6):521-525. Kiely BE, et al. Support Care Cancer. 2013;21(2):369-376. Stockler MR, Br J Cancer. 2006;94(2):208-212. Kiely BE, et al. J ClinOncol. 2013;31(28):3565- 3571.

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO.

ESTUDIO BÁSICO MINIMO1. PACIENTE• Historia clínica y un examen físico

– EDAD

– PS ECOG

– STATUS MENOPAUSICO

– COMORBILIDADES

– Efectos Adversos de tto previos (si los hubo)

– Situación vital y psico-social

– Opciones terapeuticas

– Preferencia del paciente

2. ANALÍTICA• Bioquimica completa y hemograma• Marcadores Tumorales ???

Ca15.3, CEA– El valor clínico de los marcadores

tumorales no está bien establecido para el diagnóstico o seguimiento después de la terapia adyuvante, pero su uso (si es elevado) como ayuda para evaluar la respuesta al tratamiento, particularmente en pacientes con enfermedad metastásicano medible, es razonable.

– Un aumento en los marcadores tumorales por sí solo no debe usarse para iniciar un cambio en el tratamiento.

Harris L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-312.Van Poznak C et al. J Clin Oncol. 2015;33(24):2695-704.

3. RADIOLÓGICORADIOLÓGICO básico• BÁSICO: imágenes del tórax,

abdomen y huesos TAC tap + GGO (gammagrafía

ósea)

OTROS: opcional• Las imágenes cerebrales no

deben realizarse de forma rutinaria en pacientes asintomáticos.

• Según comorbilidad/tratamiento: ecocardiograma, EKG…

• OTROS, según necesidad: RM óseo/cerebral, PET-TC, ecografía…

CRITERIOS RECIST 1.1

CRITERIOS RECIST 1.1

Con INMUNOTERAPIA, CRITERIOS iRECIST

LESIONES MEDIBLES

>1CM en lesiones sólidas

>15mm eje corto ganglionar

EVALUABLES

Hueso sin partes blandas

Derrame pleural, ascitis

Lesiones sospechosas que no cumplen el tamaño para ser medibles

Otros…

4. PATOLÓGICO: BIOPSIA

HISTOLOGÍA• CARCINOMA INSITU (25%)

• Ductal (80%)• Lobulillar (20%)

• CARCINOMA INFILTRANTE (75%) – NST /DUCTAL (90%)– LOBULILLAR (10%)– OTROS (medular, mixtos, mucinoso, tubular…)

• TUMORES RAROS: SARCOMAS, LINFOMAS, OTROS…

• GRADO HISTOLOGÍCO– Grado1. Diferenciado– Grado2. Moderadamente– Grado3. Indiferenciado

INMUNOHISTOQUIMIA• RECEPTORES ESTROGÉNICOS• RECEPTORES DE PROGRESTERONA• KI67• HER2

– NEGATIVO (SCORE0, SCORE1+)– EQUÍVOCO (SCORE2); REALIZAR FISH/CISH:

AMPLIFICADO O NO– POSITIVO (SCORE3)

• OTROS: BRCA, PI3KA, PD-L1…

¿HACE FALTA REBIOPSIAR EN LA RECIDIVA METASTÁSICA?

… Y SI YA TENEMOS BIOPSIA DEL PRIMARIO (TRATADO TIEMPO ATRÁS);

Cambios en los Biomarcadores con la Evolución de la enfermedad en el Tiempo

REBIOPSIAR para…• CONFIRMAR DIAGNÓSTICO, y descartar otras alternativas

– Especialmente en la 1ª recidiva– Repetir si evolución atípica– Siempre que sea accesible

• Los marcadores biológicos (especialmente HR y HER 2) deben reevaluarse al menos una vez en el contexto metastásico, si es clínicamente factible.– Dependiendo del sitio metastásico (por ejemplo, tejido óseo), es necesario discutir las consideraciones

técnicas con el patólogo.

• Si los resultados de la biología tumoral en la lesión metastásica difieren de los del tumor primario, actualmente se desconoce qué resultado debe utilizarse para la toma de decisiones sobre el tratamiento. – Dado que es difícil emprender un ensayo clínico que aborde este problema, recomendamos considerar el

uso de terapia dirigida (terapia HT y / o antiHER 2) cuando los receptores sean positivos en al menos una biopsia, independientemente del momento.

ESMO-ABC5

SEGUIMIENTO• EVALUACIÓN DE RESPUESTA AL TTO: cada 2 a 4 meses para la HT (Hormonoterapia) o después de 2

a 4 ciclos para la QT (quimioterapia), según la dinámica de la enfermedad, la ubicación y extensión de la afectación metastásica y el tipo de tratamiento.– La obtención de imágenes de una lesión diana puede ser suficiente en muchos pacientes.– En ciertos pacientes, como aquellos con enfermedad indolente, es aceptable una monitorización menos

frecuente.– Con el mismo método radiológico

• Se deben realizar pruebas adicionales de manera oportuna, independientemente de los intervalos planificados, si se sospecha de PROGRESIÓN o si aparecen nuevos síntomas. Siempre se debe realizar una anamnesis y un examen físico minuciosos.

• En pacientes con CMM con enfermedad estable de larga duración o remisión completa, la Mamografía mamaria es una opción.

• También se deben realizar estudios de imagen de las mamas cuando existe la sospecha de progresión locorregional.

TRATAMIENTO ONCOLÓGICO SISTÉMICO

Cardoso et al. Tabla modificada

La elección del tratamiento debe tener en cuenta al menos estos factores:

• Estado de HR y HER2 y estado de BRCA de la línea germinal• PIK3CA en HR+ y PD-L1 en TripleNegativa, si las terapias dirigidas son accesibles• Terapias previas y sus toxicidades, intervalo libre de enfermedad,• Carga tumoral (definida como número y sitio de metástasis),• Edad biológica, estado funcional, comorbilidades (incluidas disfunciones orgánicas),• Estado menopáusico (para HT),• Necesidad de un control rápido de la enfermedad / síntomas,• Factores socioeconómicos y psicológicos,• Terapias disponibles en el país del paciente• Preferencia del paciente.

• La edad del paciente no debe ser la única razón para suspender la terapia eficaz (en pacientes de edad avanzada) ni para tratar en exceso (en pacientes jóvenes).

• La edad por sí sola no debería determinar la intensidad del tratamiento.

Consideración especial (I): CM HEREDITARIO

• Los resultados de las pruebas genéticas de la línea germinal tienen implicaciones terapéuticas y, por lo tanto, deben realizarse lo antes posible.– En la actualidad, solo las mutaciones de la línea germinal en BRCA 1/2 han demostrado su utilidad clínica y su impacto

terapéutico.– Las implicaciones terapéuticas de las mutaciones somáticas BRCA 1/2 en los tumores de mama deben explorarse más a fondo en

un entorno de investigación y no deben utilizarse para la toma de decisiones en la práctica clínica habitual.

• Se debe proporcionar el asesoramiento adecuado a los pacientes y sus familias, si se encuentra una mutación patógena de la línea germinal.– Se pueden considerar las pruebas de otros genes de penetrancia moderada a alta, si el genetista / asesor genético lo considera

apropiado, en particular porque pueden tener implicaciones para los miembros de la familia. – Sin embargo, debe aclararse al paciente que, en la actualidad, una mutación en otro gen de penetrancia alta moderada no tiene

implicaciones clínicas directas, para los propios pacientes, en el contexto del CMM.

• IMPLICACIONES TERAPEUTICAS:1. QUIMIOTERAPIA

• CMM TN o HER2(-) resistente endocrino, previamente tratados con una antraciclina con o sin un taxano (en el contexto adyuvante y / o metastásico), un régimen de platino es la opción de quimioterapia preferida, si no se ha administrado previamente.

• Todas las demás recomendaciones de quimioterapia son similares a las del CMM esporádico.

2. iPARP(a) como agente único (olaparib o talazoparib):

• En CMM TN; el uso como agente único es una opción de tratamiento en 1ªlinea• En CMM RH+; se desconoce la secuencia óptima entre iPARP y HT con o sin iCDK4/6. Dado el beneficio observado

con iCDK4/6, se recomienda en la mayoría de las guías su uso antes de un PARPi• Los iPARP de agente único se asocian con un beneficio de SLP, una mejora en la QoL y un perfil de toxicidad

favorable.• Los resultados sugieren que cualquier beneficio en la SG puede limitarse al ajuste de la primera línea.

– OlympiAD : beneficio de SG para olaparib cuando se administra en el entorno de 1ª línea, con una mediana de SG de 22,6 frente a 14,7 meses (HR 0,51; IC del 95%: 0,29-0,90; p = 0,02)

– En la reunión virtual de 2020 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), se presentó una actualización del EMBRACA y no se demostró ningún beneficio en la SG.Sin embargo, vale la pena señalar que casi el 60% de los pacientes en el brazo de control pasaron a recibir una Inhibidor de PARP o agente de platino.

• Se desconoce cómo se comparan los iPARP (olaparib o talazoparib) con los compuestos de platino en este contexto, el uso óptimo con platino (combinado o secuencial) y su eficacia en tumores que progresan después del platino.

• Se necesita más investigación para responder preguntas relacionadas con la secuenciación del tratamiento.

(b) iPARP en combinación con QT (veliparib)• BROCADE3 fue el primer ensayo de fase 3 que probó un iPARP (Veliparib) en CMM BRCAg que incluía platino. La

presentación inicial de los resultados mostró un pequeño beneficio en la SLP (1,9 ms). Sin embargo, se observó una SSP duradera a los 3 años en una minoría significativa (1/4 de los pacientes) durante el mantenimiento con veliparib, lo que podría proporcionar a los pacientes que carecen de otras opciones de tratamiento de mantenimiento, tiempo libre de quimioterapia.

• Se necesitan datos maduros de SG antes de poder recomendar este régimen para la práctica clínica habitual.

OlympiAD EMBRACA BROCADE3

CT Olaparib+ CT Talazoparib CT Veliparib+CT

HR+ 51% (n=49) 50% (n=103) 50% (n=84) 55% (n=157) 54% (n=92) 52% (n=174)

Previos ET for ABC At least 1L including early setting Not clear, median nº or ET=2 (including earlysetting)

Unknown

Previos QTChoise QT

≤2L QT in ABCCape, VNR, eribulin

≤3L QT in ABCCape, VNR, eribulin, GMZ

M Robson et al. NEJM 2017JK Litton et al. NEJM 2018V Dieras et al. ESMO 2019

CONSIDERACION ESPECIAL (II): MEDICINA DE PRECISIÓN

PANELES MULTIGÉNICOS, como los obtenidos mediante secuenciación de próxima generación (NGS) u otra tecnología en el ADN tumoral, aún no han demostrado ser beneficiosos en los ensayos clínicos para CMM, su impacto en el resultado permanece indefinido y no deben usarse en la práctica clínica habitual.– Para los pacientes que son aptos para participar en ensayos clínicos de terapias novedosas y que pueden o están motivados para

asistir a un centro con ensayos clínicos relevantes, las pruebas NGS pueden usarse en el contexto de programas prospectivos de triaje molecular para seleccionar pacientes para ensayos terapéuticos.

BIOPSIA LÍQUIDA(1) ADNct

• No se recomienda la evaluación del ADN tumoral circulante (ADNct) para demostrar la progresión de la enfermedad.

• La evaluación del ADN tumoral circulante (ADNct) es una opción para la detección de mutaciones de PIK3CA, para la selección de pacientes elegibles para Alpelisib.– Si se dispone de tratamiento con el inhibidor de Pi3k alpelisib, los pacientes deben someterse a pruebas de mutación de PIK3CA

(en los exones 9 y 20) en un tejido (metástasis o primario) y / o en pruebas de ADNct en sangre.– Los pacientes que no tienen una muestra de tejido de archivo disponible y tienen un resultado no informativo con la prueba de

biopsia líquida podrían considerar someterse a una biopsia de tumor para la prueba de mutación de PIK3CA.– Los pacientes que resulten negativos en la prueba de biopsia líquida deben someterse a una biopsia del tumor para la prueba de

la mutación de PIK3CA.

(2) Mutación ESR1• La evaluación del estado de la mutación de ESR1 no está lista para el uso rutinario en la práctica

clínica y no se recomienda, ni para demostrar la progresión de la enfermedad ni para seleccionar un tratamiento endocrino (como el cambio de IA a fulvestrant).

• Es una mutación adquirida, que confiere resistencia a tto HT con IA (inhibidores de aromatasa)

GUIA ABC-5

PD-L1• El estado de PD-L1 debe probarse en casos de ABC triple negativo de 1ª línea, si se dispone de tratamiento con

inhibidores de puntos de control inmunitarios.• El estado de PD-L1 es la prueba complementaria para el uso de la combinación de atezolizumab y taxano, para la

terapia de primera línea para ABC triple negativo, usando inmunohistoquímica con el anticuerpo SP142 (Ventana), y un corte del 1% de tinción positiva en células inmunes.

Otros muchos más…

Adaptado de: Joy AA. Curr Oncol. 2015. 22 (Suppl 1): S29–S42

Planteamiento del tratamiento de la enf. avanzada

(1): RH+/HER2-

• El CM luminal HER2 negativo, el fenotipo de CMM más común, se asocia con un mejor pronóstico.

• La HT es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes, INCLUSO CON ENFERMEDAD VISCERAL. – Informan una mejor QoL, – una mayor satisfacción con el tratamiento, – menos efectos adversos relacionados con el tratamiento – y menos deterioro de la actividad que los pacientes que reciben QT.

• Después de la HT efectiva de primera línea, la siguiente HT debe usarse en la progresión.

• Las indicaciones de QT incluyen la resistencia endocrina y la necesidad de un control rápido de la enfermedad.

• La secuencia óptima de HT es desconocida y depende del estado menopáusico, HT previa, duración de la respuesta, perfil de toxicidad del fármaco y disponibilidad y preferencias de la paciente.

• El tto combinado QT-HT no mejora el resultado. Si se indica QT, después de lograr el control de la enfermedad, la HT puede usarse como mantenimiento en la enfermedad con RH+.

HORMONOTERAPIA (HT)

• Las opciones de ET incluyen – moduladores selectivos del receptor de

estrógeno (SERM), degradadores selectivos de RE (SERD) e inhibidores de aromatasa (IA),

– combinados con ooforectomía o castración médica por análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en pacientes premenopáusicas

• Tratarlas como POSTMENOPAUSICAS• SALVO EXCEPCIONES, no hay Ensayos clínicos

DIRIGIDOS SOLO a premenopausicas• El tamoxifeno como agente único es la única

opción endocrina disponible para las mujeres premenopáusicas que rechazan la supresión o ablación ovárica, pero parece/se cree que es una opción menos eficaz.

FARMACO PFS

1ª LINEA Letrozol (vs TMX)Anastrozol (vs TMX)Faslodex (vs Anastrozol)(FALCON)(pac de “novo”)

9.4m (vs 6m)10.7m (vs 6.4m)16.6m (vs 13.8m)

2ª LINEA IA vs FASLODEX (según linea anterior)

3º LINEA TMX, FASLODEX, EXEMESTANO, OTRAS… (en función de los previamente utilizado)

CONTRAINDICACIONES AL TTO HT

• CRISIS VISCERAL se define como disfunción orgánica grave evaluada por signos y síntomas, estudios de laboratorio y rápida progresión de enfermedad.– La crisis visceral no es la mera presencia de metástasis

viscerales, sino que implica importante compromiso de ÓRGANOS que conduce a una indicación clínica para el terapia de eficacia más rápida.

• HORMONORRESISTENCIA• RESISTENCIA ENDOCRINA PRIMARIA (Recaída

durante los primeros 2 años de HT adyuvante, o PT dentro de los primeros 6 meses de la 1ª línea HT para CMM)

• LA RESISTENCIA ENDOCRINA SECUNDARIA(ADQUIRIDA): Recaída durante la HT adyuvante pero después de los primeros 2 años, o Recaída en los 12 meses posteriores a la finalización de la HT adyuvante, o PT ≥ 6 meses después de iniciar la HT para CMM

• NOTA: Nota: la resistencia es un continuo y estas definiciones ayudan principalmente a los ensayos clínicos y no necesariamente práctica clínica

ESMO-Breast-Cancer-Essentials-for-Clinicians BOOK

• La resistencia endocrina puede ser causada por – la pérdida de RH, – alteraciones del gen RH (ESR1) – o regulación positiva de vías alternativas

(HER2, PI3K / Akt / mTOR).

• La resistencia a la HT puede superarse mediante terapias dirigidas a mecanismos desregulados: receptores del factor de crecimiento, vía PI3K / Akt / mTOR y regulación del ciclo celular.

• Las terapias que prolongan la supervivencia libre de progresión (SLP) aprobadas incluyen el inhibidor de mTOR everolimus y los inhibidores de CDK 4/6 palbociclib, abemaciclib y ribociclib.Recientemente se ha aprovado también, para las PI3KAmutadas, alpelisib.

ESMO-Breast-Cancer-Essentials-for-Clinicians BOOK

COMBINACIONES CON HT(1) Inhibidores de CDK4/6

• Los últimos años han visto el establecimiento de inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6 combinados con terapia endocrina (ET) como el estándar de atención para CMM RH+/HER2- en vista del – beneficio de SG observado en varios ensayos, tanto en la configuración de primera como de

segunda línea, – beneficio sustancial de SLP y buen perfil de toxicidad

• Estos agentes se pueden combinar con un inhibidor de la aromatasa (AI) o fulvestrant, y son efectivos en CMM de novo o recurrente, en primera o segunda línea, en casos de resistencia primaria o secundaria, en mujeres posmenopáusicasy premenopáusicas (estas últimas con SOv), y en hombres (preferiblemente con un agonista de la hormona luteinizante). – Es de destacar que la combinación de tamoxifeno y ribociclib condujo a un aumento de la

cardiotoxicidad (arritmia) y debe evitarse.

Palbociclib – EC PALOMARibociclib – EC MONALEESAAbemaciclib – EC MONARCH

• A pesar de estos resultados, se reconoce que hay un pequeño grupo de pacientes que pueden ser tratados con ET sola; aunque no es posible una identificación clara de estos pacientes en este momento, – factores como la carga limitada de enfermedad metastásica y características de biología menos agresiva [p.

ej. intervalo libre de enfermedad muy largo (DFI)] puede ayudar con esta identificación.

• Actualmente no existen biomarcadores que permitan una identificación precisa de estos pacientes.

• No está claro si los inhibidores de CDK4 / 6 deben administrarse preferiblemente en la primera o segunda línea. Sin embargo, la mayoría de los panelistas prefirieron administrar un inhibidor de CDK4 / 6 en la configuración de primera línea para la mayoría de sus pacientes.

• No hay datos que respalden el uso de una combinación de inhibidor de CDK4 / 6 y ET como terapia de mantenimiento después de la quimioterapia. Se recomienda que la terapia de mantenimiento, en esta situación, debe realizarse solo con ET.

**Si todas las opciones terapéuticas estuvieran disponibles

• La adición de everolimus a un tto HT (exemestano) es una opción válida para algunos pacientes previamente expuestos a tto HT ya que prolonga significativamente la SSP, aunque sin evidencia de beneficio de SG.– La decisión de tratar debe tener en cuenta las toxicidades asociadas con esta combinación, la falta de beneficio, costo y

disponibilidad estadísticamente significativos de la SG.

*ESMO-MCBS score:2• El tamoxifeno o fulvestrant también se pueden combinar con everolimus.

COMBINACIONES CON HT(2) Inhibidor de mTOR: everolimus

• ENSAYO CLÍNICO SOLAR-1• ALPELISIB con fulvestrant es una opción de tratamiento para pacientes con tumores con mutación en PIK3CA (en

los exones 9 o 20), previamente expuestos a un IA y con niveles adecuados de HbA1C, ya que proporcionó un beneficio de aproximadamente 5 meses en la mediana de la SLP.– Tener en cuenta los criterios de inclusión / exclusión del estudio Solar 1 (es decir, diabetes preexistente y HbA1c basal), así como

el perfil de toxicidad de alpelisib.– Se desconoce su eficacia después de la exposición a los inhibidores de CDK4 / 6, ya que solo el 7% de los pacientes del ensayo

Solar 1 habían sido tratados previamente con esos agentes.• BYELIEVE-2. fase2. Ensayo clínico, cohorteA (112pacientes). Similares resultados a la PT de ICDK4/6

• En torno a un 40% pacientes tienen mutación en PI3KA.

COMBINACIONES CON HT(2) mutación pI3KA: Alpelisib.

HORMONOTERAPIA. Otras consideraciones

• Se están y han realizando ensayos que comparan las diferentes combinaciones de agentes endocrinos + tto orales dirigidos con QT de agente único.– EC PEARL: en PT a IA; capecitabina vs combinación de HT (exemestano o fulvestrant) con palbociclib– EC Young-Pearl: en PT a TMX20, capecitabina vs exemestano-palbociclib

• Los resultados iniciales de los ensayos aleatorizados de fase 2 y 3 que comparan estas 2 opciones, no muestran diferencias significativas en términos de eficacia, y el primero se compara favorablemente en términos de seguridad.

• La QT + HT concomitante no ha mostrado un beneficio de supervivencia y no debe realizarse fuera de un ensayo clínico.

• El tratamiento endocrino después de la QT (HT de mantenimiento) para mantener el beneficio es una opción razonable, aunque no se ha evaluado adecuadamente en ensayos aleatorizados.

QUIMIOTERAPIA (QT)• DIRECTRICES GENERALES DE

QUIMIOTERAPIA (QT)• Tanto la QT combinada como

secuencial de agente único son opciones razonables. Según los datos disponibles, recomendamos la monoterapia secuencial como la opción preferida para CMM.

• La QT combinada debe reservarse para pacientes con progresión clínica rápida, crisis visceral o necesidad de un rápido control de síntomas y / o enfermedad.

En ausencia de contraindicaciones médicas o preocupaciones del paciente,

• EN PACIENTE “NAIVE”: los regímenes basados en antraciclinas o taxanos, preferiblemente como agentes únicos, generalmente se considerarían como de 1ªL para CMM HER2(-)– Si ya ha llevado unos e los 2 previamente, el otro sería de elección – Sin embargo, hay otras opciones disponibles y eficaces, como la capecitabina y la vinorelbina, sobre todo si

evitar la alopecia es una prioridad para el paciente.

• EN PACIENTE TRATADO CON AMBOS EN QT (neo)adyuvante o metástásico:– Opciones preferidas: capecitabina, vinorelbina o eribulina como agentes únicos. – Las opciones adicionales incluyen gemcitabina, agentes de platino, un taxano diferente y antraciclinas

liposomales.– La decisión debe individualizarse y tener en cuenta los diferentes perfiles de toxicidad, la exposición previa,

las preferencias del paciente y la disponibilidad del país.– Si se administraron como adyuvante, un taxano se puede reutilizar como terapia de primera línea,

particularmente si ha habido al menos un año de intervalo libre de enfermedad.– Si se administra como adyuvante, siempre que no se haya alcanzado la dosis máxima acumulada y que no

haya contraindicaciones cardíacas, las antraciclinas se pueden reutilizar en ABC, particularmente si ha habido al menos un año de intervalo libre de enfermedad.

• OTRAS ALTERNATIVAS– La quimioterapia metronómica es una opción de tratamiento para pacientes que no requieren una

respuesta tumoral rápida.– Los regímenes disponibles son ciclofosfamida y metotrexato orales en dosis bajas, o regímenes basados en

capecitabina o vinorelbina oral.– Se necesitan y se están realizando ensayos aleatorios para comparar con precisión la TC metronómica con los regímenes de

dosificación estándar.

• Combinaciones con QT: Bevacizumab– Bevacizumab combinado con QT como terapia de primera línea para CMM proporciona un beneficio

moderado en la SSP y ningún beneficio en la SG. – La ausencia de factores predictivos conocidos de la eficacia del bevacizumab dificulta las recomendaciones

sobre su uso. – SU USO solo puede considerarse como una opción en casos seleccionados y solo en el ajuste de la 1ª línea.

*ESMO-MCBS score:2

• La duración de cada régimen y el número de regímenes deben adaptarse a cada paciente individual.– Por lo general, cada régimen (excepto las antraciclinas) debe administrarse hasta la progresión de la

enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Lo que se considera inaceptable debe definirse junto con el paciente.

Tratamiento de RH+/HER2-

(2): HER2+

• Los agentes dirigidos a HER2 han alterado el curso natural del cáncer de mama HER2 positivo y, por lo tanto, son componentes esenciales de la primera y las siguientes líneas de tratamiento.

• El 1ºfármaco en demostrarlo fue el TRASTUZUMAB

• Actualmente están aprobados para su uso en España cuatro agentes dirigidos a HER2 con diferentes actividades y mecanismos de acción: trastuzumab, lapatinib, pertuzumab y T-DM1. El bloqueo de HER2 generalmente se combina con QT o HT.

• En la progresión, se recomienda la supresión continua de la vía HER-2 con el mismo agente o con uno alternativo.

• Los agentes anti-HER2 pueden causar toxicidad cardíaca. La evaluación y el seguimiento cardíacos previos al tratamiento son obligatorios. La cardiotoxicidad suele ser reversible.

ESMO-Breast-Cancer-Essentials-for-Clinicians BOOK

1ªlinea: PERTUZUMABEC fase III cleopatra

• Pertuzumab agregado a trastuzumab – QT proporciona beneficio significativo en la SG – especialmente para pacientes que no han sido tratados

previamente con trastuzumab. – Pertuzumab no debe usarse más allá de la progresión.

• Se puede combinar con TAXANOS o VNB (phase II)• Actualmente no hay datos que respalden el uso de bloqueo

dual con trastuzumab + pertuzumab y CT más allá de la progresión (es decir, bloqueo dual continuo más allá de la progresión) y, por lo tanto, no se debe administrar el bloqueo dual más allá de la progresión fuera de los ensayos clínicos.

NEJM 2012, NEJM 2015, JCO 2013

• 2ªlinea: T-DM1• mejora la SG en segunda línea y más allá y tiene un

perfil de toxicidad favorable; es la opción preferida.

• 1ªLINEA METÁSTÁSICA si PT rápida a (neo)adyuvanciacon Trastuzumab (<6m de fin tto)(subgrupo EMILIA)

JCO 2012, NEJM 2012, LancetOncol 2014

Otras opciones. lapatinibBloqueo dual trastuzumab-lapatinib(sobre todo RH-)(vs lapatinib) Capecitabina-lapatinib (vs capecitabina)

• TTP: 8.4 vs 4.4 mos (P < .001)

• OS: 75.0 vs 64.7 wks* (P = .206)

. Geyer. NEJM. 2006;355:2733. Cameron. Oncologist. 2010;15:924.

Blackwell. JCO. 2010;28:1124. Blackwell. JCO. 2012;30:2585

Otras opciones: combinación con HT• TRIPLE(+): RH+/HER2+• es un subtipo distinto con mejor pronóstico. • La sensibilidad limitada a ET se atribuye a la diafonía ER-

HER2. • En BC luminal HER2-positivo, los agentes anti-HER2 se

pueden combinar con ET. • Este enfoque es menos tóxico y ofrece una SLP significativa,

pero ningún beneficio de SG.

Para los pacientes con ER + / HER2 + ABC, para quienes se eligió la terapia CT + anti HER2 como terapia de primera línea y proporcionó un beneficio, es razonable utilizar la terapia ET + anti HER2 como terapia de mantenimiento, después de suspender la CT, aunque esta estrategia no se ha realizado. se ha estudiado en ensayos aleatorizados.

• La duración de la terapia de mantenimiento debe ser hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o la solicitud del paciente, y debe evaluarse en ensayos clínicos.

• No hay datos para decidir entre antiHER2 de agente único o bloqueo dual, para combinar con ET de mantenimiento después de detener la CT, en ER + / HER2 + ABC.Nota en el manuscrito: en Cleopatra, el mantenimiento se realizó con bloqueo dual solo (sin ET)

• La terapia antiHER2 debe ofrecerse temprano (como 1ª línea) a todos los pacientes con HER2 + ABC, excepto en presencia de contraindicaciones para el uso de dicha terapia.

• A los pacientes que progresan con una terapia antiHER2 combinada con un agente citotóxico o endocrino se les debe ofrecer una terapia anti HER2 adicional con tratamiento posterior, excepto en presencia de contraindicaciones, ya que es beneficioso continuar con la supresión de la vía HER2.

• La elección del agente antiHER2 dependerá de la disponibilidad específica del país, la terapia específica anti HER2 administrada previamente y el intervalo libre de recaídas. Actualmente se desconoce la secuencia óptima de todas las terapias anti HER2 disponibles.

• Actualmente se desconoce la duración óptima de la terapia antiHER2 para CMM (es decir, cuándo suspender estos agentes).– En los pacientes que logran una remisión completa, se desconoce la duración óptima de la terapia de mantenimiento anti HER2 y

debe equilibrarse con la toxicidad del tratamiento, la carga logística y el costo.– En algunos pacientes se puede considerar suspender la terapia anti HER2, después de varios años de remisión completa

sostenida, especialmente si se dispone de una nueva provocación del tratamiento en caso de progresión.

• Para líneas posteriores de terapia, trastuzumab se puede administrar con varios agentes de CT, incluidos, entre otros, vinorelbina (si no se administra en la primera línea), taxanos (si no se administran en la primera línea), capecitabina, eribulina , antraciclinas liposomales, platino, gemcitabina o CM metronómica.

• En este último periodo, han salido varios fármacos nuevos que comentaré brevemente. – Es especialmente importante enfatizar que no existen datos comparativos entre estos cuatro nuevos agentes anti-HER2 y que

actualmente se desconoce la cuestión sobre la secuencia óptima de tratamientos después de trastuzumab, pertuzumab y T-DM1.

3ª LINEA y sucesivas• EC: NALA• La combinación de neratinib + capecitabina se comparó con lapatinib + capecitabina, como terapia

de tercera línea o más para HER2 + ABC, mostrando un beneficio marginal en la SLP y sin diferencias significativas en el criterio de valoración coprimario de SG.– No hubo un grupo de comparación con trastuzumab + capecitabina, que previamente se había demostrado

que proporciona una SG superior a lapatinib + capecitabina.– Se necesitan estudios adicionales para establecer claramente el papel potencial de esta combinación en el

tratamiento de metástasis cerebrales, así como el papel de neratinib para ABC.

ASCO.2019

3ª LINEA y sucesivas• Tucatinib, un inhibidor altamente selectivo de la

tirosina quinasa HER2• EC: HER2CLIMB. FASE2• El bloqueo dual con tucatinib + trastuzumab +

capecitabina mostró un pequeño beneficio en la mediana de SLP (2 ms) y mediana de SG (4 ms), sobre trastuzumab + capecitabina, en pacientes tratados previamente con trastuzumab, pertuzumab y T DM1, incluidos los pacientes con metástasis cerebrales, a expensas de una mayor toxicidad (diarrea, toxicidad hepática).

• Es importante destacar que se observó una reducción en el riesgo de progresión del SNC o muerte en un 69% en pacientes con metástasis cerebrales estables, mientras que se observó una tasa de respuesta objetiva confirmada del 47% y un riesgo reducido de muerte en un 51% en pacientes con metástasis cerebrales activas.

NEJM 2019

3ª LINEA y sucesivas• Es un ADC compuesto de trastuzumab, un enlazador basado en tetrapéptido escindible y un inhibidor citotóxico

de la topoisomerasa I• EC: Destiny-Breast 01• Trastuzumab Deruxtecan (DS8201) mostró una actividad importante en un estudio de fase 2, en pacientes con

HER2 + ABC muy pretratados (líneas medianas de terapia: 6), y es una opción de tratamiento en este entorno, donde se aprobó– tasa de respuesta del 60,6% (IC del 95%: 53,4-68,0) – y una mediana de SSP sin precedentes de 16,4 meses. (IC del 95%: 12,7 d no alcanzado) en un estudio de fase II – DE pacientes tratados previamente en gran medida (mediana de seis líneas, rango de 2 a 27 líneas, incluidos trastuzumab y T-

DM1).

• La toxicidad pulmonar (EPI * / neumonitis) puede ser mortal y requiere una vigilancia activa y un tratamiento adecuado.– 2,2% DE NEUMONITIS MORTAL

* EPI: enfermedad pulmonar intersticial

3ª LINEA y sucesivas• Margetuximab + quimioterapia

mostró solo un pequeño beneficio de SSP (1 mes) en comparación con trastuzumab + quimioterapia, para pacientes pretratados con pertuzumab y T DM1, por lo que no puede recomendarse para la práctica clínica habitual.– El papel del genotipo CD16A como

predictor de la eficacia del anticuerpo anti HER2 y la selección del agente anti HER2 debe explorarse más a fondo.

Tratamiento de HER2 +

(3): TRIPLE NEGATIVA

• En comparación con los otros subtipos de BC, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) se asocia con un tiempo más corto hasta la recaída, una mayor probabilidad de metástasis viscerales y una supervivencia inferior.

• El TNBC es muy heterogéneo. • Los mecanismos que impulsan la progresión

maligna de subtipos particulares son poco conocidos y no hay terapias dirigidas disponibles.

• Las opciones de terapia sistémica se limitan a ChT. La mayoría de los TNBC son muy quimiosensibles. No hay datos que respalden opciones de ChT específicas diferentes de las de otros subtipos de BC.

• Se prefiere la monoterapia secuencial con un solo agente.

• SG mediana 18meses

• La combinación de ChT proporciona una tasa de respuesta más alta y debe administrarse para una progresión rápida y sintomática.

• La ChT prolongada se asocia con una SSP extendida, pero tiene poco efecto sobre la SG y puede comprometer la calidad de vida.

• El mantenimiento de ChT de agente único es una opción razonable. – Las mismas reglas de ChT también se utilizan

en otros pacientes con BC. – El régimen de ChT debe ajustarse de acuerdo

con las toxicidades, la respuesta lograda y las preferencias del paciente.

• Primera línea– Tratamiento de elección basado en

antraciclinas y taxanos.– En pacientes con enfermedad agresiva,

valorar esquemas con taxanos/capecitabina y bevacizumab.

– En pacientes con mutación BRCA, carboplatino ofrece ORR y SLP superior a docetaxel.

Recientemente aprobada por FDA y EMA, no en España, la combinación de nab-paclitaxel y atezolizumab en pacientes con PD-L1≥1%(IMPASSION-130) en 1ªLinea

PFS de 2,5 meses y una diferencia de SG de 7 meses en la población PD-L1- positiva.

• Más recientemente, en la reunión virtual de ASCO 2020, se presentaron los datos del ensayo KEYNOTE-355.

KEYNOTE-355 fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego

– pembrolizumab más QT para CMM triple negativo no tratado previamente,

– Mejora en la SLP con la adición de pembrolizumab (9,7 versus 5,6 meses; HR 0,65; IC 0,49 -0,86, P = 0,0012) para CMM TN PD-L1 positivo (puntuación positiva combinada >10)

• No se recomienda la monoterapia con inhibidores de puntos de control en líneas posteriores para ABC triple negativo debido a las bajas tasas de respuesta, como se observó en el ensayo KEYNOTE-199.71

• Segunda línea y posteriores– En pacientes pretratados con antraciclinas y taxanos y tras 3.ª línea, la eribulina ha demostrado superioridad frente al

tratamiento de elección en términos de SG.– En pacientes pretratados con antraciclinas y taxanos, la eribulina es equivalente a la capecitabina.– Otras opciones incluyen agentes orales como la capecitabina y la vinorelbina– Agentes intravenosos como nab-paclitaxel, adriamicinas liposómicas y carboplatino + gemcitabina

Subtipo: CMM triple negativo Receptor Andrógeno (+)– El receptor de andrógenos (AR) es un objetivo potencial en ABC triple negativo. Sin embargo, no existen métodos estandarizados

para analizar la AR. Los datos limitados sugieren un bajo nivel de eficacia para los agentes antagonistas de AR como bicalutamiday enzalutamida.

– Se necesitan Ensayos Clínicos

Subtipo BRCAg mutado– iPARP en monoterapia (olaparib, talazoparib)– En la pequeña proporción de pacientes con enfermedad PD-L1 positiva y mutaciones BRCA1 / 2, la selección de inmunoterapia o

un inhibidor de PARP para el tratamiento de primera línea sigue siendo un área de debate.

Sacituzumab govitecan• Trop-2–Targeted Antibody-Drug Conjugate• ASCENT. PHASE2• actividad prometedora en líneas avanzadas de

CMM triple negativo en un estudio de fase I / II de 108 pacientes que habían recibido un rango de 2 a 10 tratamientos previos para la enfermedad metastásica.

• La tasa de respuesta general fue del 33,3% ( 95% CI 24,6-43,1), con una mediana de duración de la respuesta de 7,7 meses (95% CI 4,9-10,8).

• De los pacientes con respuesta a sacituzumabgovitecan-hziy, el 55,6% mantuvo su respuesta durante 6 meses y el 16,7% mantuvo su respuesta durante 12 meses. – Con base en estos resultados preliminares, la FDA ha

otorgado una aprobación acelerada. Sin embargo, los resultados de la fase III son necesarios para confirmar la eficacia y establecer el papel de este agente en el tratamiento del ABC triple negativo.

Tratamiento de TRIPLE NEGATIVA

OTROS TRATAMIENTOS

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.1- Cirugía del Primario• Proporcionan paliación, previenen

complicaciones y, en pacientes seleccionados con enfermedad metastásicalimitada, pueden prolongar la supervivencia.

• Su papel NO está claro. • Mejora el control local sin un impacto

comprobado sobre la SG y puede considerarse en pacientes seleccionados.

• No hay datos aleatorizados que apoyen el uso de terapia local "curativa" para la enfermedad metastásica, y los estudios observacionales alentadores conllevan un fuerte sesgo de selección.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADOOtras localizaciones

• La indicación mas evidente de resección de nuevas metástasis aisladas es la intención diagnostica. Esto es especialmente importante en localizaciones únicas pulmonares, hepáticas o peritoneales.

• La exéresis de la lesión nos confirmara la presencia/ausencia de un segundo primario, una metástasis derivada de la neoplasia de mama o una lesión benigna (5-8 % de los casos) (1).

• Los tratamientos locales radicales han demostrado, en algunos estudios pequeños, una mejoría en el pronostico (SG/ILP), sin quedar claro si el responsable es la selección de pacientes.

• Salvo las lesiones cerebrales y de medula espinal, no hay ensayos clínicos prospectivos aleatorizados.

(1) Amir E, Clemons M, Purdie CA, Miller N, Quinlan P, Geddie W, et al. Tissue confirmation of disease recurrence in breastcancer patients: pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):708-14.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.2- Hueso(a) paliativo-sintomático

Las metástasis óseas causan morbilidad y disminución de la calidad de vida.

• CIRUGÍA: RIESGO DE FRACTURA O FRACTURA PATOLÓGICA (huesos largos /vértebras)– Tras la estabilización quirúrgica, generalmente va seguida

de radioterapia.– En ausencia de un riesgo claro de fractura, la radioterapia es

el tratamiento de elección.

• RADIOTERAPIA ANTIÁLGICA • COMPRESIÓN MEDULAR

– Urgencia Oncológica– Se aconseja RM Columna Total– Es posible que se requiera una opinión quirúrgica de

emergencia (neuroquirúrgica u ortopédica) para la descompresión quirúrgica.

– Si no es factible e indicada una descompresión / estabilización, la radioterapia de emergencia es el tratamiento de elección y la vertebroplastia también es una opción.

• Uso de agentes dirigidos a los huesos (bisfosfonato, denosumab). – Desde el diagnóstico y mantenido durante el tratamiento

oncológico salvo contraindicación– Retrasan la aparición del dolor y los eventos relacionados

con el esqueleto

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.2- Hueso(b) Radical

• Tan solo el 7-8 % de la enfermedad ósea metastasica es de foco único (series hasta el 21 %)(1).

• Si la recaída ósea es en general una localización de pronostico mas favorable en CMM, las recaídas solitarias óseas aun lo son mas, con expectativas de supervivencia de hasta 65 meses según un estudio de manejo quirúrgico (1).

Cirugía (exéresis). La eficacia de los tratamientos locales curativos es limitada salvo para pacientes muy seleccionados y característicamente (1,2):

1. La afectación esternal o2. Lesiones vertebrales únicas

en los que puedan plantearse acciones radicales mediante esternocostotomias, vertebrectomia o prótesis articulares completas.

Alternativas locales al tratamiento quirurgico• 1. Radioterapia conformada/ SBRT• 2. Ablaciones por radiofrecuencia (tan

solo aislados casos descritos)

1. Boxer DI, et al. J Nucl Med.1989;30(8):1318-20.2. Wegener B, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2012;13:232.

• Algunos pacientes con cáncer de mama con metástasis cerebrales (en particular, HER2 +) pueden lograr una supervivencia relativamente larga

• Deben utilizarse terapias locales menos tóxicas para evitar la toxicidad tardía.

• En pacientes con metástasis cerebrales limitadas, se prefiere la cirugía y / o la radioterapia estereotáctica (RT).

• Si no es factible, se utiliza RT Holocraneal. • No se debe cambiar el tratamiento sistémico

salvo Progresión Sistémica asociada o ausencia de posibilidad de tto local cerebral.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.3- Cerebro

• La radio-necrosis después de la radioterapia estereotáctica por metástasis cerebrales es una complicación poco común que puede ocurrir especialmente con una supervivencia y un seguimiento más prolongados, y en particular en los casos de reirradiación.– El diagnóstico diferencial con progresión tumoral suele ser difícil.– El tratamiento de pacientes sintomáticos con un ciclo de esteroides

en dosis altas es el primer tratamiento de elección.– Si no hay respuesta, se puede usar bevacizumab, como una opción

para disminuir el edema circundante, generalmente a una dosis de 7.5 mg / kg cada 2 semanas, durante una mediana de cuatro ciclos.

• Se necesitan ensayos prospectivos aleatorizados para validar aún más esta opción.

• No existe un estándar de Tto.• Complicación poco común• Diagnóstico: clínica sugestiva, RM craneal y PL (punción lumbar)

• MAL PRONÓSTICO (mediana de SG de aproximadamente 4 semanas que puede prolongarse a unos pocos meses en algunos pacientes con tratamiento multimodal agresivo)(1)– La elección del tratamiento (radioterapia, terapia intra LCR, terapia sistémica, cuidados de apoyo) debe

considerar la evaluación pronóstica y la discusión multidisciplinaria.– Se debe considerar la RT focal para lesiones circunscritas, especialmente sintomáticas.– La adición de la terapia intratecal a la sistémica no tiene ventajas en la SG ni en la CdV y no tiene un efecto

clínicamente significativo sobre la progresión del LCR.Se puede considerar la terapia intratecal si la enfermedad sistémica es estable y hay un flujo de LCR normal, cuando hay evidencia de células malignas en el LCR (LMD tipo I). Puede producirse una toxicidad significativa.Hay 3 agentes disponibles (metotrexato, citarabina (incluida la citarabina liposomal) o tioTEPA)

1. Franzoi MA, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;135:85-94. 2. Le Rhun E, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv84-iv99. 3. Le Rhun E, et al. ESMO Open. 2019;4(suppl 2): e000507.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.4- Enfermedad leptomeningea

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.5- Hepáticas• Se necesitan con urgencia ensayos clínicos

prospectivos aleatorizados de terapia local para las metástasis hepáticas del CMM, – Única evidencia -> series de pacientes altamente

seleccionados.

• NO hay datos aleatorizados que apoyen el efecto de la terapia local en la SV

• La terapia local solo debe proponerse en casos muy seleccionados de buen estado funcional, con afectación hepática limitada, sin lesiones extrahepáticas, después de que una terapia sistémica adecuada haya demostrado el control de la enfermedad.

• Actualmente, no existen datos para seleccionar la mejor técnica para el paciente individual (cirugía, RT estereotáctica, CT intrahepática…).

• Un metaanalisis publicado en 2011 (1), que revisa 19 trabajos y 553 pacientes, concluye:– 1. Un intervalo hasta aparicion de metastasis hepaticas

= 40 meses (rango, 23-77).– 2. La tasa de mortalidad entre 0-6 % y– 3. La tasa de complicacion del 21 % (rango, de 0-44 %).– 4. La mediana de SG fue de 40 meses (rango, 15-74) y– 5. La SG a los cinco anos fue del 40 % (rango, 21-80 %)

– Los factores pronosticos asociados con una pobre SG incluyen:

• 1. Margenes quirurgicos afectos y• 2. RH negativos.

(1) Chua TC, Saxena A, Liauw W, Chu F, Morris DL. Hepatic resection for metastatic breastcancer: a systematic review. Eur J Cancer. 2011;47(15):2282-90.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.6- Derrame pleural• Los derrames pleurales malignos requieren

tratamiento sistémico con o sin tratamiento local.

• Se debe realizar una toracocentesis para el diagnóstico si es probable que esto cambie el manejo clínico. Los resultados falsos negativos son comunes.

• Se recomienda el drenaje en pacientes con derrame pleural sintomático y clínicamente significativo.

• Puede ser útil el uso de un catéter intrapleural o la administración intrapleuralde talco o fármacos (p. Ej., Bleomicina, modificadores de la respuesta biológica).

• Se necesitan ensayos clínicos que evalúen la mejor técnica.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.7- PulmónCirugía Torácica• Recaída que se produce aproximadamente en un

10-20 % de los casos en forma de nódulos solitarios pulmonares (1).

• La resección pulmonar puede ser diagnostica, así como terapéutica, en pacientes con cáncer de mama, ya que un numero significativo de los nódulos pulmonares solitarios no son metástasis de cáncer de mama.

• Las lesiones metastasicas representan >10 % de los nódulos solitarios (con mayor frecuencia son melanomas, sarcomas y carcinomas de colon, mama, riñón y testículo). Cuando se estudia un nódulo pulmonar solitario en una paciente con un cáncer extratoracico conocido, la posibilidad de que sea una metástasis es de alrededor de un 25 %.

• Los principales factores pronósticos son:1. Lesiones solitarias.2. ILE >36m3. Tamaño de la lesión <2cm.

Alternativas a la resección quirúrgica:• Radioterapia estereostática: (2)

1. Alcanza índices de control local del 67-92 % en metástasis limitadas (similar al control por cirugía, en estudios con múltiples tumores primarios, incluidos de mama).2. Permite retratamientos en caso de recidiva.3. SG a los seis anos del 47 %. Presenta un nivel de evidencia grado 2C, siendo preferible en pacientes no candidatas a cirugía por comorbilidad.

• Ablación por radiofrecuencia: (3)1. Casos aislados comunicados

(1) Planchard D, et al. Cancer. 2004;100(1):28-35.(2) Milano MT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(5):1516-22.

(3). Dupuy DE, et al. AJR Am J Roentgenol. 2000;174(1):57-9.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.8- Pared torácica y recurrencia locorregional

• Debido al alto riesgo de metástasis a distancia concomitantes, los pacientes con recidiva de la pared torácica o regional (nodal) deben someterse a una nueva estadificación completa, incluida la evaluación del tórax, el abdomen y los huesos.

• En pacientes con enfermedad no susceptible de tratamiento local radical, la elección de la terapia sistémica paliativa debe realizarse de acuerdo con los principios previamente definidos para la enfermedad metastásica.

• Estos pacientes aún pueden ser considerados para terapia local paliativa.

• Las pacientes CMM con enfermedad estable, que están siendo tratadas como una “condición crónica”, deben tener la opción de someterse a una reconstrucción mamaria, si es clínicamente apropiado.

1. TRATAMIENTO LOCALIZADO1.9- Reconstrucción Mamaria

• HAY QUE DERIVARLOS A CONSEJO GENÉTICO• La mediana de edad es mayo que en la mujer• Para el CMM RH+ masculino, que representa la mayoría de los casos, la HT es la

opción preferida, a menos que haya una crisis visceral o una enfermedad rápidamente progresiva que necesite una respuesta rápida.– el tamoxifeno es la opción preferida.– Para los pacientes masculinos con CMM que necesitan recibir un IA, la opción preferida es

un agonista de LHRH concomitante o una orquidectomía.– También se puede considerar la monoterapia con IA, con un estrecho seguimiento de la

respuesta.

• Se necesitan ensayos clínicos (EC) en esta población de pacientes.• En general, en ausencia de EC propios, el tto sistémico es igual al de CMM en la

mujer (como si fuera pre menopáusica)

2. POBLACIÓN ESPECIAL2.1- Varón

• LAS RECOMENDACIONES DE TODAS LAS GUIAS INTERNACIONALES Y NACIONALES, es suprimir la función ovárica y tratarlas como si fueran Postmenopausicas (en ausencia de EC específicos)

• CONSERVACIÓN DE LA FERTILIDAD– El impacto de las terapias contra el cáncer en la fertilidad debe discutirse con todas las

mujeres con CMM en edad fértil y sus parejas, antes del inicio del tratamiento.– La discusión también debe incluir información adecuada sobre el pronóstico de la

enfermedad y las posibles consecuencias del embarazo (por ejemplo, la interrupción del tratamiento en curso).

• CMM y embarazo– Durante el embarazo, en el 1ºtrimestre, NO hay ningún tto oncológico seguro para el feto– Durante el 2º y 3º trimestre, se podrían, con cuidado, utilizar tto QT– No se aconseja terapia antiHER2 (oligohidramnios)– El tto HT está totalmente contraindicado durante toda la gestación (teratogénica)– No se aconseja tto RT

2. POBLACIÓN ESPECIAL2.1- Premenopausicas

• Alrededor del 25% al 30% de los CM en los países desarrollados ocurren en mujeres de 70 años o más. Los tumores de mama son generalmente más indolentes en mujeres mayores, pero se observan tumores en todo el rango de agresividad.

• Los pacientes de edad avanzada con cáncer de mama tienen menos probabilidades de ser tratados de acuerdo con las pautas de tratamiento aceptadas.– MAYOR RIESGO DE RECIDIVA Y PEOR EVOLUCIÓN EN CMM -> MAYOR RIESGO DE

MUERTE POR CMM

• La evaluación geriátrica es FUNDAMENTAL para valorar si merece realizar un tratamiento oncológico adecuado MÁS QUE LA EDAD EN SÍ MISMA.

• La terapia hormonal primaria, en lugar de la cirugía, es una opción principalmente en pacientes frágiles, pero también se puede utilizar como neoadyuvante.– EL INFRATRATAMIENTO, AUMENTA RIESGO DE MUERTE POR CM – MAYOR RIESGO DE PROGRESIONES LOCORREGIONALES

2. POBLACIÓN ESPECIAL2.3- Población anciana

3. Tratamiento de soporte y cuidados Paliativos

3. Tratamiento de soporte y cuidados Paliativos

3. Tratamiento de soporte y cuidados PaliativosMEDICINA INTEGRATIVA

• La Medicina Complementaria e Integrativa (CIM) representa el uso de tratamientos complementarios junto con los enfoques convencionales en un entorno terapéutico adecuado.

• Debemos ser conscientes de que a la mayoría de nuestros pacientes les gustaría estar informadas ello y que muchas de ellas la están utilizando.

• Algunas terapias complementarias tienen el potencial de reducir la carga de síntomas de la enfermedad y / o los efectos secundarios de las terapias contra el cáncer y, por lo tanto, mejorar la calidad de vida de los pacientes con ABC.

• La evidencia sugiere efectos beneficiosos de los siguientes métodos, que por lo tanto pueden utilizarse:* El ejercicio físico / deporte (equivalente a 35 horas de caminata moderada por semana) mejora la QoL, la aptitud cardiorrespiratoria, el rendimiento físico y la fatiga, y también puede mejorar la SSE y la SG.* Los programas MBSR (reducción del estrés basados en la atención plena), la hipnosis y el yoga pueden mejorar la QoLy la fatiga, y ayudar a reducir la ansiedad, la angustia y algunos efectos secundarios de las terapias contra el cáncer.* La acupuntura puede ayudar contra las náuseas y los vómitos, la fatiga y los sofocos inducidos por la QT.

• Métodos sin efectos o con efectos desfavorables.

* Suplementos antioxidantes* Medicamentos fuera de la indicación aprobada (por

ejemplo, metadona)* Hierbas, incluida la medicina herbal china.* Sustancias ortomoleculares (Selenio, Zinc ...)* Terapia de oxígeno y ozono* Enzimas proteolíticas, péptidos tímicos* Fitoestrógenos (alimento de soja, isoflavonas)* Vitaminas en dosis altas (vitamina C, D, E,

carotenoides, etc.* L carnitina, laetrilo

REFLEXIONES FINALES

HASTA UN 30% DE LOS TUMORES (incluido el cáncer de mama) SON PREVENIBLES

Protección al SOL Consumo OH

limitado?

(mejor nada)

☼

Dieta saludable

Evitar sobrepeso y

obesidad Ejercicio físico Eliminar el tabaco

Participar en campañas de

cribado

• En un momento en el que el mundo se enfrenta a la pandemia de COVID-19, no debemos parar.

• Es una 'epidemia' de cáncer en constante aumento, – que es responsable de 18,1 millones de nuevos casos – y 9,6 millones de muertes al año en todo el mundo, – con medio millón de muertes anuales debido a CMM.

• Con equipo MULTIDISCIPLINAR

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424

Factores predictivos tumorales Factores individuales - Farmacogenética

MEDICINA PERSONALIZADA