Los inhibidores de la respiracinEste tipo de inhibidores reciben este nombre porque su principal funcin es el inhibir el transporte de electrones en la cadena de la respiracin. Los inhibidores del transporte de electrones ms comnmente usados pueden reunirse en tres grupos principales segn el sitio de la cadena respiratoria donde actan: 1. Sobre la NADH-deshidrogenasa, bloqueando la transferencia de electrones entre la flavina y la ubiquinona. (Inhibidores del sitio I) Barbitricos, como el amobarbital Piericidina A (antibitico) Rotenona (insecticida)

2. Acta bloqueando la transferencia de electrones entre el citocromo b y el citocromo c1. (inhibidores de sitio III) Antimicina

3. Actan sobre el Hemo a3 de la citocromooxidasa impidiendo su interaccin con el oxgeno (inhibidores de sitio IV) Cianuro Monxido de carbono H2S

Desacopladores La accin de estos consiste en disociar la oxidacin en la cadena respiratoria, de la fosforilacin. Bloquean la sntesis de ATP, al tiempo que permite que contine el transporte electrnico a lo largo de la cadena respiratoria hasta el O2.

Son cidos dbiles solubles en lpidos. Un desacoplante muy usado es el 2,4-dinitrofenol (DNP) el cual acta de aproximndose a la membrana interna y protonandose, debido al pH ms bajo existente en esta zona, esta protonacin aumenta la hidrofobicidad del DNP, lo cual permite que difunda en la membrana y que la atraviese por la accin de masa. Una vez dentro de la matriz, el pH ms alto hace que el hidroxilo fenlico desprotone. As pues, el desacoplador tiene el efecto de transporte de H+ de vuelta hacia la matriz, evitando el canal protnico Fo y, por tanto, sin sntesis de ATP. Ya que la entrada de los H+ en la matriz, a

travs del canal Fo proporciona la energa necesaria para impulsar la sntesis de ATP, Otros desacopladores son: Dinitrocresol Pentaclorofenol CCCP (m-clorocarbonilcianuro fenilhidrazona), 100 veces ms activa que el primero.

[editar]

Como ya fue descrito en un post anterior, los inhibidores de la Cadena de Transporte de Electrones (CTE) son substancias que se enlazan a alguno de los componentes de la cadena de transporte de electrones bloqueando su capacidad para cambiar de una forma reversible desde la forma oxidada a la forma reducida y viceversa. Esta inhibicion resulta en una acumulacion de los componentes en sus formas reducidas antes del punto de inhibicion, y la presencia de las formas oxidadas de los componentes de la CTE despues del punto de inhibicion. Debido a que en presencia de estos inhibidores no se libera energia, la sintesis de ATP tambien se detiene. Los mas importantes inhibidores conocidos de la cadena de transporte de electrones son el Amital, la Rotenona, el Antimycin A, el Monoxido de Carbono (CO), la Azida sodica y los Cianuros.

Amital, un barbiturato, y la Rotenona, un producto vegetal obtenido de las plantas que se usa como insecticida y pesticida, bloquean la cadena de transporte electronico entre la NADH deshidrogenasa (Complejo I) y la CoQ. Como consecuencia, ellos impiden la utilizacion del NADH como donante de equivalentes de reduccion a la cadena respiratoria. Sin embargo, el flujo de electrones que resulta de la reduccion-oxidacion del Complex II no es afectada, ya que los electrones entran en un punto posterior al bloqueo, a traves de la Coenzima Q.

El efecto del Amital ha sido observado in vitro, ya que la intoxicacion con amital y otros barbituratos afecta principalmente al Sistema Nervioso Central al actuar sobre los canales de iones sensibles al GABA, un efecto no relacionado con la accion del amital sobre el Complejo I. Las intoxicaciones por Rotenona son muy raras. De hecho, algunas tribus humanas solian pescar echando en el agua extractos de raices conteniendo Rotenona, la cual es facilmente absorbible por los peces a traves de las branquias. La rotenona afectaba la cadena respiratoria de los peces y estos morian y flotaban en la superficie. Estos peces eran consumidos posteriormente sin afectar a los seres humanos, ya que los residuos de rotenona en los peces eran absorbidos con dificultad por el tracto gastrointestinal. En aquellos casos en que la rotenona se ha ingerido en forma concentrada, generalmente irrita severamente las mucosas provocando vomitos. Sin embargo, sus efectos toxicos no deben ser menospreciados. Es interesante notar que la Rotenona y el MPTP (una neurotoxina), que tambien afecta al Complejo Respiratorio I, cuando se administran de forma intravenosa, causan sintomas y signos muy parecidos a la enfermedad de Parkinson. Estas substancias afectan primariamente a las neuronas de la substancia nigra. Aparentemente la secuencia de eventos es: afectacion del Complejo I, afectacion del metabolismo mitocondrial, acumulacion de radicales libres, muerte celular, liberacion de substancias toxicas y destruccion de otras celulas. Antimycin A es un antibiotico producido por Streptomyces griseous que ha sido usado como veneno para controlar alguna especies de peces. Antymicin A interfiere con el flujo de electrones desde el citocromo bH en el Complex III (Qcytochrome c oxidoreductasa). En presencia de esta substancia, el citocromo bH puede ser reducido pero no oxidado, y consecuentemente, el citocromo c permanece oxidado, al igual que los citocromos a y a3 del Complejo IV. El monoxido de carbono (CO) es responsable a nivel mundial por mas del 50 % de las muertes por envenenamiento. Es incoloro e inodoro; puede formarse en grandes cantidades como resultado de la combustion incompleta de combustibles: los tubos de escape de maquinarias , hornos, estufas, son fuentes

importantes. El cigarro aumenta los niveles de carboxihemoglobina del fumador. La intoxicacion por monoxido de carbono causa trastornos en la entrega de oxygeno a los tejidos y en su utilizacion celular. La afinidad de la Hemoglobina por el monoxido de carbono es casi 300 superior a la que tiene por el oxigeno. Un ambiente en el cual hay apenas 100 ppm de CO es suficiente para que la formacion de Hemoglobina llegue a 16 %. La situacion empeora ademas ya que la union de CO a uno de los grupos Hem de la Hemoglobina aumenta la afinidad por el oxigeno de los otros tres grupos Hem de la molecula, por lo cual la entrega o liberacion del oxigeno a los tejidos esta muy afectada. Debido a su alto consumo de oxigeno, el cerebro y el corazon son los organos mas afectados. La mioglobina tiene mas afinidad aun por el CO que la Hemoglobina, por lo que el musculo cardiaco esta severamente afectado y el paciente presenta una marcada hipotension. Como ya fue descrito anteriormente, la intoxicacion por CO es una importante causa de muerte en todo el mundo. Se ha observado que el estatus clinico de los pacientes no se correlaciona bien con los niveles de carboxihemoglobina, por lo que se considera que aunque la afinidad de los componentes de la cadena respiratoria por el CO es menor que por el oxigeno, la inhibicion de la citocromo oxidasa por el CO juega tambien un papel en la intoxicacion por monoxido de carbono. El CO se une a la forma reducida del hierro (Fe ++) de los grupos Hem de la Citocromo Oxidasa. De una forma opuesta, en el envenamiento por Cianuro la inhibicion de la cadena respiratoria si desempenha un rol primario. La intoxicacion por cianuro es frecuente en pacientes que inhalan humo de fuegos industriales o residenciales. Tambien se ve este tipo de intoxicacion en personas relacionadas profesionalmente con el cianuro o sus derivados en ciertas industrias. El envenenamiento intencional con cianuro puede verse en personas con acceso a estos compuestos. El cianuro afecta a practicamente todas las metaloenzimas, pero sus principales efectos toxicos derivan de su union al Fe+++ en los grupos Hem de la citocromo oxidasa, inhibiendo el funcionamiento de la Cadena de Transporte de Electrones. Las Azidas afectan a la cadena respiratoria de una forma muy similar al cianuro, inhibiendo a los grupos Hem de los citocromos en la Citocromo Oxidasa (Complex IV). Las azidas son usadas en los airbags, en la produccion

de detonantes (explosivos) y como preservativo del suero y de algunos reactivos quimicos y biologicos. Se han reportado casos de intoxicacion por azida en humanos. Como resultado de la accion de cualquiera de estos inhibidores, se detienen las reacciones redox de la cadena respiratoria, no se libera energia, las bombas de protones no funcionan, por lo que no hay protones que regresen a traves del complejo V, y la produccion de ATP cesa.