Malalties hemorràgiques per inhibidors adquirits de la coagulació

Dra. Carme AltisentUnitat d’Hemofília. Hospital Vall d’Hebron

TF-bearing

cell FVIIa

IIa

PlateletActivated Platelet

IIa

Trastorn hemorràgic d’origen autoimmune degut a anticossos específics capaços d’inhibir l’acció dels factors de la coagulació.

El seu diagnòstic sovint és complex

L’hemofília adquirida és la malaltia més freqüent

Concepte

AloanticossosEn malalts amb coagulopaties després de rebre tractament substitutiu

AutoanticossosEn malalts sense coagulopatia, de forma espontània o associats a d’altres malalties

NaturalsEn el 20% dels donants sans

Classificació

Incidència anual: 1,3 casos per mil·lió d’habitantsNens <16 anys: 0,045

Adults >85 anys: 14,7

InfradiagnosticadaBaix títol

Assimptomàtics

Epidemiologia

Collins PW et al. Br J Hematol. 2009; 148: 183-194.

Fisiopatologia

Anticossos policlonals IgG : anti-IgG1 i -IgG4

No fixen complement

Especificitat de l’epítop FVIII: A2 o C2

Títol >10 UB en el 90% de casos

Combinació de factors genètics i ambientals associada a l’envelliment

del sistema immune

Canvis en la població de cèl·lules T reguladores

Limfòcits T amb receptors específics d’hiperesposta (Vβ2, Vβ5, Vβ9)

Polimorfismes de CTLA-4 (-318 C / T, +49 A / G i CT60 A / G

Polimorfismes del gen del factor VIII i de l’HLA

Fisiopatologia

Oldenburg J et al. Haemophilia. 2010; 16 (supl 3): S41-S45.

Tiede A et al. Ann Hematol. 2010; 89 (6): 607-6012.

Estudi TTPA allargat

Excloure contaminació amb heparina

Demostrar la presència d’un anticoagulant circulant

Excloure la presència d’un anticoagulant lúpic

Documentar els nivells baixos de factor

Quantificar l’inhibidor

Algoritme diagnòstic

Hemofilia adquirida Anticoagulant lúpic

TTPA Allargat Menys allargat

Temps de protrombina Normal Normal Mescla immediata Sol corregir Rarament corregeix

Mescla incubada No corregeixSol allargar-se

No corregeixNo sol allargar-se

Trombopènia Rara 20-30%Semivida plasmàtica del FVIII Escurçada No escurçada

Tipus d’anticòs Immnunoglobulines Antifosfolípid

Hemorràgies Freqüents Rares

Diagnòstic diferencial

Dilucions FVIII:C FIX FXI FXII1:1 1 50 54 521:4 1 88 72 791:16 1 120 105 103

Via intrínseca

Títol de l’inhibidor 78 UB N: <0,6 UB)

TTPA 58” N: 22-35”

FVIII:C 1% N: 60-150%

Alice D et a l. ASH 2 0 0 5

Equimosis importants

Hematomes musculars

Epistaxis

Hemorràgies digestives

Hematúria

Hemorràgia quirúrgica

Manifestacions clíniques

C

A B

D

Disminució de l’Hb >2 g/dLTransfusió de c. d’hematiesHemorràgies inhabituals

retroperitonialretrofaríngiaperiorbitària

Síndrome compartimental

Collins et al. Blood 2007; 109: 1.870-1.877.

n =172

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1ª 2ª 3ª 4ª 5ª 6ª 7ª 8ª 9ª

Green D, Thromb Haemost 1981

n=163

Delgado J, BJH 2003

n=249

Distribució per edat

Malalties associades

idiopáticas46%

postparto7%cáncer

7%

fárm.6%

derm.4%

otras12% autoinmunes

18%

n=163

Registre internacional multicèntric, prospectiu sobre hemofília adquirida

Periode: 2003-2009

90 hospitals d’11 països europeus

AlemàniaAustriaFrançaEspanyaHolandaHongria

ItàliaPortugalRegne UnitSuèciaSuïssa

Malalts 501

Home / dona 235 / 266

Edat (límits) 73,9 (14-104)

FVIII (límits) 2 (0-40) U/dL

Títol UB (límits) 12,8 (0,1-2.800)

Hb (límits) 9 (3-16) g/dL male

0

5

10

15

20

25

30

35

20 30 40 50 60 70 80 90 100 yrs

femalepost-partum inhibitors

Agents bypass

Complex protrombínic activat

Origen plasmàtic

Vida mitja de 12 h

No hi ha una prova de control

Possible resposta mnemònica

Risc de trombosis

Cost elevat

FVIIar

Origen recombinant

Vida mitja de 2-3 h

No hi ha una prova de control

Sense resposta mnemònica

Menor risc de trombosis

Cost elevat

3 Thromboembolic events38 patients

(67 Bleedings)

10 Thromboembolic events 151 patients

(207 bleedings)

Deaths due to bleeding 3.0 % Myocardial infarction 1.4 % Stroke 0.2 % Venous thromboembolism 1.0 %

N o significant association of death or severe adverse events with a specific hemostatic therapy

aPCC rFVIIa

CPADosi: 50-100 UI/Kg cada 8-12 hDosi máxima: 200 UI/Kg dia

FVIIarDosi: 90 µg/Kg cada 2-3 h

Agents bypass

Autor (any) GlucocorticoidesGlucocorticoides

+ciclofosfamida

Bossi (1998) 90% 88%Yee (2000) 75% 82%Sallah (2001) 89% 59%Collins (2004) 66% 83%Collins (2007) 76% 78%

Lack (2009) 75% 79%

EACH2 (2010) 58% 77%

Total 76% 78%

Tractamentremissió completa

Dosis recomanades

Glucocorticoides: 1-2 mg/kg/d (6 setmanes; 30% de resposta)

Ciclofosfamida sola o amb glucocorticoides (60-100% de resposta)

• 1-2 mg/kg/d

• 10-12 mg/kg/d iv dos dies i continuar amb 1-2 mg/kg/d

Rituximab: 375 mg/m2/set durant 4 setmanes

Ciclosporina: 200-300 mg/d

Azatioprina: 2mg/kg/d durant 6 setmanes

Vincristina: 1 mg/m2 (dosi única)

Immunosupresssió

N:121

J Thromb Haemost. 2008; 6 (4): 565-568

Autoanticossos específics

Autoanticossos inespecífics i formació d’immunocomplexos que depuren el FvW a través de cèl·lules amb receptors Fc del sistema retículo-endotelial

Absorció pels clons de cèl·lules malignes

Augment de la degradació proteolítica

Síndrome de von Willebrand adquiridapatogènia

Mieloma múltiple

Limfoma

Leucèmia limfàtica crònica

Waldenström

Síndromes mieloproliferatives

Càncertumor de Wilmsadenocarcinomacarcinoma cèl·lules escamoseshepatocarcinoma

AngiodisplàsiaLupusMalformacions cardíaques

Federici AB. Haemophilia 1998; 4: 654-660

Síndrome de von Willebrand adquiridamalalties associades

48

30

21

1215

18

5 6

26

9

28

05

101520253035404550

SLP ECV SMP Neo Inmune Otros

RI (n=186) Literatura (n=266)

Federici AB et al.Thromb Haemostasis 2000; 84: 345-349

Síndrome de von Willebrand adquiridaregistre internacional

Hemorràgies (70-80%)lleus o moderades com a la malaltia congènita tipus 1 i 2muco-cutàniesquirúrgiques

Alteració del laboratori (20-30%)

Síndrome de von Willebrand adquiridamanifestacions clíniques

Registre internacional 89 (48%) Literatura 79 (30%)

Gammapatia monoclonal 43 (23%) 37 (14%)

Mieloma 16 (9%) 19 (7%)

Malaltia de Waldenström 16 (9%) 5 (2%)

Limfoma no hodgkinià 8 (4%) 10 (4%)

Leucèmia limfàtica crònica 5 (3%) 7 (3%)

Tricoleucèmia 0 1

Leucèmia limfàtica aguda 1 0

Síndrome de von Willebrand adquiridasíndromes limfoproliferatives

Federici AB et al.Thromb Haemostasis 2000; 84: 345-349

Registre internacional 29 (15%) Literatura 48 (18%)

Trombocitèmia essencial 21 (11%) 17 (6%)

Policitèmia vera 1 9 (3%)

Leucèmia mieloide crònica 5 (3%) 22 (8%)

Mielofibrosi 2 (1%) 0

Síndrome de von Willebrand adquiridasíndromes mieloproliferatives

Federici AB et al.Thromb Haemostasis 2000; 84: 345-349

Fibrinògen i factors II, V, VII, IX, XI i XIII

FII i FV: exposició a trombina bovina

FX: amiloïdosi sistèmica

FXI: trombosi amb dèficit de FXII

Fibrinògen: no són útils els agents bypass

Inhibidors contra altres factors

Els inhibidors adquirits de la coagulació són causa d’hemorràgies potencialment molt greus

Un estudi bàsic d’hemostàsia permet orientar el diagnòstic

El tractament és complicat i cal derivar els malalts a centres de referència

No hi ha evidència científica sobre el tractament òptim. Les guies terapèutiques es basen en l’experiència de casos publicats, en estudis retrospectius i en l’opinió d’experts

Conclusió