M. Hinojosa Introducción

Con independencia de la dificultad para conse-guir una definición consensuada del asma bron-quial que persiste aún en la actualidad, hasta haceaproximadamente 15 años se aceptaba una divi-sión conceptual del asma en dos grupos bien dife-renciados según que su etiología fuese o no cono-cida. Así se hablaba de asma extrínseco cuando lacausa de la enfermedad eran alergenos que en lamayoría de los casos actuaban por mecanismopatogénico inmunológico, de hipersensibilidad,mediado por inmunoglobulina E. La mayor partedel asma infantil y juvenil así como una ampliaproporción del asma del adulto, y por definicióntodo el asma ocupacional, podía ser incluido den-tro del asma extrínseco, con una etiología demos-trada y reconocida. En contrapartida se hablaba deasma intrínseco cuando la causa de la enfermedadno podía ser demostrada pese a realizarse todo elesfuerzo posible en buscar y establecer un diag-nóstico etiológico. Una parte importante del asmabronquial que se inicia durante y después de lacuarta década de la vida, aunque puede apareceren cualquier edad, era posible clasificarlo dentrode este grupo, que a su vez admite unas subdivi-siones en función de factores evolutivos, intole-rancia a drogas, respuesta a corticoides, asocia-ción con poliposis nasal, etc.

Se aceptaba así una etiología bien conocida enuna gran parte de la población asmática y se adop-taba el término «intrínseco», idiopático y cripto-genético cuando la causa de la enfermedad tras serinvestigada, no era posible encontrarla. El diag-nóstico de asma intrínseco se realizaba por exclu-sión y siempre estaba sujeto a revisión, sin perderla esperanza de encontrar la causa de la enferme-dad y proceder a un tratamiento etiológico (Fig. 1).

A finales de los años 701 empiezan a aparecer

estudios en los que se concluye que la caracterís-tica principal de las vías aéreas del asmático es sucapacidad para responder fácilmente o de formaexagerada a la estimulación con agonistas farma-cológicos o a agentes físicos o químicos. A estacapacidad exagerada de respuesta de las vías aé-reas a dichos agentes se la denominó hiperreacti-vidad bronquial y pasó a considerarse como lacaracterística fundamental del asma.

Se elaboró por lo tanto un modelo patogénicodel asma bronquial en el cual el condicionantenecesario y fundamental del proceso sería la exis-tencia de hiperreactividad bronquial de origendesconocido y quizás genético. Sobre estas víasaéreas hiperreactivas actuarían estímulos de natu-raleza muy variada (infecciones víricas, alergenos,polución ambiental, frío, ejercicio, humo de taba-co, factores emocionales, etc.) que desencadena-rían los episodios obstructivos característicos deasma (Fig. 2).

En este esquema patogénico, los alergenos noserían más que un factor inductor más en unaenfermedad o mejor en un síndrome de etiologíadesconocida con múltiples factores desencadenan-tes. Aparecía así la teoría del origen multifactorialdel asma, que todavía hoy sirve de esquema pato-génico con el que se manejan muchos médicosque atienden a pacientes asmáticos.

Poco tiempo más tarde los resultados de lasbiopsias de mucosa bronquial de sujetos asmáti-cos revelaron de forma sistemática la existenciade un infiltrado inflamatorio de linfocitos y eosi-nófilos, daño epitelial, mastocitos desgranulados ydepósito de colágeno bajo la membrana basal. Enotras palabras, los asmáticos presentan todos ellosuna inflamación en la vía aérea y la hiperreactivi-dad bronquial sería una consecuencia de dicho

1

Introducción

M. Hinojosa

Servicio de Alergia. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Rev. Esp. Alergol Inmunol Clín, Julio 1997 Volumen 12, Extraordinario Núm. 1, pp. 1-31

Primera Ponencia Moderador: M. Hinojosa

EL “REDESCUBRIMIENTO” DE LA ETIOLOGIA DEL ASMA

proceso inflamatorio2, 3 (Fig. 3). La otra conse-cuencia importante sería el ulterior proceso repa-rador, dando lugar a un remodelado (remodeling)de las vías aéreas que consiste fundamentalmenteen una hipertrofia del músculo liso bronquial,hipertrofia de las glándulas mucosas, alteración dela matriz extracelular y depósito de colágeno bajola membrana basal4. La consecuencia de este«remodeling» sería una mayor eficacia de la bron-coconstricción, y por lo tanto mayor grado dehiperreactividad, mayor obstrucción bronquial,mayor rigidez de la vía aérea y por tanto unamenor capacidad de reversibilidad de la misma.

La inflamación de la mucosa bronquial pareceser pues el acontecimiento princeps del asma bron-quial y sus consecuencias serían la aparición dehiperreactividad bronquial y el remodelado de lasvías aéreas que a su vez conllevaría a una mayoreficacia de la musculatura lisa bronquial (mayorhiperreactividad) y mayor obstrucción (Fig. 4).

Pero ¿qué es lo que inicia y mantiene el proce-so inflamatorio característico del asma?

En la actualidad no existe duda alguna de que losalergenos son capaces de generar en los sujetos sen-sibilizados el tipo de inflamación de las vías aéreasque es característico del asma (no otro tipo de infla-mación sino el genuino que se observa en las mues-tras de biopsia de asmáticos). Además, entre las

muchas enseñanzas que proporciona el estudio delasma ocupacional, está el hecho de que la hiperre-actividad de la vía aérea se adquiere tras la exposi-ción a los agentes ocupacionales, coincidiendo conla aparición de los síntomas y de inflamación en lavía aérea. Tras cesar la exposición, revierte la infla-mación de la mucosa bronquial después de un tiem-po más o menos prolongado según la naturaleza delalergeno y el grado previo de afectación5, 6.

Los alergenos son pues algo más que merosdesencadenantes de los episodios de asma. Sonlos agentes etiológicos del asma extrínseco y sonlos que inician y mantienen el proceso inflamato-rio bronquial.

De forma esquemática, cuando determinadosindividuos, muchos de ellos genéticamente suscep-tibles (atópicos), se exponen a alergenos, resultansensibilizados a los mismos. En unos casos la sen-sibilización es de mecanismo inmunológicomediada por IgE (neumoalergenos comunes, agen-tes ocupacionales de alto peso molecular). Encualquier caso, la sensibilización se ve facilitadapor ciertos factores favorecedores: infeccionesvíricas, polución ambiental, tabaco, ozono.

Una vez sensibilizado el paciente, la exposiciónrepetida al alergeno condiciona una inflamaciónpersistente en sus vías aéreas y, como consecuen-cia, hiperreactividad bronquial y remodelado de

2 M. Hinojosa Volumen 12

14

Fig. 1. Clasificación conceptual del asma bronquial en razón de que su causa sea o no conocida. El asma intrínseco sería undiagnóstico por exclusión.

– Asma infantil y juvenilEXTRINSECO – Buena parte del asma

(Causa conocida) del adulto– Asma ocupacional

ASMABRONQUIAL

– Parte importante delINTRINSECO asma del adulto

(Causa no conocida) – Puede aparecer acualquier edad

las vías aéreas. En estas circunstancias la acciónde determinados agentes como infecciones vira-les, ejercicio, aire frío, y los propios alergenos,actuarán sobre unas vías aéreas hiperreactivasocasionando los episodios de asma7.

Sin embargo, en muchos asmáticos no es posi-

ble demostrar sensibilización a alergenos conoci-dos. Son los que seguimos diciendo que padecenasma «intrínseco».

Es muy probable que buena parte de estos indi-viduos estén sensibilizados a alergenos desconoci-dos y/o a agentes que no actúan por un mecanis-

Extraordinario Núm. 1 Introducción 3

15

Fig. 2. En los años 70 surge la teoría multifactorial del asma basada en el principio de la «hiperreactividad bronquial idiopática yquizás genética». El alergeno sólo sería un desencadenante más.

Poluciónambiental

Virus

EjercicioAgentes

ocupacionales

DrogasFactores

Psicodinámicos

ALERGENOS

HIPERREACTIVIDADBRONQUIAL

SINTOMASASMATICOS

Fig. 3. En los años 80 la inflamación de la vía aérea es considerada el acontecimiento esencial del asma. Este proceso inflamato-rio sería de «tipo idiopático o genético». Este esquema patogénico, simplista y de fácil asimilación, se ha introducido ampliamen-te en buena parte de la clase médica, y persiste en la actualidad.

Poluciónambiental

Virus

EjercicioAgentes

ocupacionales

DrogasFactores

Psicodinámicos

ALERGENOS

INFLAMACION

HIPERREACTIVIDADBRONQUIAL

SINTOMASASMATICOS

mo patogénico clásico de hipersensibilidadmediado por IgE, similar a lo que ocurre en cier-tos tipos de asma ocupacional producido por sus-

tancias de bajo peso molecular como los isociana-tos, cedro rojo o incluso el asma producido poragentes irritantes.


16

Fig. 4. Patogénesis del asma bronquial según los conocimientos más actuales. El proceso inflamatorio de las vías aéreas es ini-ciado y mantenidopor la acción de alergenos específicos. Los agentes desencadenantes sólo actúan si existe inflamación previay no son causa de la enfermedad.La inflamación de la vía aérea implica la aparición de hiperreactividad bronquial (HRB) y de un proceso reparador (remodelación)que a su vez supone que se produzca una mayor HRB y una menor reversibilidad de las vías aéreas. Estas tres circunstancias: infla-mación, HRB y remodelación son las responsables de la obstrucción bronquial y de los síntomas asmáticos.

ALERGENO

INFLAMACION

SINTOMASASMATICOS

EXPOSICION

SENSIBILIZACION – Alergeno causal– Ejercicio– Polucion ambiental– Infecciones– F. psicodinámicos– Drogas

PERIODODE

LATENCIA

– ATOPIA– TIMING DE EXPOSICION– INF. VIRAL– OZONO, TABACO

REMODELACION HIPERREACTIVIDADBRONQUIAL

OBSTRUCCIONBRONQUIAL

18

Después de lo anteriormente expuesto, resultaevidente que todo paciente diagnosticado de asmabronquial debe ser estudiado cuidadosamente enorden a identificar la causa de su enfermedad, yeste estudio debe realizarse lo antes posible parainiciar precozmente el oportuno tratamiento etio-lógico: evitar, si es posible, el alergeno responsa-ble y si no lo es, iniciar inmunoterapia específicabien controlada.

Un tratamiento etiológico precoz evitará la apa-rición de daños estructurales de las vías aéreas(remodeling) difícilmente reversibles.

Resulta controvertido (por no decir inaudito)que la necesidad de un diagnóstico etiológico nolo cuestione nadie en el asma ocupacional y, sinembargo, muchos autores no acepten su utilidaden el asma bronquial común, y centren el manejodel asma en tratar la inflamación y no en identifi-car y eliminar su causa.

Intentar esta vuelta al sentido común y a la reali-dad que supone «redescubrir» la etiología del asmaes lo que ha justificado la presentación de estaPonencia y quedaríamos muy satisfechos si ésta sir-viera para contribuir a que la profesión médicamanejase, de forma básica, este esquema patogéni-co con sus pacientes asmáticos: «El asma bronquiales una enfermedad caracterizada por inflamación delas vías aéreas que en una mayoría de casos estáinducida y mantenida por la exposición a alergenosespecíficos. Además de iniciar un tratamiento sinto-mático para aliviar al paciente, es necesario realizarcuanto antes un estudio etiológico para identificar la

causa de la enfermedad y poder ofrecer un trata-miento definitivo al enfermo».

BIBLIOGRAFIA

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6 A. K. M. Munir Volumen 12

Animal allergens as etiological agentsfor sensitization and asthma in children

A. K. M. Munir, M. D. Ph. D

Department of Pediatrics, University Hospital, Linköping, Sweden

INTRODUCTION

Exposure to environmental allergens is one ofthe most common causes of asthma1-3. In indus-trialized countries people spend more than 90% oftheir time indoors4. Thus, allergens especially ofindoor sources are probably more important than

other allergen sources. Indoor animals are foundin approximately one out of four households inthe general population5-7. Common animal aller-gens are cats and dogs which have been isolatedand quantified in house dust8, 9. Data regardingother animal allergens are limited.

Sensitivity to animal allergens are common

among allergics as well as in the general popula-tion10, 11-22. Several studies have reported the rela-tionship between animal allergen exposure as riskfor sensitization and asthma11, 18, 23-27. The develop-ment of sensitization and allergic disease is theinteraction between allergens, environmentaladjuvants or triggering factors in a geneticallypredisposed individual10, 26, 28. Once sensitization isdeveloped, re-exposure to allergens induce symp-toms of asthma22, 29.

Various environmental risk factors, e.g. modernwell-insulated tight buildings, increased indoorhumidity and poor ventilation, could enhance thesensitization process by influencing the levels ofindoor allergens28, 30 or by affecting the respiratorysystem31.

Animal allergens are present everywhere in theenvironment. Thus, exposure to animal allergensmay occur at any place and at any time during thelife. Several studies have shown that early expo-sure to allergens is an important risk factor forlater development of allergy. The dose of someallergens that causes sensitization and asthma hasbeen suggested1. These risk levels may varydepending on climatic conditions and variousadjuvant factors. However, this has not been con-firmed so far.

Accumulation of animal allergen levels indoorsis influenced by various in –and out– door envi-ronmental factors28. These are especially the typeof environments, climate, season, various homecharacteristics and living habits.

In this review, common indoor animal allergens,especially cat and dog allergens and factors whichmay influence their levels will be discussed. Fur-

thermore, levels of these animal allergens that cau-se sensitization and asthma will also be discussed.

ANIMAL ALLERGENS

Animal allergens are extremely common causesof allergic disease. Among animals, cats and dogsare common. Other indoor animal allergen sour-ces are rabbits, guinea pigs, birds, rats, mice andhamsters (Table I). The epithelium, saliva and uri-ne are the common sources of allergens from theanimals32-40.

Immunochemical methods using monoclonalantibodies have been developed to measure envi-ronmental allergen exposure8, 9. Several studieshave been performed to determine exposure levelsof major allergens from cats, Fel d 1, and dogs,Can f 1, in various environments5, 24, 28, 41. Dataabout exposure levels of other animal allergensare very limited.

Cross-reactivity between cat and dog allergenswas reported by demonstrating the presence ofserum proteins in cat and dog extracts capable ofcross-reacting in the minority of cat –and dog–allergic patients42. This was confirmed by descri-bing the presence of another protein from dog dan-der that was capable of inhibiting the cat RAST43.These findings suggest that there are cross-reac-ting components between cat and dog allergen andsubjects with multiple sensitivities may react toseveral allergens present in the environment.

EPIDEMIOLOGY OF ANIMALALLERGEN SENSITIVITY

The prevalence of sensitization to cats anddogs from various parts of the world have beenreported during the past years. Sensitivity toanimal dander is common among allergicpatients, as well as among individuals withoutsymptoms of allergy (Table II). Animal allergensensitivity is more prevalent among asthmaticchildren in temperate climate than among chil-dren in other climates11, 19 (Table II), and in somestudies it was as high as 80%11. However, anumber of factors may influence the prevalenceof sensitivity in different studies, e.g. type oftest used, type of skin test technique, potency of

19

Extraordinario Núm. 1 Animal allergens as etiological agents 7

Table I. Common indoor animal allergens

CatFelis domesticus, Fel d 1

DogCanis familiaris, Can f 1

Guinea-pigCavia porcellus, Cav p 1, Cav p 2

MouseMus musculus, Mus m 1, Mus m 2

RabbitOryctolagus cuniculus, Ory c 1

RatRattus norvegicus, Rat n 1 A, Rat n 1 B

extracts and the study population selected44, 45.Cats and dogs at home posses a potential riskfor sensitization in children at high risk foratopy46-48. In pet allergic children often no directcontact with the animal is confined. In a study,it has been reported that 40% of children withasthma had a positive skin test with dog danderextracts, even though they had no direct contactwith dogs47, suggesting that indirect contact withpets may be important.

RELATIONSHIP BETWEEN EXPOSURE,SENSITIZATION AND ASTHMA

An individual must come in contact with a par-ticular allergen to be sensitized against it, calledsensitization. Once and individual is sensitized toa particular allergen, he or she is predisposed todevelop allergic inflammation and symptoms ofallergic disease upon re-exposure to the sameallergen. The relationship between exposure toanimal allergens, sensitization and asthma hasbeen reported by several investigators11, 18, 23-27. Des-jardins et al., reported that domestic animal expo-sure was significantly associated with sensitiza-

tion to animal allergens in subject with asthma11.Similarly, Sears et al.18, 23 reported that risk of asth-ma was significantly associated with sensitizationto indoor allergens including cats. RecentlyIngram et al. in their study in Los Alamos, alsoreported that sensitization to cats and dogs werestrongly related to asthma in children24. Arshad etal. in England reported that sensitization to catdander was more prevalent in infants who wereexposed to the animal. However, exposure to ani-mals at home did not influence the developmentof allergy up to 2 years of life25, 26. Furthermore, inthe Stockholm area, Wickman et al.27 demonstra-ted a direct relationship between exposure to dogsduring the first two years of life and sensitizationto dogs, but this was not true for cats.

Despite the clinical and epidemiological evi-dence which supports the importance of exposureto animal allergens in the causation or aggravationof respiratory allergies or asthma, some investiga-tors have found no such association, or even anegative association in their studies49-51. This canbe explained by the fact that exposure to animalallergens may occur in public places52-54. In somepublic places the levels of cat allergen may be ashigh as 25 µg/g52, which level is usually found inhomes with a cat24, 55. Thus, it seems that low pet

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Table II. Prevalence of sensitization to cats and dogs in various studies, as measures by SPT or serum IgE

Country n= Cats Dogs Study group (Ref.)

Austria 169 15% 13% College students (12)

Canada 200 68% 80% Asthmatic patients (22)

England 77 74% † Asthmatic children (3)232 21% † Patients

in allergy clinics (13)

Finland 137 30% 15% School children (14)203 † 69% Asthmatic children (15)

Germany 302 38% † School children (10)509 26% 5% Military personnel

with suspected allergy (16)

Netherlands 44496 15% 9% Patients withsuspected allergy (17)

New Zealand 714 13% 6% School children (18)

Sweden 84 63% 60% Asthmatic children (19)59 53% 49% Asthmatic children (20)

U.S.A. 100 31% 37% Asthmatic patients (21)

† not available

allergen level in individual homes does not exclu-de high allergen exposure of the individual, e.g.,for children high allergen exposure may occur inday-care centers in schools53, 54, 56. Furthermore,absence of dose response relationship betweenallergen exposure and asthma is probably due alsoto that many factors can simultaneously influencethe severity of asthma. Therefore, it is importantto control such factors to study the relationshipbetween allergen exposure and severity of thedisease.

RISK LEVEL FORSENSITIZATION AND ASTHMA

The risk level for sensitization, i.e. the amountof allergen needs to induce IgE antibody forma-tion, due to some major allergens have been sug-gested. The risk level for cat and dog sensitiza-tion is suggested to be 8 µg and 10 µg of majorcat (Fel d 1) and dog (Can f 1) allergen per g of

dust, respectively57, 58. The assessment of risklevels could be achieved by stydying both currentand early exposure to allergens. During the pastyears several prospective studies from variousparts of Europe have been considered to investi-gate the relationship between early exposure toallergens and the development of sensitizationand asthma in children59-61. These studies are notyet completed. Reports from their first few yearsof follow-up show that low levels (levels <1 µg/gdust) of pet allergen exposure may induce sensi-tization in children.

The dose of allergen that induces sensitizationis influenced by variation in individual susceptibi-lity to react with the particular allergen62-64. Fur-thermore, there is at least ten thousand-fold diffe-rence in sensitivity, i.e. the dose inducing symp-toms, among sensitized patients63, 65.

The risk level for asthma due to cat or dogallergen has not been suggested so far. The rela-tionship between re-exposure and symptoms ofasthma among sensitized individuals is very com-plex and similar to the process of sensitization andis probably influenced by various adjuvant fac-tors, e.g. infection, air pollution66, 67.

Thus, it seems that the dose of allergen thatinduces sensitization and symptoms of asthmavaries, depending on the susceptibility of the indi-viduals and the climatic conditions. Therefore, acommon threshold value may not be appropriatefor all climatic regions.

FACTORS INFLUENCING PETALLERGEN LEVELS

Various environmental factors play a major rolefor accumulation of pet allergen indoor. These areespecially the type of environments, reservoirs,climate, season, various home characteristics, andliving habits (Table III). Control of these factorsin order to monitor or reduce indoor allergenexposure is important.

During the past years the majority of theinvestigators focus on determination of pet aller-gens in house dust, i.e. in home environment. Petallergen levels, especially cats and dogs havebeen found to be very high even in places wherethese animals had never been, e.g. in schools and

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Table III. Factors influencing pet allergen levels

Exposure in various environmentsHomesDay-care centers†Schools†public places†

Indoor reservoirsMattressesCarpetsother upholstered surfaces, e.g. curtains, sofas

ClimateNo influence on allergen levelsProlongued indoor exposure in cold climate

Seasonal influence (in temperate regions)Higher during autumn/winterLower during summer

Home characteristicsDamp/humid homesPoor ventilation

Living habitsPet at homeCarpetsIndirect contacts with pets

† may contain significantly higher pet allergen levels than inhomes (28, 41, 52, 54)

in day-care centers53, 54, 56. Various public buil-dings may also contain significant levels of catallergen in the dust52. Since, children spend a lotof time in schools and day-cares and often visitpublic places, these environments are equallyimportant for sensitization of children as theirenvironment.

All possible sites where allergens are collectedare known as reservoirs of allergens. Cat and dogallergens have been analysed in dust from manysites with in indoors1-3, 5, 22, 24, 28, 30, 41, 52, 55, 56. In morethan fifteen locations cat and dog allergen levelshave been analysed by us and it has been foundthat carpets and upholstery surfaces were found tobe the most common reservoirs of cat/dog aller-gens28. Similarly other authors have also foundmattresses and carpets are to be the major reser-voirs of cat allergen in homes56, 68-70. Other reser-voirs have also been found to contain cat allergen,including bedroom and living room floors68, 71, kit-chen cabinets71, wall surfaces72, clothes41, curtains54

and surfaces in various public places41, 52. Allreservoirs taken together, it can be stated thatupholsteries are common reservoirs of indoorallergens.

Both in –and out– door climate may influenceallergen level indoors28. To study the influence ofclimate on pet allergen levels, we consideredthree climatic zones in Sweden. The northernregion (600 km north of Stockholm has a sub-arctic climate), the central part (200 km south ofStockholm) and the southern region (400 kmfurther to the south, has a maritime climate).Both cat (Fel d 1) and dog (Can f 1) allergenlevels were equally distributed (median allergenconcentration, cat 790 ng, 680 ng and 500 ng/g;dog 1,000 ng, 700 ng and 600 ng/g dust; n=41,39, 45 in northern, central and southern part, res-pectively) among the three climatic zones, whe-re the rate of sensitization among asthmaticchildren varied28. The highest prevalence of bothcat and dog sensitization was recorded in thenorthern part (76%) and the lowest in the south(33%), with intermediate rates in the central part(56%). This is probably due to the fact that in thenorthern part, the climate is more cold and peo-ple spend more time indoors than people livingin the south.

As climate, season is also influencing allergenlevel indoors. We have investigated the levels of

mite and cat allergens four times a year in homesof newborn babies in Linköping73. Cat allergenlevels were higher during autumn and winter thanduring the summer months. This is probably dueto the fact that, during the winter season, win-dows and doors are kept closed and many housesare poorly ventilated74, which help to accumulatepet allergens indoors. Thus, it seems that thesecond half of the year is more important than thefirst half of the year when pet allergen exposureis concerned. Whether similar seasonal trend inwarmer climates persists remains to be investiga-ted.

Dampness problems in homes or increasedindoor humidity is considered to be a most impor-tant factor for high mite allergen levels28, 30, 74. Ithas been observed that higher levels of cat aller-gens were also found in humid homes than inhomes with dry or no dampness problems73, 75.This is probably due to the fact that signs ofdampness or increased humidity problems weremore commonly found in homes with poor venti-lation74. Thus, poor ventilation and increasedhumidity indoors not only increase the levels ofmite allergens but also facilitate the accumulationof cat allergen indoors73, 75.

Living habits, e.g. pets at home, carpets andcleaning habits could influence pet allergen levelsin homes69, 70, 73, 75. It is obvious that homes with apet contain higher levels of cat or dog allergensthan in homes without such animals73, 76, 77. Howe-ver, in many homes without a cat or dog the con-centration of these allergens could be very high.In a study, it has been reported that the homeswith no such animals the levels could be as highas 1 mg/g dust24. It was assumed that pet allergensremain in house dust for more than 5 years77.Recent studies indicate that these allergens areprobably transported to homes without these ani-mals by the pet owners75, 78. Since clothes maycontain a significant level of cat allergen whichcan be easily dispersed in various places28, 41, 52.Thus, it seems that in addition to the presence ofa pet at home, indirect contacts with pets, mayincrease pet allergen exposure.

Carpet is another risk factor for increase petallergen exposure. Homes with carpets contai-ned higher cat allergen levels than in homeswith no carpets73. This finding was also true forschools in Norway56, where carpeted classrooms

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contained significantly more cat allergens thannon-carpeted smooth floors. Thus, carpetsshould be considered a risk for increased petallergen exposure.

Removal of patients from high mite allergenexposure at home to an environment with signifi-cantly lower levels of allergens significantly redu-ced symptoms of asthma and bronchial hyperreac-tivity 79. Similarly, a large reduction in house dustmite allergen concentration in the bed reducedsymptoms of asthma in dust mite allergic sub-jects80. To reduce indoor pet allergen exposure,different approaches have been tried. These areremoval of cats77, 81, removal of furniture andupholstery81, washing of cats70, use of chemicalsubstances or combined use of chemical substan-ces and HEPA (High efficiency particulate air) fil-ters75, 82. However, indirect contact with pets canconfound the effect of cleaning procedures forreduction of animal allergen levels in house dust75,since pet allergens are probably carried byhumans in their clothes41, 78. Thus, it seems that toreduce pet allergen exposure along with cleaningmeasures, direct and indirect contacts with petsshould be avoided.

CONCLUDING REMARKS

The relationship between exposure to environ-mental allergens, including animals and the deve-lopment of sensitization and asthma has beenwidely documented. In predisposed individuals,sensitization occurs to allergens present in theenvironment. Sensitivity to cats and dogs arecommon all over the world. Cat and dog allergensare ubiquitous allergens in the environment. Thus,exposure to these allergens may occur at any pla-ce and any time during the life. Majority of thestudies on the relationship between exposure toindoor allergens and sensitization or disease acti-vity have considered allergen exposure in homes.However, in addition to home environment, espe-cially for children, day-cares and schools shouldalso be considered.

Pet sensitization is more common in tempera-te climates than in warmer regions. High aller-gen exposure increses the risk for early sensiti-zation. Various environmental factors, e.g.

infection, pollution could enhance the sensitiza-tion process. The individual variation to reactwith a particular allergen vary. The developmentof sensitization may occur at low levels of expo-sure probably influenced by environmental adju-vant factors. Thus, the risk levels for sensitiza-tion and disease activity may also varydepending on climatic conditions, individualvariation in susceptibility and influence of envi-ronmental triggers.

Accumulation of animal allergen levels indoorsis influenced by various in –and out– door environ-mental factors. These are especially the type ofenvironments, e.g.homes, day-cares, schools andpublic places, climate, season, various home cha-racteristics, e.g. increased indoor humidity andpoor ventilation, and living habits, e.g. keepinganimals at home.

Control of indoor allergens and factors influen-cing their levels are important in order to preventor reduce symptoms of allergic asthma. Severalmethods are available to reduce pet allergen con-tent in house dust. However, it seems that a mul-ti-disciplinery approach is needed to reduce indo-or pet allergen exposure, i.e. allergen eliminationprocedure must be combined with reduction incontacts with pets and pet owners.

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El asma ocupacional (AO) puede definirse comoobstrucción variable al flujo aéreo y/o hiperreacti-

vidad bronquial inducida por un agente específicoque se encuentra en el lugar de trabajo. Se distin-

Extraordinario Núm. 1 Asma ocupacional 15

27

Fig. 1. Asma ocupacional como modelo patogénico. El asma ocupacional constituye el mejor modelo disponible para estudiar lahistoria natural del asma extrínseco. El agente causal (alergeno) está perfectamente localizado y conocemos su estructura quími-ca y concentración ambiental. También es conocido el inicio de la exposición y las características de la misma.

ALERGENO

INFLAMACION

SINTOMASASMATICOS

EXPOSICION

SENSIBILIZACION



– Perfecto conocimiento delinicio de la exposición(fecha de incorporación al trabajo)

– Buen conocimiento de lascaracterísticas de la exposición– Frecuencia – Horario laboral– Duración – Vacaciones– Intensidad – Actividad de producción

– Concentración ambiental delalergeno conocida

El asma ocupacional como modelo etiopatogénico parael asma inducido por alergenos comunes

M. Hinojosa

Servicio de Alergia. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

guen dos grupos de AO, según exista o no períodode latencia entre la exposición al agente causal y laaparición de síntomas. El AO sin período de laten-cia corresponde al asma inducido por agentes irri-tantes conocido también por el acrónimo RADS(Reactive Airways Distress Syndrome)1, 2.

El AO es un genuino representante del asma bron-quial extrínseco, porque en todo caso es necesariodemostrar que un agente inductor específico es direc-

tamente responsable de la enfermedad asmática comocondición necesaria para poder hacer el diagnóstico3.

El AO constituye el mejor modelo disponiblepara estudiar la historia natural del asma inducidopor alergenos comunes. Disponemos de un agentecausal perfectamente localizado del que conoce-mos su naturaleza química y su concentraciónambiental. Por otro lado, conocemos el comienzode la exposición (fecha de incorporación al traba-

28


Fig. 2. Asma ocupacional como modelo patogénico. Un período trascendental, el de latencia, donde ocurre todo lo necesario paraque se produzca la sensibilización, puede ser determinado y estudiado claramente en el AO.

ALERGENO

INFLAMACION

SINTOMASASMATICOS

EXPOSICION

SENSIBILIZACION



– En el AO puede delimitarse bienel período de latencia

Esto permite valorar mejor losfactores que pueden contribuira la sensibilización(Atopia, Inf. Respiratoria, Timing deexposición, etc.)

El período de latencia esvariable

≅ 50% < 2 añosLos agentes de bajo PMsuelen mostrar menorperíodo de latencia

PERIODO DE LATENCIA

jo), y, si lo hay, el período de latencia (fecha delcomienzo de los síntomas) y por tanto el tiempo enque se produce la sensibilización. También cono-

cemos el horario laboral que junto con la concen-tración ambiental del alergeno nos permite saber laduración e intensidad de la exposición (Fig. 1).


29

Fig. 3. Asma ocupacional como modelo patogénico. El A.O. es un buen modelo para estudiar la patogenia del asma. El «timing»de la exposición es conocido por lo que los distintos parámetros clínicos o biológicos recogidos pueden considerarse en relacióncon el tiempo, la intensidad y le tipo de exposición.

ALERGENO

INFLAMACION

SINTOMASASMATICOS

EXPOSICION

SENSIBILIZACION



– Investigación de la patocronia ypatogenia

Historia clínica – cuestionariosPeak FlowHRBNETests cutáneosIgS séricasEstudio del lavado broncoalveolarEsputo inducidoBiopsiaTests de provocación bronquial específica

PERIODO DE EXPOSICION SINTOMATICA

CESE DE LA EXPOSICION

Al tener bien delimitado el período de latenciapodremos valorar los distintos factores que hayanpodido incidir en el sujeto durante dicho períodoy que pudieran haber contribuido a la sensibiliza-ción (naturaleza del agente causal, exposicióncontinuada o intermitente, infecciones víricas,tabaco, atopia, etc.) (Fig. 2).

Una vez que ha ocurrido la sensibilización y la

aparición de los síntomas, como conocemos el«timing» de la exposición (horario laboral, perío-dos de vacaciones, actividad de producción)podremos estudiar de una forma segura la pato-cronia de la enfermedad mediante la recogida deuna serie de parámetros como evaluación clínica,peak flow, hiperreactividad bronquial no específi-ca, estudio del esputo inducido, o del lavado bron-

30


Fig. 4. Asma ocupacional como modelo patogénico. En el AO puede conocerse con exactitud el cese total y seguro de la exposi-ción. Esto permite estudiar el comportamiento evolutivo de la enfermedad desde una amplia variedad de puntos de vista.

ALERGENO

INFLAMACION

SINTOMASASMATICOS

EXPOSICION

SENSIBILIZACION



(Abandono o cambio de trabajo)

↓ La HRBNE

↓ Más lentamente la HRBE

Mejoran paulatinamente lossíntomas

↓ La concentración de IgEespecífica (↑ PM)

↓ Lentamente la reactividad delos tests cutáneos (↑ PM)

Muchos pacientes permanecencon asma

CESE DE LA EXPOSICION

coalveolar, pruebas cutáneas, determinación deinmunoglobulinas específicas, etc. (Fig. 3).

También podemos valorar los factores desenca-denantes que pueden provocar la aparición de epi-sodios asmáticos pero que no son causa del asma,y aquí lo podemos afirmar con rotundidad, comoel ejercicio, tabaco, infecciones virales, etc.

El AO permite conocer con exactitud el cesetotal de la exposición (abandono o cambio de tra-bajo). Por lo tanto podemos saber el comporta-miento que experimenta el paciente tras la noexposición desde distintos puntos de vista: clíni-co, inmunológico, como resultado de la estimula-ción con agonistas farmacológicos y con el mismoagente causal, etc. En el caso de vuelta al puestode trabajo, reexposición, se podrá valorar del mis-mo modo al paciente (Fig. 4).

El AO nos ha enseñado muchos datos sobre lapatogenia y pronóstico de la enfermedad que sontotalmente extrapolables al asma extrínsecocomún, sobre todo el AO inducido por sustanciasde alto P.M., donde existe una identidad total conel asma producido por alergenos comunes3.

El período de latencia es muy variable, aunque


31

Prevalencia de atopia en el A.O. por algunosalergenos ocupacionales de alto PM

AO ATOP PREV.ATOP.

Maderas Samba 47 31 66% p<0,01Ramin 7 5 71% p<0,01

Harinas Trigo 45 28 62% p<0,01Centeno 38 29 76% p<0,01

Enzimas Papaina 26 15 57% p<0,001Alfa-amilasa 26 13 50% p<0,001celulasa 4 3 75% p<0,1

Látex Enfermeras9 5 56% p<0,01

Semillas Plantagoovata 6 5 83% p<0,1

H. Ramón y Cajal. S. Alergia. Madrid

Fig. 6. Asma ocupacional como modelo patogénico. Comportamiento del PEFR y de PC20 metacolina en relación con la exposi-ción al alergeno causal. A la izquierda, antes de la exposición, en el centro el paciente está expuesto en su lugar de trabajo, a laderecha, después de dejar de trabajar. La HRB es un fenómeno adquirido tras la sensibilización. AO por semilla de Ispaghula,observación personal.

Fig. 5. Asma ocupacional como modelo patogénico. La ato-pia es el factor de riesgo mejor estudiado y conocido. Suimportancia es grande en el AO por sustancias de alto PM.AO: Asma ocupacional. ATOP: Atopia. PREV. ATP.: Preva-lencia de atopia.

la mayoría (>50%) de los sujetos desarrollan asmadentro de los dos primeros años de iniciada laexposición. Los agentes de bajo PM requieren, engeneral, un menor intervalo de tiempo que los dealto PM para sensibilizar al sujeto y que aparez-can los síntomas.

El factor de riesgo mejor conocido y estudiadoes la atopia. No existen dudas de que este factortiene gran importancia en el desarrollo del AOcon sustancias de alto PM, aunque su valor pre-dictivo es bajo. Por el contrario no tiene influen-cia en el desarrollo de AO por sustancias de bajoPM. El grado de exposición y de intensidad de lamisma influyen en el desarrollo o no de sensibili-zación (Fig. 5).

Ha existido una controversia considerablesobre si la hiperreactividad bronquial no específi-ca (HRBNE) es un factor predisponente del asmao es el resultado de la enfermedad. Los estudioscon diversos tipos de AO, de altoy bajo PM,demuestran que la HRBNE disminuye progresiva-mente, hasta desaparecer, al cesar la exposición, yvuelve a incrementar tras reanudarse la exposi-ción, lo que indica claramente que la HRBNE esun fenómeno adquirido como consecuencia de laexposición al alergeno del sujeto sensibilizado

(Fig. 6). Dicho alergeno específico es el inductorresponsable de la enfermedad asmática (inducer)a diferencia de otros agentes desencadenantes(inciters) como el ejercicio, frío, infecciones vira-les, etc., capaces de originar episodios de asma ensujetos previamente sensibilizados por el alerge-no inductor.

Tras cesar la exposición al agente causal lospacientes persisten con síntomas asmáticos, sus-ceptibilidad a los agentes desencadenantes y conHRBNE durante un período muy variable quedepende de la edad del paciente, tiempo de expo-sición y naturaleza del agente causal (Fig. 7).

Esta persistencia de síntomas a pesar de termi-nar la exposición podría ser debido al «remode-ling» de las vías aéreas ocasionado por la repara-ción del proceso inflamatorio y pone de relieve lagran importancia que tiene realizar un diagnósticoprecoz y un tratamiento específico.

El AO inducido por sustancias de bajo PMque inducen asma con período de latencia perosin mecanismo inmunológico conocido y tam-bién el asma por agentes irritantes proporcionandos formas de AO que podrían servir de mode-lo para el mejor conocimiento del llamado asmaintrínseco.

32


Fig. 7. Asma ocupacional como modelo patogénico. Un número variable de pacientes persisten con asma y/o con HRB a pesarde que haya terminado la exposición al alergeno causante. Aunque ocurre con todo tipode agentes ocupacionales, es más fre-cuente en el AO por sustancias de bajo PM. Se atribuye al remodeladoresultante en las vías aéreas tras el proceso inflamatorio.El diagnóstico precozes pues esencial en el asma.

Persistencia de síntomas asmáticos y de H.R.B.N.E.tras cesar la exposición al agente causal

Agente N.º de Años de Persistencia de Persistencia de Autorpacientes seguimiento síntomas % H.R.B.N.E. %

Cedro rojo 75 1 – 9 49 76 Chang-Yeung M.

Cedro rojo 38 1 – 4 29 100 Chang-Yeung M.

Isocianatos 50 > 4 82 63 Rosemberg N.

Isocianatos 20 1 – 4 50 75 Losewitcz S.

Isocianatos 22 1 77 77 Mapp C.

Madera de Samba 18 > 5 16 16 Hinojosa M.

Plantago ovata 9 > 4 22 32 Hinojosa M.

Harina de trigo 45 1 – 5 15 18 Hinojosa M.

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BIBLIOGRAFIA

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Extraordinario Núm. 1 Rendimiento de las pruebas de exposición 21

Rendimiento de las pruebas de exposición (bronquial, nasal y conjuntival)en el diagnóstico etiológico del asma

J. L. Eseverri, J. Botey, A. M.ª Marín

Servicio de Alergología e Inmunlogía Clínica Pediátrica. Hospital Universitario Materno Infantil Vall d’Hebrón. Barcelona

Las pruebas de provocación o de exposiciónbronquial tienen por objeto la reproducción anivel de laboratorio de la clínica que ocurre tras elcontacto con la sustancia capaz de desencadenaruna respuesta broncoconstrictora. Ello supondríaun método diagnóstico excelente ya que aportaríauna información objetiva sobre el agente etiológi-co. Sin embargo, en la práctica, esta ventaja sólodebería ser aplicable a un número limitado decasos como puede ser el asma profesional o endeterminados casos de neumonitis por hipersensi-bilidad, casos estos en los que otros parámetrosdiagnósticos no están bien definidos; es por elloque para obtener los resultados deseados debemosdiseñar un protocolo de exposición con el fin dereproducir lo más fielmente lo que sería la expo-sición natural.

Cuando ponemos en duda la práctica generali-zada del Test de Provocación Bronquial con neu-moalergenos habituales, es porque creemos quepoca información adicional nos va a aportar yaque la elaboración de una buena historia clínica yunos tests cutáneos, así como la determinación deIgE específica, serán suficientes para elaborar unjuicio clínico concluyente. Sin embargo, hay auto-res que recomiendan las pruebas de provocaciónde manera sistemática, basándose en el hecho deque puede coexistir una alergia manifiesta a nivelde aparato respiratorio a pesar de que los testcutáneos sean negativos; ello sería consecuenciade la existencia de una IgE local órgano-específi-ca. Paradójicamente el caso inverso también es

factible (tests cutáneos positivos y respuesta bron-quial negativa) el por qué, estaría supeditado algrado de reactividad cutánea y a la dificultad deestablecer la dosis umbral de respuesta, sin olvi-dar las variables inherentes a los métodos de aero-solización1-4. Podría ser que la concentración dealergeno precisa para provocar una reacción anivel bronquial sea hasta 1.000 veces superior quela que necesitaríamos para conseguir una respues-ta cutánea positiva.

Si nos atenemos a pacientes con sensibilidadcutánea a pólenes, bien presenten un cuadro derinitis estacional y asma o solo rinitis, responde-rán de una manera similar cuando los sometemosa la inhalación del extracto de pólenes; sin embar-go, la respuesta será distinta si la provocación larealizásemos con metacolina; mientras el asmáti-co tendría una respuesta a la metacolina en fun-ción de su grado de hiperreactividad, los riníticospuros tendrían una respuesta normal al fármaco.Por ello creemos que la prueba de provocaciónbronquial alergeno-específica no sería concluyen-te para discernir entre individuos con asma o indi-viduos con rinitis pura.

Interpretar un test de provocación como positi-vo, implica valorar detalladamente una serie devariables, como por ejemplo determinar elumbral de reactividad antigénica individual, sibien la mayoría aceptamos como positivo unacaída igual o superior al 20% del FEV1, no pare-ce que ello pueda tener mayor relevancia clínicaque si esta positividad la estableciésemos tan sólo

con un 10% de disminución. El hecho de valorarlas alteraciones funcionales que acaecen inmedia-tamente tras la exposición antigénica no presupo-ne una valoración del modelo clásico de asma;son los fenómenos que tienen lugar en la res-puesta tadía (liberación subclínica de mediado-res) los que verdaderamente expresarían la clíni-ca real del proceso5-7.

Una correcta valoración del Test de ProvocaciónBronquial debería abarcar no sólo la caída delFEV1 en su fase inmediata, dato éste por sí solocontrovertido, sino el estudio de la fase tardía, enrelación con la cuantificación de los mediadorescelulares de la inflamación, complementado con elestudio de la hiperreactividad inespecífica secun-daria a la provocación específica8, 9.

El asma bronquial se caracteriza por la existen-cia de una hiperreactividad de tipo inespecífico delas vías aéreas; esta hiperreactividad se pone demanifiesto cuando el individuo contacta con agen-tes irritantes ambientales, también con el ejercicioe incluso ante una espiración forzada11, 12.

El estudio farmacológico encaminado a determi-nar el dintel de respuesta, puede realizarse condiversos fármacos, metacolina, histamina, carbaco-lina... administrados a dosis crecientes hasta conse-guir la alteración de la función pulmonar preesta-blecida. Desde el punto de vista de sistematizaciónde la prueba, no hay diferencias con los criteriosdefinidos para la realización de un test de provoca-ción antígeno-específica10. En condiciones idóneasla reproductibilidad de estos tests de exposiciónfarmacológica es similar a la obtenida con los deexposición antigénica y los valores de PC20 varíandentro de unos márgenes de concentración de fac-tor 2 en la mayoría de los individuos.

Los estudios de provocación tanto con metaco-lina como con histamina se consideran comoextraordinariamente sensibles con un alto valorpredictivo negativo, por lo que respecta a la espe-cificidad, estudios en poblaciones no atópicas losituan alrededor del 95% cuando se establece unaPC20 de 8 mgr/ml de metacolina13-15.

El estudio de hiperreactividad bronquial inespe-cífica mediante la inhalación de agonistas farma-cológicos, nuestro grupo lo realiza mediante lainhalación de histamina mediante dosímetro,Dosimeter MB3 (Mefa Electromedical), con unasecuencia de 0,03, 0,06, 0,12, 0,24, 0,48, 0,96...7,68 mgr/ml. El grado de sensibilidad según esta

metodología lo situamos en el 98%, con un índi-ce de predicción negativa del 80%. En un grupocontrol de niños sin historia familiar ni personalde atopia y estudio inmunoalergológico frente aenumoalergenos negativos establecimos la PC20 en10,2 mg/ml de histamina16, 17.

Cuando valoramos una respuesta anómala fren-te a metacolina o histamina18, ésta se halla íntima-mente relacionada con el grado de gravedad de suasma (alteración de sus parámetros ventilatorios)así como con las fluctuaciones diurnas del PEF ycon la respuesta positiva frente a los fármacosbroncodilatadores.

El test de exposición frente a histamina efectua-do en 41 niños afectos de asma bronquial extrínse-co de etiología acarina presentó una caída media desu FEV1 superior al 20% tras la inhalación de 1,14mg/ml de fosfato de histamina. Cuando analizamosel grado de severidad de su asma, nos encontramos16 niños que según los parámetros clínicos fueroncatalogados como asma leve, la PC20 la situamos en1,76 mg/ml; los otros 25 niños y ateniéndonos a losmismos parámetros clínicos se definieron comoasma moderado y la PC20 fue de 0,78 mg/ml de his-tamina.

El test de esfuerzo podemos realizarlo, y dehecho es la maniobra más utilizada, medianteCarrera Libre. Es esta técnica la que se halla supe-ditada a un mayor número de variables, por cuan-to las condiciones del circuito, temperatura yhumedad, así como las características del esfuerzono siempre van a ser superponibles. El test delejercicio se realizará con una cantidad de esfuerzoconstante y regular durante 6-8 minutos debiendollegar a un mínimo del 75-85% del esfuerzo máxi-mo predicho para la edad a los 1-2 minutos delcomienzo. La intensidad del stress por el ejerciciodebe ser determinada por la respuesta del sujeto yobjetivable por algún parámetro, ya sea la fre-cuencia cardíaca o el consumo de oxígeno. Dadoque la ventilación y la frecuencia cardíaca aumen-tan sincrónicamente de modo lineal con el incre-mento del trabajo, es posible asegurar un esfuerzodel sujeto en términos de frecuencia cardíaca19-21.Esta respuesta dependería de factores tales comoedad, talla, peso, grado de entrenamiento... pero elfin sería incrementar la frecuencia cardíaca al90% de los máximos valores predichos. (FCmáxima = 209-0,74 (edad en años)) o aumentar elconsumo de oxígeno al menos 30-35 ml/min/kg.

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22 J. L. Eseverri, et al Volumen 12

Con el Tapiz Rodante (Treadmill) el trabajo serelaciona de un modo más complejo pero los ajus-tes apropiados deben hacerse dependiendo de latalla y edad del sujeto. Cierto grado de entrena-miento puede ser preciso para utilizar la cinta demanera adecuada. La broncoconstricción post-ejercicio suele ser máxima entre los 6 y 8 minutosy cuando la pendiente es de 10-15%.

El esfuerzo inductor de broncoespasmo debeser mayor cuando se realiza sobre cinta rodanteque cuando se realiza sobre bicicleta ergométrica.

El esfuerzo realizado mediante un cicloergóme-tro nos permite establecer programas con el fin deproducir una resistencia precisa y en consecuenciauna carga cuantificable de trabajo. Una cuantifica-ción válida para conseguir niveles diana de stresspodría ser de 2 watt/kg. Mediante el cicloergóme-tro tipo Ergo-Metrics 900 podemos planificar laprueba tanto en pacientes en los que desconocemosabsolutamente la reacción de su sistema circulato-rio como la posibilidad de elaborar programas condistintos incrementos de carga y secuencia de tiem-pos. La limitación de su uso se halla determinadapor la talla (mínima 120 cm). Como programa baseutilizamos aquel que se inicia con una carga de 5watios, siempre previo pedaleo durante 2 minutosque sirve como entrenamiento, con incrementosde carga cada minuto de 10-25 watios (cargamáxima 2,2-1,5 watts/kg). Existen situacioneslímites que obligan a detener la prueba comopodría ser caída de los parámetros ventilatorios,sobrepasar la frecuencia cardíaca máxima, altera-ciones electrocardiográficas, variaciones de la ten-sión arterial sistólica-diastólica 24-10 mmHg oque en el curso del esfuerzo aparezca agotamien-to de los miembros inferiores.

A 20 niños con historia clínica de asma bron-quial y manifestaciones de hiperreactividad bron-quial frente al ejercicio, se les sometió a un test deesfuerzo mediante carrera libre; tras confirmar lapositividad del test mediante esfuerzo se procedióa protegerlos mediante la inhalación en días dife-rentes con cromoglicato disódico y con nedocro-mil sódico. Ambos fármacos se comportaron demanera similar, en 15 niños se consiguió una pro-tección frente al esfuerzo tras la inhalación denedocromil y 14 tests de esfuerzo se protegieroncuando el fármaco inhibidor fue el cromoglicatodisódico22, 23.

La furosemida administrada por vía inhalatoria

mediante nebulización puede inhibir los estímulosbroncoconstrictores inducidos tanto por alergenoscomo por diversos factores inespecíficos. Dosisde 40, 35 y 28 miligramos son capaces de inhibirel test de esfuerzo24.

En nuestra Unidad, a 10 niños de edades com-prendidas entre 8 y 14 años con historia clínica dehiperreactividad frente al ejercicio, se les sometióa una inhalación de 28 mg de furosemida previo apracticar una carrera libre. La protección clínicase obtuvo en 5 niños (50%). Desde el punto devista espirográfico la protección obtenida a nivelde los distintos parámetros fue de 66,5% paraFVC, 51,4% a nivel de FEV1 y para el PEF del63,9%, valores todos ellos superponibles a lospublicados en la literatura25.

El estudio de la función pulmonar conjunta-mente con los test broncodinámicos son básicospara comprender la fisiopatología del asma asícomo para valorar la respuesta frente a los distin-tos fármacos antiasmáticos. Enorme interés puedetener el test de provocación bronquial como pará-metro objetivable de las variaciones de respuestaantígeno-específica en el curso de la administra-ción de la inmunoterapia26.

En limitadas ocasiones deberíamos recurrir alos tests de exposición para confirmar el diagnós-tico de una rinitis; creemos que la clínica es losuficientemente rica en semiología como parapoder establecer dicho diagnóstico; exploracionescomplementarias tales como tests cutáneos ydeterminaciones inmunológicas in vitro confirma-rían la etiología de la misma. Sin embargo la fácilaccesibilidad de la mucosa nasal ha sido desdehace mucho tiempo un reto para los investigado-res a la hora de observar la respuesta de la mismaa los distintos estímulos exógenos bien sean estosespecíficos o inespecíficos. La respuesta a estosestímulos permite estudiar la fisiopatología de lanariz y lo que en estos momentos podría ser elmotivo fundamental de esta técnica exploratoria,la respuesta frente a diversos fármacos.

La provocación nasal encuentra en la prácticadiaria diversos condicionantes, por una parte noshallamos ante una dificultad a la hora de cuanti-ficar la dosis de antígeno que debe depositarsesobre la mucosa nasal; si ello no es suficiente-mente importante nos hallamos ante un segundoproblema añadido cual es el de interpretar la res-puesta frente a la exposición. Todo ello llevó al

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abandono de dicha prueba diagnóstica; no obs-tante la introducción de la técnica rinomanomé-trica con sus diversas modificaciones tecnológi-cas abrió nuevas espectativas. El hecho de quedeterminados estudios pudieran ser equiparablesa lo que sucede a nivel de las vías aéreas inferio-res (menos asequibles y técnicas más invasivas)hace renacer esta técnica. En la actualidad nosólo nos es válido el estudio de la respuesta diná-mica frente a un antígeno mediante la medida delas resistencias de las vías aéreas nasales, tam-bién podemos realizar y de hecho es lo que en laactualidad más interés despierta, el estudio de losdistintos mediadores27 que se liberan tras la esti-mulación antigénica, la variación del flujo san-guíneo, el estudio de los infiltrados celulares...Mediante el estudio de los mediadores tras laprovocación podemos estudiar no sólo la res-puesta inmediata sino también la respuesta tardíaya que es bien sabido que el patrón de los media-dores difiere28, 29.

Una serie de condiciones deben respetarse a lahora de efectuar un test de provocación nasal conalergenos; es necesario suspender previamentedeterminado tipo de fármacos que pueden inhibiro modificar la respuesta inmunológica. Es impor-tante no realizarlo en períodos de máxima exposi-ción y debería evitarse el contacto con el mismohoras antes de efectuar el test. Tampoco deberíarealizarse en casos de clínica manifiesta de rinitisen el momento de la provocación. Si de lo que setrata es de realizar un test de provocación nasal enun asmático como alternativa al test de provoca-ción bronquial, no deberá efectuarse si el pacien-te se halla con semiología espástica. Dado que losdatos rinomanométricos pueden modificarse porla existencia de alteraciones anatómicas, creemosdebería evitarse la práctica en casos de desviacio-nes severas del tabique o en caso de que existie-sen pólipos. La exposición repetida de dosis deantígeno puede aumentar la hiperreactividad de lamucosa nasal, es aconsejable pues que exista unperíodo de tiempo libre entre una y otra provoca-ción (aproximadamente 1 semana)30, 31.

Los criterios de positividad del test de provoca-ción nasal se fundamentan en tres criterios, clíni-co, rinomanométrico y citológico. Desde el puntode vista clínico los diversos scores recomendadosinciden en la cronología e intensidad de los sínto-mas; los primeros en aparecer son los estornudos

seguido de la rinorrea para que al cabo de pocosminutos se establezca la obstrucción. La rinoma-nometría valorará el incremento de las resistenciasde las vías aéreas nasales; se considera un testcomo positivo cuando este incremento sea del100% con respecto a los valores basales y tras lainstilación de suero fisiológico. El tercer paráme-tro sería el reclutamiento de células tras la exposi-ción así como la recogida de secreciones y análi-sis de los distintos mediadores. En ocasionesexisten discordancias entre los distintos paráme-tros evaluados, por ello se considerará un testcomo positivo cuando se sumen al menos dos delos tres criterios diagnósticos32, 33.

El hecho de que el test de provocación nasalprecise poca colaboración por parte del paciente,permite realizarlo en una amplia banda etaria,incluso a nivel pediátrico en niños de tres años.Uno de los posibles inconvenientes sería la reper-cusión a nivel bronquial de la nebulización anti-génica depositada en nariz; en algunas series has-ta el 18% de niños asmáticos presentabanbroncoconstricción tras el test de exposiciónnasal34. Parece ser que tras la provocación nasalespecífica se aprecia una acentuación de la reacti-vidad broquial no específica frente a la metacoli-na sin que se observe una alteración de la funciónpulmonar; ello confirmaría los trabajos que sugie-ren la existencia de una hiperreactividad bronquialen los pacientes con rinitis polínica35.

La concordancia del test de povocación nasal,tests cutáneos e IgE específica está bien estableci-da tanto en el niño como en el adulto36.

En 165 niños (115 niños y 50 niñas) con unrango etario entre 4 y 14 años afectos de asma,rinitis o rinoconjuntivitis practicamos el test deexposición nasal; dada la sensibilización múltipleen alguno de ellos el total de provocaciones fuede 200. Partiendo de una historia clínica sugesti-va valoramos la validez del test en relación aotros parámetros diagnósticos, tales como testscutáneos e IgE específica. La eficacia resultó del97% en relación con estos test diagnósticos. Sien-do la provocación un método extremadamentesensible su especificidad la ciframos en el 50%en relación con los tests cutáneos frente al 66%con la IgE específica (Tabla I).

El test de provocación nasal podría reemplazaral test de provocación bronquial en aquellos niñosque presentan asma y rinitis; la correlacción será

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menor si este paciente presenta sólo asma. Enocasiones se presentan discordancias sobre todoen aquellos casos que el test nasal es positivo con-cordante con la clínica y resto de exploracionescomplementarias (tests cutáneos, IgE específica,provocación bronquial) son negativas; ello podríaser debido a que la mucosa nasal es más reactivaque la bronquial por lo que se precisará menorcantidad de antígeno a nivel nasal para obteneruna respuesta positiva.

El aparato mucociliar juega un papel importanteen la fisiopatología nasal, su funcionalidad puedeser estudiada bien por técnicas isotópicas o mássimplemente mediante el test de la sacarina. Siendocomo es un mecanismo complejo influenciado pormúltiples factores, su estudio en relación con la res-puesta tras una provocación no es de fácil interpre-tación pues de su estado dependerá el depósito, dis-tribución y aclaramiento del material depositado.

Los antihistamínicos son los fármacos más uni-versalmente utilizados para controlar la sintoma-tología rinítica; la disminución de los scores clíni-cos llevan parejo una disminución o incluso lanegativización de la respuesta a la exposición.Este paralelismo de respuesta lo podemos consta-tar tanto con fármacos administrados «per os»como a nivel tópico.

En 30 niños afectos de rinitis perenne por sen-sibilización a D. pteronyssinus, tras un tratamien-to con ebastina durante 30 días se evaluó la res-puesta clínica, el test expositivo específico asícomo la respuesta cutánea. En el 69% de los casosse pudo negativizar o disminuir el grado de res-puesta por test de provocación (Fig. 1). Antihista-mínicos de actuación local (azelastina) son capa-ces de reducir significativamente los síntomas yreducir la respuesta nasal (Fig. 2). Respuestassimilares podemos constatarlas tras tratamientoscon corticoides tópicos.

Una línea de investigación interesante es consi-

derar el test de provocación nasal como indicadorobjetivo de la eficacia de la inmunoterapia. Exis-ten trabajos contradictorios, mientras que en ungrupo de niños asmáticos (ácaros) tras un año deinmunoterapia mejoran los scores clínicos y sereduce significativamente la medicación concomi-tante el test de provocación nasal se mantieneinalterable; en otro grupo similar, pero afectos derinitis, se aprecia una modificación de la respues-ta nasal tras la inmunoterapia. Otros autores cons-tatan también esta evolución de la dinámica nasalen pacientes sensibilizados a pólenes y que harecibido tratamiento inmunoterápico37, 38.

Aportamos nuestra experiencia con 28 niñosafectos de rinitis perenne por sensibilización a D.pteronyssinus y que fueron sometidos a trata-miento inmunoterápico tópico nasal abierto conextractos acuosos Leti. Tras un año de segui-miento no observamos ninguna modificación delos parámetros inmunológicos que pudiésemos

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Tabla I.

Tests cutáneos IgE específica

Sensibilidad 100 98Especificidad 50 66V.P.P. 90 97V.P.N. 100 80Indice Youden 50 64

Fig. 1. Porcentaje de negativización de los tests de provoca-ción nasal y conjuntival en 30 niños afectos de rinitis peren-ne y tratados con el antihistamínico ebastina.

Fig. 2. Evolución del test de provocación nasal en 19 niñoscon rinitis alérgica perenne por D. pteronyssinus tras trata-miento con azelastina tópica nasal p<0,001.

correlacionar con la respuesta clínica. En 15niños la evolución clínica fue satisfactoria conreducción de la medicación de rescate, en 6 niñosla respuesta clínica se consideró como respuestainsuficiente, en 2 niños no hubo ninguna modifi-cación ni en cuanto al score clínico ni a la nece-sidad de medicación para controlar su problemá-tica y finalmente 5 niños tuvieron una malaevolución y acabaron desarrollando asma (Fig.3). Desde el punto de vista de la respuesta órga-no-específica (Rinomanometría Anterior Activamediante Rhinotest MP500), pudimos hacer unseguimiento en 16 niños; en 7/16 niños la provo-cación frente al D. pteronyssinus se negativizómientras que en los otros 9/16 el grado de reacti-vidad (modificación del grado de resistencia) semantuvo igual que antes de iniciar la inmunotera-pia (Fig. 4).

En 18 niños de características similares al ante-rior, y siguiendo los mismos parámetros evoluti-vos, pero sometidos a Inmunoterapia Parenteralcon D. pteronyssinus standarizado biológicamente(Leti), tras un año de inmunoterapia constatamosuna reducción significativa (p<0,0001) del umbralde reactividad con un desplazamiento de la curvadosis respuesta hacia las altas concentraciones onegativización.

Al igual que la mucosa nasal la conjuntiva esfácilmente asequible y por ello apta para efectuara dicho nivel estudios de exposición antigénica. Adiferencia de lo que ocurre a nivel nasal en el queel «ciclo nasal» influye en el comportamiento decada una de las fosas, a nivel ocular el comporta-miento de cada ojo es independiente y la respues-ta de uno no es influenciable por la del otro.

La metodología del test de provocación conjun-tival es simple: se trata de instilar en saco conjun-tival el antígeno a testar a concentraciones cre-cientes e intervalos predeterminados, hasta obteneruna respuesta clínica en forma de enrojecimiento,quemazón, lagrimeo, edema palpebral...39, 40. Noexiste una standarización y la cuantificación de ladosis umbral no se halla predeterminada.

Al igual que en el test de exposición nasal, enel conjuntival se obtiene una buena concordanciacon otros parámetros diagnósticos, concordanciaque oscila entre el 75 y el 90%.

En una serie, 412 niños (247 niños y 165 niñas)fueron sometidos a test de provocación conjunti-val; los alergenos más frecuentemente implicadosfueron el D. pteronyssinus seguido de pólenes tipoParietaria o gramíneas y en menor proporción epi-telios (gato), olea y mohos. En total y dada la exis-tencia de sensibilizaciones múltiples fueron some-tidos a 500 tests.

A 30 niños no alérgicos y con tests cutáneos aneumoalergenos negativos se les incluyó comogrupo control con el fin de evaluar las posiblesreacciones inespecíficas tanto al diluyente como ala dosis total acumulativa; en todos ellos la expo-sición a punto final fue negativa.

Siguiendo en el mismo planteamiento que efec-tuamos con el test de provocación nasal, compa-ramos el test conjuntival con los tests cutáneos ycon la IgE específica. Por lo que respecta a larelación con tests cutáneos el factor de eficaciafue del 93% con una alta sensibilidad (99%) perouna pobre especificidad (30%). En relación con laIgE específica el grado de eficacia es similar(94%) al igual que con los tets cutáneos; la sensi-bilidad es muy alta (98%) mejorando el grado de

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Fig. 4. Evolución del test de provocación nasal en 16 niños tras12 meses de inmunoterapia tópica nasal a D. pteronyssinus.

Fig. 3. Evolución clínica en 28 niños afectos de rinitis alérgi-ca perenne (a D. pteronyssinus) tras 12 meses de inmunotera-pia tópica nasal.

especificidad (51%) datos todos ellos equipara-bles a otras series42-44 (Tabla II).

Siendo la conjuntiva un órgano inmunológica-mente activo, nos permite estudiar a dicho niveltodos aquellos fenómenos que tienen lugar en eltranscurso de una reacción alérgica. El estudiocelular así como los distintos mediadores liberadosen el curso de la provocación puede confirmar quela reacción que se produce tras el contacto es unareacción inmunológica. Es evidente, que es, al igualque la nariz, una buena plataforma para valorar elefecto sobre la reacción inmunológica de diversosfármacos tanto desde el punto de vista terapéuticocomo preventivo (CGDS, nedocromil...)45, 46.

En los 30 niños en los que se valoró la res-puesta nasal a los antihistamínicos (tipo ebastina)al unísono también se siguió la evolución de larespuesta conjuntival; en este caso la efectividadfue superior puesto que pudo inhibirse el test en el80% de los casos (Fig. 1).

El CGDS es un fármaco capaz de proteger lamucosa conjuntival de la agresión antigénica;administrado previamente a la exposición podemosfrenar la respuesta y en consecuencia nos hallare-mos ante un test de provocación negativo. Es esteun dato que apoyaría la evidencia de hallarnos anteun órgano inmunológicamente activo.

El test de provocación conjuntival también hasido propuesto como parámetro objetivo a la horade evaluar el efecto de la inmunoterapia, aún tenien-do en cuenta los diversos condicionamientos dereproductibilidad. Se obtiene una disminución de lasensibilidad de la conjuntiva; esta disminución de lasensibilidad se acompaña de mejoría clínica asícomo de reducción significativa de medicación derescate si bien no guarda relación con las modifica-ciones a nivel de marcadores inmunológicos.

En 34 niños de edades comprendidas entre 4 y14 años diagnosticados de asma bronquial o rinitisnos planteamos valorar la evolución del test de pro-

vocación conjuntival frente al antígeno responsable(monosensibilización a D. pteronyssinus) en rela-ción con la inmunoterapia específica con antígenoestandarizado biológicamente (Leti). En el tiempo0, 7 niños presentaban positividad del test conjun-tival a 1.000 UB, 19 reaccionaron ante la instila-ción de 10.000 UB y 4 niños la respuesta positivase obtuvo con 100.000 UB y finalmente otros 4niños no reaccionaron frente a D. pteronyssinus.Tras un año de inmunoterapia (tiempo 12) losresultados fueron los siguientes: en 2 niños la posi-tividad del test se obtuvo con 1.000 UB, 11 reac-cionaron con 10.000 UB, 12 precisaron 100.000UB y en 9 niños no se obtuvo respuesta, es decir elcomportamiento de este parámetro fue similar a laexperiencia obtenida a nivel nasal constatándose undesplazamiento de la curva hacia las concentracio-nes elevadas y negativización (Fig. 5).

DISCUSION

El estudio de la celularidad bronquial mediantebiopsias o por el esputo ha condicionado en laúltima década el concepto de asma bronquial,siendo la inflamación la causa responsable detodo el cortejo clínico del asma.

Los agentes etiológicos capaces de desencade-nar esta inflamación todavía no se hallan biendefinidos y el papel que puedan desempeñar comoverdaderos inductores es difícil de individualizar.Son los neumoalergenos las sustancias hasta aho-ra mejor definidas, y no todos ellos.

El estudio funcional del asma viene determina-do por la práctica de una espirografía, técnica ésta

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Fig. 5. Evolución del test de provocación conjuntival en 34niños tras 12 meses de inmunoterapia parenteral a D. pte-ronyssinus T0/T12 p<0,001.

Tabla II.

Tests cutáneos IgE específica

Sensibilidad 99 98Especificidad 30 51V.P.P. 93 95V.P.N. 92 81Indice Youden 29 49

sencilla, que precisa un mínimo aprendizaje ycolaboración, e incluso en niños de corta edadpuede realizarse sin problemas. No obstante, eldiagnóstico de asma debe completarse con estu-dios de broncomotricidad, básicamente medianteun test de broncodilatación que nos pondrá demanifiesto la reversibilidad de estas vías aéreas.

La consecuencia del mecanismo fisiopatológicodel asma es la existencia de una hiperreactividad,la cual podemos evaluar mediante la provocacióncon agentes farmacológicos: metacolina, histami-na, carbacolina o por agentes físicos: aire frío,hipercapnia, ejercicio. Mediante estos tests, quepor otra parte no guardan relación entre sí, podrí-amos conocer no sólo el modelo fisiopatológicosino que nos aporta información complementariasobre la gravedad de la entidad asmática.

Sin embargo no todo es tan sencillo; sabido esque la gravedad del asma estaría determinada porel grado de obstrucción bronquial, el cual dependeno sólo de su capacidad de contracción sino tam-bién de la cantidad de estímulo preciso para obte-ner una bronconstricción, por lo que la hiperreac-tividad no sería más que un factor añadido alcortejo de acontecimientos que conlleva la entidadasmática. Quiere ello decir que el dintel de res-puesta frente a estos agentes farmacológicos sóloaportará información muy sesgada del concepto deasma.

Mención especial merecería la utilidad que parael manejo del asma nos pueden aportar los tests deprovocación específicos no sólo para determinarel agente causal del asma sino para cualquier otroórgano diana en los que están implicados los neu-moalergenos. Las características que los alergenosprofesionales poseen así como los condicionantesde la exposición natural, serían motivo más quesuficiente como para aconsejar la práctica habitualdel test de provocación en este tipo de entidad yque es sin duda un modelo de asma típico e idó-neo para evaluar todo el contexto fisiopatológicodel asma.

Mediante la provocación específica pretende-mos confirmar que el broncoespasmo inducido esconsecuencia del contacto antigénico; así mismoes interesante valorar las variaciones de la hiper-reactividad bronquial inespecífica secundaria auna provocación específica. Es importante teneren cuenta que nunca realizaremos un test de pro-vocación si el asma no se halla estabilizado, el

FEV1 es inferior al 70% o si este sufre variacionessuperiores al 10% previas a la exposición.

Objetivos similares nos planteamos cuando elórgano de choque es la nariz o la conjuntiva y lasreflexiones sobre su indicación son superponibles;el fácil acceso a las mismas así como la menoragresividad de la prueba han facilitado y en nopocas ocasiones se ha abusado de su práctica.

Las rinitis representan una de las entidades másfrecuentes en la práctica diaria, representan el 30%de las consultas en alergia y sin embargo tan sóloel 50% de las rinitis son vistas por los alérgólogos.Tras el contacto antigénico y el consecuente con-flicto antígeno-anticuerpo a nivel de la mucosa, seliberan una serie de mediadores preformados delmastocito (histamina, factores quimiotácticos) asícomo la estimulación de la síntesis de nuevosmediadores (PAF, prostaglandinas, leucotrienos).

La histamina se fija a los receptores H1 dandolugar a una irritación local y una vasodilataciónasí como a un estímulo de las glándulas calcifor-mes; ello dará lugar a obstrucción, prurito, estor-nudos y secreción. Los leucotrienos por su acciónmás prolongada y más intensa mantienen una esti-mulación hipersecretora mucosa. Los factores qui-miotácticos estimulan la aparición de nuevas célu-las inflamatorias en el corión (macrófagos,eosinófilos, plaquetas y linfocitos). Estos procesosinflamatorios se acompañan de una activación delcomplemento por los inmunocomplejos de IgAsecretora presentes en la mucosa ciliar.

La activación del complemento a partir de ciertasfracciones citolíticas es responsable de un enlenteci-miento e inactivación de los cilios vibrátiles y pos-terior destrucción celular; esta alteración de la fun-ción mucociliar favorece el estacionamiento de losagentes alergénicos así como microbianos, respon-sables de la perennización de los fenómenos infla-matorios y de la posible sobreinfección.

Los tests de provocación nasal permiten apre-ciar la reactividad alergénica a nivel de la mucosanasal tras la inhalación del alergeno. Utilizaremosextractos solubles en medio vehiculizante y lareacción es cuantificable por comparación de lasresistencias antes y después de la inhalación pormedio de la rinomanometría. También puede sercuantificada la reacción por el estudio de los sín-tomas y por el incremento de la temperatura.

En la práctica habitual los tests de provocaciónson poco útiles. Sin embargo, son de ayuda en las

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rinitis perennes sobre todo cuando se sospechauna polisensibilización o cuando el diagnósticoes incierto con las técnicas diagnósticas habitua-les. Son especialmente útiles en el caso de lasrinitis alérgicas profesionales. Indicaciones inte-resantes pueden ser valorar la eficacia de deter-minados fármacos en estudios controlados asícomo ser parámetro de eficacia de la inmunotera-pia.

Su valoración ha de ser extremadamente preci-sa y debe realizarse en período de estabilidad clí-nica, es decir sobre una mucosa poco inflamada, afin de evitar reacciones irritativas falsamente posi-tivas. Los criterios de positividad vienen determi-nados por la aparición de sintomatología según unbaremo de puntuación, conjuntamente con datosmucho más objetivos como puede ser las altera-ciones de la función ventilatoria nasal expresadasen incremento de resistencias y valoradas porrinomanometría.

Estudios más complejos nos permiten, a partirdel test de provocación nasal, estudiar el compor-tamiento integral de la nariz como órgano inmu-nológicamente activo, es decir, el estudio comple-to de la rinitis comprendería: parámetros clínicos,parámetros funcionales rinomanométricos y pará-metros inmunológicos tanto celulares como bio-químicos.

La mucosa conjuntival al igual que la nasal hasido objeto de estudios con el fin de valorar la res-puesta frente a multitud de antígenos así comopara el estudio de eficacia de determinados fár-macos capaces de inhibir la respuesta antígeno-específica y en nuestra experiencia al igual que enotros grupos como un modelo de estudio para elseguimiento de la inmunoterapia, si bien el com-portamiento de dicho órgano puede ser variablesegún el alergeno que utilicemos.

La correlación entre tests de provocaciónnasal y conjuntival es muy alta pudiéndosecifrar en el 90% y dependiendo del antígenohallamos diferencias respecto a la dosis precisapara obtener una respuesta. No obstante, ello noes inconveniente para que, cuando así lo acon-seja la historia clínica, iniciemos la provocaciónnasal una vez realizado el test de provocaciónconjuntival y a partir de la concentración con laque se obtuvo respuesta positiva. Con ello inten-tamos ahorrar al niño molestias en ocasionesinnecesarias.

Como comentario final podemos concluirdiciendo que las pruebas de provocación puedenaportarnos información válida cuando exista unahistoria clínica sugestiva y los tests diagnósticossean negativos, cuando exista una discordanciaentre la historia clínica y los tests inmunológicoso bien cuando nos hallemos ante una polisensibi-lización y debamos determinar cual de los alerge-nos actúa de forma relevante.

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Extraordinario Núm. 1 31

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