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Prof. Ll. Cabero RouraProf. J. A. Vanrell DíazProf. A. Cabero RouraProf. J. Balasch CortinaProf. J. Calaf Alsina

Autores:

VIIIcurso intensivo de formación continuada

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Endocrinología Ginecológica yReproducción Humana

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Cubierta 2.500 ej. 16/6/04 11:31 Página 1

MENARINI

AREA CIENTIFICA

Libro entero ok 16/6/04 11:20 Página 01

eeEDICIONES ERGON, SA

VIII CURSO INTENSIVO DE FORMACIÓN CONTINUADA

ENDOCRINOLOGÍAGINECOLÓGICA YREPRODUCCIÓNHUMANACoordinador GeneralProf. Ll. Cabero Roura

DirectoresProf. J.A. Vanrell DíazProf. A. Cabero RouraProf. J. Balasch CortinaProf. J. Calaf Alsina


Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro puede reproducirse o transmitirse por ningún procedimientoelectrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabación magnética o cualquier almacenamiento de información y sistemade recuperación, sin el previo permiso escrito de los autores.

© 2000 Laboratorios Menarini, S.A.

© 2000 Ediciones Ergon, S.A.C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 84-8473-022-0Depósito Legal: M-45342-2000


J. BALASCH

Instituto de Ginecología, Obstetricia y Neonatología,

Hospital Clínic. Universidad de Barcelona.

F. BARÓ

Unidad de Menopausia

Servicio de Medicina de la Reproducción

Hospital Materno Infantil Vall d’Hebrón, Barcelona.

P.N. BARRI

Servicio de Medicina de la Reproducción,

Dpto. de Obstetricia y Ginecología

Insitut Universitari Dexeus, Barcelona.

M. BOADA

Servicio de Medicina de la Reproducción,

Dpto. de Obstetricia y Ginecología

Insitut Universitari Dexeus, Barcelona.

A. CABERO

Servicio de Ginecología y Obstetricia

Hospital Materno Infantil Vall d’Hebron, Barcelona.

LL. CABERO



J. CALAF

Servicio de Obstetricia y Ginecología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.

C. CASTELO BRANCO



M. CREUS



M. DURÁN



J.J. ESPINÓS



F. FÁBREGUES



J.M. GRIS



I. HERNÁNDEZ DE LA CALLE



C. MÁRQUEZ



S. MARTÍNEZ



B. PUERTO



J.A. VANRELL



P. VISCASILLAS

Servicio de Obstetricia y Ginecología


Autores


TEMA: METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA EN REPRODUCCIÓN

Ecografía en reproducciónB. Puerto .................................................................................................................................................... 3

Papel actual de la histerosalpingografíaP. Viscasillas .............................................................................................................................................. 9

Laparoscopia e histeroscopia en reproducción humanaJ.A. Vanrell .............................................................................................................................................. 13

TEMA: FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN GONADAL

Regulación central de la función gonadas J. Calaf ..................................................................................................................................................... 23

Desarrollo folicular y ovulaciónJ. Balach .................................................................................................................................................. 27

Fisiopatología de la menopausiaA. Cabero ................................................................................................................................................. 31

TEMA: ENDOCRINOLOGÍA: AMENORREAS

Protocolo diagnóstico de las amenorreas de la mujer en edad adultoA. Cabero ................................................................................................................................................. 37

Amenorrea de causa hipotálamo-hipofisariaJ.J. Espinós .............................................................................................................................................. 41

HiperandrogenismosJ.M. Gris .................................................................................................................................................. 49

Amenorreas de causa uterinaJ.A. Vanrell .............................................................................................................................................. 61

Estados intersexualesJ. Calaf ..................................................................................................................................................... 67

Actitud ante la baja respondedoraF. Fábregues ............................................................................................................................................ 73

SEMINARIO: Casos clínicos: hirsutismoF. Baró ..................................................................................................................................................... 79

Sumario


SEMINARIO: Estados intersexualesI. Hernández de la Calle .......................................................................................................................... 83

CONFERENCIA: Tratamiento de los estados hiperandrogénicosA. Cabero ................................................................................................................................................. 87

TEMA: ENDOMETRIOSIS

Fisiopatología de la endometriosisJ.M. Gris .................................................................................................................................................. 95

Tratamiento médico de la endometriosisJ. Balach ................................................................................................................................................ 101

Controversias en el tratamiento quirúrgico de la endometriosisJ.A. Vanrell ............................................................................................................................................ 105

TEMA: ANTICONCEPCIÓN

Avances en la contracepciónJ. Calaf ................................................................................................................................................... 113

Estado actual de la esterilización tubáricaP. Viscasillas .......................................................................................................................................... 117

Elección del método contraceptivoS. Martínez ............................................................................................................................................. 121

CONFERENCIA: Controversias en anticoncepción hormonalJ. Balach ................................................................................................................................................ 129

TEMA: ESTERILIDAD

Protocolo diagnóstico esterilidad en la pareja estérilA. Cabero ............................................................................................................................................... 135

Pauta diagnóstica en el aborto de repeticiónM. Creus ................................................................................................................................................. 139

Conceptos actuales sobre inducción de la ovulaciónJ. Balach ................................................................................................................................................ 145


Complicaciones de las técnicas de reproducción asistidaP.N. Barri, B. Coroleu, R. Tur ............................................................................................................... 149

ICSI y diagnóstico genético preimplantacionalC. Márquez ............................................................................................................................................. 159

Donación de ovocitosM. Boada ................................................................................................................................................ 163

Problemática actual de las técnicas de reproducción humana asistidaJ.A. Vanrell ............................................................................................................................................ 167

TEMA: MENOPAUSIA

Prevención de los trastornos menopáusicos. FitoestrógenosM. Durán ................................................................................................................................................ 175

Osteoporosis y menopausia: tratamiento y prevención J. Calaf ................................................................................................................................................... 179

Riesgo cardiovascular y THSF. Baró ................................................................................................................................................... 183

Cáncer de mama y tratamiento hormonal sustitutivoC. Castelo-Branco ................................................................................................................................. 187

Enfermedad de Alzheimer y THSJ.M. Gris ................................................................................................................................................ 203

Atención a la paciente climatéricaA. Cabero ............................................................................................................................................... 209


Metodología diagnóstica en reproducción


INTRODUCCIÓNSe acepta que alrededor de una de cada seis

parejas presentarán un problema de esterilidad alo largo de su vida reproductiva. Con frecuencia,el problema es solucionado por el ginecólogo gene-ral y el resto es remitido a las Unidades de Repro-ducción, donde se inician los estudios adecuadospara determinar la causa y seleccionar la técnicade reproducción asistida (TRA) apropiada a cadacaso. En los últimos años los progresos han sidomuy importantes y gracias a la expansión de lasTRA se ha conseguido que actualmente se dis-ponga de recursos suficientes para que un alto por-centaje de esta parejas vean cumplido su interésreproductivo. La ecografía transvaginal, el empleode los análogos de la GnRH en los protocolos deestimulación ovárica y la microinyección esper-mática intracitoplasmática (ICSI) en fertilizaciónin vitro (FIV/TE) representan los avances de mayorimpacto para conseguirlo.

Todavía hay áreas con grandes lagunas querequieren la atención de la investigación. Los obje-tivos recomendados se orientan, entre otros, a intro-ducir pruebas diagnósticas más sensibles e ino-cuas, disponer de técnicas invasivas más sencillas,evitar las enfermedades genéticas y aumentar latasa de implantación embrionaria. Las investiga-ciones sobre oncogenes y maduración oocitaria,sobre la utilidad de aspirar folículos de diámetroigual o inferior a 5 mm y nuevos estudios sobrelas células germinales, el acceso a la vesícula vite-

lina y a embriones en fases muy precoces conti-núan. La ecografía está participando activamenteen estas áreas y se prevee que se va a mantenercomo una técnica importante en el futuro.

El papel de la ecografía en reproducción supe-ra el aspecto diagnóstico, es insustituible en el con-trol de la respuesta ovárica a la estimulación y enla recuperación de los oocitos y proporciona infor-mación muy precoz sobre el número, lugar y evo-lución de los sacos gestacionales implantados.

ECOGRAFÍA DIAGNÓSTICADesde su incorporación, la ecografía transva-

ginal emerge como nuevo gold standard y se puedeconsiderar que, combinada con otras pruebas, sepuede determinar la causa de esterilidad en el 85-90% de los casos. Sus características hacen de ellauna prueba simple, cómoda, rápida, no invasiva,sin complicaciones, que ofrece información inme-diata y se puede repetir. Además, es barata y suefectividad es buena, aunque puede mejorar.

Ha colaborado en que se pueda afirmar que elabordaje de un problema de esterilidad ya no esun lento proceso de estudio y su participación esimportante en establecer la causa, determinar laposibilidad, elección y seguimiento del tratamientoy en proponer la técnica de reproducción asisti-da adecuada. Se está incorporando como una delas primeras pruebas en los protocolos de estu-dio de la pareja estéril, a pesar de que muchas de

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Ecografía en reproducción

B. Puerto


estas pacientes presentan una exploración clíni-ca normal, sin patología sospechada.

Desde el punto de vista práctico, el momentode elección para programar la ecografía a estegrupo de pacientes es durante la segunda fase delciclo menstrual, alrededor del día 20, con la posi-bilidad de repetirla en fase periovulatoria si se sos-pecha alguna patología que requiera nueva eva-luación, como un pólipo endometrial o algunasformaciones ováricas de apariencia hemorrágicade probable origen funcional. La sistemática explo-ratoria se basa en la valoración del posible factoruterino, tubárico u ovárico.

Patología uterinaSe estima que la patología uterina-endometrial

es responsable del 2-5% de los casos de esterili-dad. La ecografía tiene capacidad para detectaranomalías anatómicas como el mioma uterino oalgunas malformaciones congénitas y mediante elrecurso de la histerosonografía se pueden detec-tar ciertas anomalías endocavitarias.

Algunas malformaciones congénitas se puedenapreciar durante la fase secretora, cuando el endo-metrio es más ecogénico. La sensibilidad paradetectarlas varía con la severidad de la anomalíay el diagnóstico definitivo de las menos severasse hace mediante histerosalpingografía (HSG),histeroscopia y/o laparoscopia. En caso de úterosepto en el corte transversal se aprecia el endo-metrio alargado o duplicado a nivel fúndico y enel caso de útero bicorne se identifica la imagen delos cuerpos uterinos independientes y separadospor asas intestinales. Esta información es de granutilidad para decidir el acceso de la intervenciónquirúrgica por histeroscopia o por vía abdominal(laparoscopia o laparotomía).

Se han invocado diversos mecanismos por losque los miomas pueden interferir en las diferen-tes fases de la gestación y parto a término, pero sedebe tener en cuenta que en pocas ocasiones sonla causa del problema de esterilidad, por lo que esobligatorio excluir la presencia de otros factores.Múltiples o únicos pueden alcanzar diferentestamaños y afectar a cualquier porción del útero.La ecografía es de gran utilidad para valorar el

tamaño y morfología del útero y por tanto, para laevaluación del número, tamaño y localización delos miomas, datos básicos en la decisión de la víade acceso quirúrgico, resección por histeroscopiao miomectomía por vía abdominal, sea por lapa-roscopia o laparotomía.

La patología endometrial se identifica fácil-mente por el aumento del espesor, por la comple-jidad del eco medio y por la irregularidad de lainterfase miometrio-endometrio. Los pólipos seidentifican con más facilidad durante la fase perio-vulatoria, cuando el endometrio presenta bien dife-renciada la imagen en triple capa. La identifica-ción del vaso del pólipo mediante Doppler colorsimplifica el diagnóstico diferencial con otras cau-sas de distorsión de la línea endometrial, corres-pondiente a la cavidad virtual.

La distensión de la cavidad con suero fisioló-gico o histerosonografía es una técnica simple,mínimamente invasiva, ambulatoria, que no requie-re preparación y efectiva para el estudio endoca-vitario. Permite apreciar con mayor claridad póli-pos, sinequias, las dimensiones del tabique de unútero septo, el componente intracavitario de losmiomas o su relación con las trompas, mejoran-do la efectividad diagnóstica de la ecografía bidi-mensional y superando a la HSG. En este grupo depacientes, es importante realizarla únicamente enfase proliferativa por la eventualidad de gestación.Algunos grupos la proponen en lugar de la histe-roscopia diagnóstica, más compleja e invasiva.

Evaluación tubáricaLa ecografía convencional tiene poca resolu-

ción para identificar las trompas normales y unvalor muy limitado para la evaluación de la per-meabilidad tubárica, dato de gran interés en el estu-dio de la paciente estéril, sobre todo en los casosen que los datos clínicos hagan sospechar una pato-logía local (episodios de procesos inflamatorios,endometriosis, embarazos ectópicos, etc.). La ima-gen ecográfica de hidrosalpinx con obstruccióndistal y proximal completa es de morfología tubu-lar o irregular con paredes que pueden estar uni-das simulando tabiques incompletos, estas pare-des son de espesor variable por pequeñas forma-

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ciones nodulares y sin el peristaltismo propio delas asas intestinales. En el caso de hidrosalpinxcomunicante con la cavidad uterina, con obstruc-ción a nivel distal, el diagnóstico es más com-plejo dado que en ocasiones puede estar vacío yno ser evidente por ecografía. La combinación dela ecografía, la histerosonosalpingografía con con-traste (mediante una solución de galactosa) y laHSG radiológica pueden alcanzar una alta efecti-vidad en la detección de los diversos grados depatología tubárica obstructiva.

Se ha comprobado que en los ciclos de FIV/TEla existencia de hidrosalpinx se asocia a menortasa de gestación debido, probablemente, al efec-to deletéreo del líquido sobre la receptividad endo-metrial y/o sobre el crecimiento del embrión. Siguesiendo un tema controvertido, mientras que algu-nos grupos proponen la resección quirúrgica delhidrosalpinx en todos los casos antes de iniciar elciclo de FIV/TE, otros grupos han propuesto prue-bas basadas en el estudio inmunohistoquímico delendometrio, como la dosificación de integrinasendometriales específicas α1β1, α4β1 y particu-larmente la ausencia de ανβ3 durante la fase dela ventana de implantación para seleccionar elgrupo de pacientes que se beneficiarían de un tra-tamiento quirúrgico. Lo cierto es que el problemano está resuelto y sin duda, la salpingectomía entodos los casos no es la respuesta.

EndometriosisLos endometriomas ováricos presentan una ima-

gen de ecogenicidad homogénea difusa con algúnfoco periférico más ecogénico y sin que se puedademostrar vascularización en su interior median-te el mapa de color. La ecografía tiene una altasensibilidad para diferenciarlos y facilitar la pun-ción previa a la exéresis. Con frecuencia causanprocesos inflamatorios y dan lugar a imágenes deapariencia adherencial a su alrededor. La sensibi-lidad para la detección de la endometriosis extra-ovárica es baja.

Factor ováricoAdemás de informar sobre la existencia de pato-

logía tumoral, mediante ecografía transvaginal se

puede evaluar la localización y dimensiones delovario, apreciar su estructura e informar sobre lascaracterísticas del estroma y el número de folícu-los. En función de estos datos se puede calibrar larespuesta a la estimulación ovárica.

Las pacientes que presentan los ovarios simé-tricos de apariencia polimicroquística deben serconsideradas de mayor riesgo de presentar unahiperestimulación. Se caracterizan por ser gran-des, de volumen superior a 12 cm3, redondos (índi-ce de esfericidad superior a 7), con múltiples folí-culos de 5-8 mm periféricos a un estroma centralgrueso y ecodenso o distribuidos por todo el ova-rio, a pesar de que no se trata de un dato específi-co, ya que se presentan también en diversas situa-ciones patológicas y hasta en el 20% de mujeresnormovuladoras.

La edad de la mujer es uno de los factores quedeterminan la disminución de la función ovári-ca, pero también se puede presentar en pacientesmás jóvenes. La ecografía puede suministrar datosrelacionados con la reserva funcional del ovario.Las pacientes con ovarios pequeños, de volumeninferior a 3 cm3, o con menos de 5 folículos de 2-5 mm (entre ambos ovarios) después de la supre-sión ovárica con análogos de GnRH, pueden sercatalogadas de baja respondedora con ovarios inac-tivos. Esta información es de gran utilidad en elmomento de plantear las diferentes opciones tera-peúticas.

MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTAA LA ESTIMULACIÓN OVÁRICA

En los ciclos estimulados, la ecografía es la res-ponsable de controlar la respuesta ovárica a losdiferentes protocolos, advirtiendo de una respuestapobre o exagerada, que aconseje modificar lasdosis utilizadas y el momento de administraciónde la HCG para controlar la ovulación.

Para detectar los cambios morfológicos del ova-rio y del endometrio, el control se realiza de formaseriada, diario o a días alternos a partir del día 9-10 del ciclo. El tamaño de cada folículo se cal-cula por el valor promedio de 2 o 3 diámetros orto-gonales, internos y máximos. El ritmo de creci-

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B. Puerto


miento, el tamaño alcanzado o la aparición de sig-nos preovulatorios no son definitivos para asegu-rar la ovulación inminente o conocer la existen-cia, grado de madurez y calidad del oocito. Si seutiliza de forma complementaria a las determina-ciones hormonales, la información de la ecogra-fía es de gran ayuda para interpretar los valoresdel estradiol plasmático.

Se considera que la ovulación ha tenido lugarpor los cambios morfológicos apreciados: desa-parición o colapso folicular, aparición de cuerpolúteo, presencia de moderada colección líquida enel fondo de saco de Douglas y aumento de la eco-genicidad del endometrio.

El papel de la ecografía en la hiperestimulaciónovárica es múltiple: a) Selección de pacientes dealto riesgo por la identificación de ovarios poli-microquísticos (elección de pauta apropiada deestimulación). b) Prevención: advierte de la even-tual hiperestimulación por la identificación delnúmero de folículos dominantes y secundarios yaconseja no administrar la HCG. c) Proporcionacriterios para establecer el diagnóstico y grado degravedad, en función del tamaño ovárico y la valo-ración de la ascitis.

FIV/TE EN CICLO NATURALSi se tienen en cuenta los efectos conocidos de la

estimulación ovárica entre los que hay que consi-derar el efecto negativo sobre la receptividad endo-metrial, la cifra de gestaciones múltiples, el riesgode hiperestimulación y su posible relación, aunqueno probada, con el desarrollo de algún tipo de car-cinoma ovárico, actualmente la FIV en ciclos espon-táneos no estimulados tiene un lugar en determina-das indicaciones como el factor tubárico. En estoscaso la ecografía es la responsable de controlar elcrecimiento folicular, estimar la sincronía del cicloendometrial y determinar el momento de la punción.La técnica es la descrita en el ciclo estimulado.

EVALUACIÓN DEL RESULTADO DE UNA TRA

La ecografía es la técnica de elección para la

valoración ante una determinación positiva de β-hCG, confirmar la presencia de gestación intrau-terina o de localización ectópica o heterotópica,el número y vitalidad de embriones, y detectar laseventuales complicaciones durante toda la gesta-ción, además de facilitar el acceso al feto y susanexos.

TÉCNICAS INVASIVAS BAJO CONTROLECOGRÁFICO

A partir de la difusión de la ecografía trans-vaginal, por su carácter mínimamente invasivo,las técnicas invasivas ecoguiadas han adquiridoun protagonismo tan importante como el que ocupaen el aspecto diagnóstico y en el control de la res-puesta a la estimulación. En general, con la expe-riencia acumulada por los diferentes grupos, losresultados son buenos y las complicaciones acep-tables.

La más importante es la punción de los folícu-los por vía transvaginal, técnica de elección parala recuperación de oocitos en los ciclos de FIV/TE.

Otras técnicas no son utilizadas universalmen-te, pero representan una opción a considerar son:� Punción-evacuación del endometrioma ovári-

co previo al tratamiento quirúrgico.� Transferencia embrionaria, por vía transcer-

vical o transmiometrial bajo control ecográfi-co.

� Inyección local de methotrexate para el trata-miento local del embarazo ectópico.

� Reducción embrionaria en las gestaciones múl-tiples de gran orden.

OTRAS TECNOLOGÍASLa aplicación del Doppler color desde el punto

de vista científico no tiene discusión. Ha signifi-cado una importante aportación en el conocimientode las modificaciones vasculares implicadas en elproceso de la reproducción. Se han descrito crite-rios fluxométricos relacionados con la funciónovárica, con la calidad y madurez ovocitaria y conla receptividad endometrial y, por tanto, con cier-ta capacidad predictiva de implantación embrio-

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naria. No obstante, hay una falta de consenso, losresultados son muy variables y no hay evidenciaclínica de su utilidad, lo que obliga a ser muy cautoantes de introducirlo en la práctica diaria.

En relación a las nuevas tecnologías (powerDoppler, ecografía tridimensional) se carece deinformación contrastada que demuestre su utili-dad y justifique su incorporación en la clínica. Lamayoría tienen un papel importante en el estudiode las bases fisiológicas relacionadas con el pro-ceso reproductivo y un importante valor potencial.En el caso concreto de la ecografía tridimensio-nal, se dispone de estudios que demuestran susventajas frente a otras técnicas para la acertadaorientación de las malformaciones uterinas, espe-cialmente combinada con la histerosonografía (3-D hidrosonografía).

Se empieza a disponer de transductores intra-luminales que, utilizados por vía perlaparoscópi-ca, facilitarían la visualización de los ovarios yproporcionarían el control de una intervención conláser y, utilizados perhisteroscopia, facilitarían laevaluación del ostium tubárico, la porción intra-mural de un mioma submucoso o de las anomalí-as congénitas, pólipos o sinequias intrauterinas.

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B. Puerto


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La histerosalpingografía (HSG) a pesar de suantigüedad aún se considera indispensable en elestudio de la pareja estéril. Las técnicas ultrasó-nicas o endoscópicas que han surgido después lacomplementan pero no la sustituyen. Sociedadesmédicas de reconocido prestigio como la ESRHE(1)

o el Royal College of Obstetricians and Gynae-cologists(2), ratifican el valor de la HSG en la actua-lidad. Una reciente encuesta efectuada en EstadosUnidos, reveló que el 96% de los especialistas enmedicina reproductiva inician la exploración delfactor uterino y tubárico de la paciente estéril conuna HSG(3).

La histerosalpingografía permite visualizar indi-rectamente la luz tubárica y la cavidad endome-trial. Es en el primer apartado donde su aportaciónes más notoria ya que permite obtener buenas imá-genes de las lesiones que asientan en el interior detodas las porciones tubáricas, y es en el oviductodonde las otras exploraciones diagnósticas tienenun potencial más restringido. Las otras ventajasde la histerosalpingografía son su sencillez, segu-ridad y bajo coste(4).

Obviamente, también tiene sus limitaciones:no permite un diagnóstico etiológico, no infor-ma del plano muscular ni seroso del tracto geni-tal, sólo estudia marginalmente el factor perito-neal y su sensibilidad y especificidad no son ele-vadas, pudiendo existir una variabilidad consi-derable en su interpretación entre observado-res(5).

A pesar de ello hay estudios que han compro-bado el valor pronóstico de la HSG en relación ala fertilidad de la paciente(6). La propia HSG podríatener un efecto terapéutico por diversas razones:efecto bacteriostático del contraste, estimulacióndel movimiento de los cilios, inibición de la acciónde los fagocitos peritoneales sobre los esperma-tozoides, lisis de adherencias intratubáricas y des-plazamiento de tapones mucosos. Un metaanáli-sis(7) comprueba que se pueden conseguir más ges-taciones si se emplean contrastes liposolubles, sinembargo en nuestro entorno no se utilizan por susinconvenientes y posibles complicaciones deri-vadas de la alta viscosidad: embolias grasas, sal-pingitis lipoideas, opacidad excesiva, algias porirritación química y precisar placa de control a las24 horas.

En cualquier caso, con la HSG valoramos laanatomía radiológica del aparato genital, no lafisiológica. En la literatura hay varias publica-ciones que ilustran este aspecto en las que seinvestiga el transporte de partículas inertes, eincluso espermatozoides marcados, a lo largo dela trompa(8).

Frente a la HSG, los otros métodos diagnósti-cos presentan ventajas e inconvenientes. La insu-flación quimográfica ha quedado totalmente des-fasada por su imprecisión(4).

La histerosalpingosonografía es sencilla, ino-cua y permite una buena visión de todos los pla-nos uterinos y de los ovarios, pero a nivel tubári-

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Papel actual de la histerosalpingografía

P. Viscasillas


co las imágenes son poco nítidas, especialmentelas correspondientes a la parte distal, no pudién-dose apreciar bien los pliegues del endosalpinx,las bolsas adherenciales ni la localización exactade las oclusiones(9-15).

La salpingoscopia es la técnica endoscópicaque explora las paredes tubáricas ya sea retró-gradamente o anterógradamente (falloposco-pia). Permite la visión directa e incluso puedefavorecer maniobras de recanalización tubári-ca en las obstrucciones pero es una técnica inva-siva, compleja, que requiere sedación profun-da o anestesia general y proporciona imáge-nes limitadas: la anterógrada por borrosas y laretrógrada porque sólo puede acceder a la ampo-lla tubárica(16-23).

La laparoscopia proporciona imágenes direc-tas del exterior de la trompa, del útero y de todala pelvis en general, permite estudiar la permea-bilidad tubárica mediante la cromopertubación ypermite palpar con instrumentos las estructuraspélvicas, tomar muestras y efectuar gestos qui-rúrgicos terapéuticos. Por contra es agresiva, cos-tosa, implica riesgos y no estudia la cavidad ute-rina ni el interior tubárico(24-29).

La histeroscopia permite la observación endos-cópica precisa de la cavidad endometrial pudien-do detectar pequeñas lesiones y descartar o con-firmar patologías sospechadas mediante otrosmétodos exploratorios. También vehiculizamaniobras diagnósticas y quirúrgicas que puederesolver la patología endouterina. Como contra-partida, no explora el plano muscular ni serosodel útero, ni la trompa ni el resto de las estruc-turas pélvicas(30-37).

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INTRODUCCIÓNLa cirugía endoscópica en ginecología es una

realidad que está presente en todas las indicacio-nes en las que el tamaño de la pieza a extirpar lopermita, si exceptuamos el cáncer de ovario y lacirugía vaginal.

Esta tendencia de la cirugía, obedece a la posi-bilidad de practicar con igual eficacia y seguridadtécnicas quirúrgicas que antes requerían una lapa-rotomía, que comportaba una hospitalización máslarga, una sedación postoperatoria más prolonga-da y una lenta recuperación que demoraba la incor-poración a la vida laboral en varias semanas.

VENTAJAS DE LA CIRUGÍAENDOSCÓPICA

La cirugía endoscópica reduce significativa-mente la hospitalización, la necesidad de analge-sia postoperatoria y la reincorporación laboral.Sólo por ello esta vía de abordaje ya sería prefe-rible, pero la cirugía endoscópica permite ademásuna magnificación de las estructuras que facilitala disección exangüe y visualizar todo el abdomenincluyendo lugares no asequibles al ojo desnu-do. Todo ello se traduce en una reducción en lafrecuencia de adherencias postoperatorias y enla posibilidad de abordar la cirugía endouterinasin seccionar el miometrio.

Por todo ello, podemos contestar a la preguntaque constituye el título de esta ponencia, que la

laparotomía está en franca regresión, máxime sise tiene en cuenta que la cirugía reproductiva espor definición una cirugía conservadora del apa-rato genital, que presta especial atención a la pre-vención de las adherencias postoperatorias.

LIMITACIONES DE LA CIRUGÍAENDOSCÓPICA

La transmisión del tacto en cirugía endoscópi-ca no se ha conseguido y ésta es, a mi juicio, sumayor limitación. La capacidad de identificar lasdiferentes estructuras intraabdominales deforma-das por el tumor o la reacción inflamatoria, todoello asociado a la visión directa, el tacto digital yla facilidad de disección de los planos con el dedoy la tijera no pueden ser superados en cirugíaendoscópica aunque se disponga de un campomagnificado y exangüe y de toda la moderna tec-nología quirúrgica que se ha desarrollado en losúltimos años.

Las demás limitaciones son superables perodebe tenerse en cuenta que las suturas endoscó-picas consumen tiempo y la curva de aprendiza-je es lento incluso para los avezados en endosco-pia diagnóstica.

Existe además una limitación coyuntural alavance de la cirugía endoscópica en ginecología:la reticencia de los que no dominan la técnica acambiar la vía de abordaje. Estos excelentes pro-fesionales de la laparotomía suelen ocupar cargos

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Laparoscopia e histeroscopia en reproducciónhumana

J.A. Vanrell


de responsabilidad en las estructuras hospitalariasy ceden a la endoscopia las técnicas consagradascomo la cirugía histeroscópica, la laparoscopiaquirúrgica del ectópico y la del quiste benigno deovario. Las demás indicaciones son vistas con elrecelo propio de los que no las van a poder expe-rimentar con sus propias manos y que van en detri-mento de las técnicas que dominan.

CIRUGÍA REPRODUCTIVAEn esta subespecialidad, todo lo que puede ope-

rarse por laparotomía un experto en cirugía endos-cópica puede hacerlo por endoscopia. Pero, ¿valela pena intentarlo? Sin duda que no. Buscando elequilibrio entre ventajas e inconvenientes, vamosa repasar las indicaciones de cada vía de aborda-je.

A. MiomectomíaLa miomectomía es siempre posible cuando se

trate de preservar la fertilidad de la mujer, inde-pendientemente del número y la ubicación de losmiomas. Otro aspecto a considerar es si la mio-mectomía es necesaria para mejorar la fertilidado simplemente es innecesaria, cuando no contra-producente. Pero éste no es el objeto de esta ponen-cia. ¿Cuándo está indicada la miomectomía? Losmiomas submucosos tipos I y II siempre debenresecarse por vía histeroscópica. Los miomas intra-murales y subserosos, si deben ser extirpados, sólodeben abordarse por vía laparoscópica cuando eltamaño del mayor sea inferior a 10 cm y cuandolos restantes miomas (superiores a 3 cm y no pedi-culados) no sean mayores de 3 cm. Estas limita-ciones de la cirugía endoscópica pueden parecerarbitrarias y de hecho lo son, pero pretendenencontrar el punto de equilibrio entre las ventajasde la laparoscopia y la duración de la misma. Ennuestras manos no compensa la duración de lacirugía endoscópica cuando los miomas superanestos tamaños y son múltiples.

La miomectomía laparoscópica no es unaexcepción a la regla de que la cirugía endoscópi-ca no debe abordarse si no se realiza con una téc-nica que aporte la misma seguridad que la cirugía

a cielo abierto. La disección del mioma, con o sinanálogos, debe hacerse con hidrodisección o condisección roma, limitando el bisturí eléctrico ala incisión del miometrio superficial, para evitaruna extensa necrosis eléctrica del miometrio.

La sutura de la brecha intramural debe hacer-se en dos planos abrazando todo el espesor delmiometrio. Los nudos deben ser extracorpóreos,mejor sueltos en el plano muscular y una suturacontinua en la serosa. Es más fácil suturar la inci-sión transversal que la vertical cuando el porta-agujas entra por el lado izquierdo y queda parale-lo a la incisión; así, la aguja queda perpendiculara la misma.

Cuando el mioma es subseroso no hay que sec-cionar el mioma por el pedículo. Es mejor dejarserosa del polo inferior del mioma para que la sutu-ra no quede a tensión y la incisión sea menos san-grante.

Si no se tiene habilidad en la sutura endoscó-pica es mejor la práctica de una minilaparotomíatras la miomectomía endoscópica para retirar elmioma extirpado, y aproximando la brecha uteri-na a la incisión laparotómica suturarla a cielo abier-to. Esto, propuesto por Nezhat, es fácil si la mujertiene poco panículo adiposo y la incisión es fún-dica o en cara anterior, pero es muy dificultoso enlas demás circunstancias. Entonces, estaría indi-cada la reconversión a laparotomía.

La ubicación intraligamentaria puede crear difi-cultades en la disección del uréter y grandes vasosy sin llegar a esto, puede ser más sangrante. Laubicación cercana al istmo, cuando el mioma esgrande y asienta en cara posterior, es otra indi-cación de laparotomía.

La reconversión de laparoscopia a laparotomíano es una complicación de la cirugía endoscópi-ca. Es mejor intentar una laparoscopia que deci-dir la laparotomía directa. La reconversión redu-ce paradójicamente el número total de laparoto-mías.

B. EndometriosisEn esta frecuente indicación, ¿está la laparoto-

mía obsoleta? Vercellini, en un atinado artículo,defendió el «no» argumentando que la endome-

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Laparoscopia e histeroscopia en reproducción humana


triosis pélvica no siempre se limita al aparato geni-tal, en cuyo caso es ya multidisciplinaria y la víade abordaje va a depender del cirujano digestivoo del urólogo.

Cuando la responsabilidad es exclusiva del gine-cólogo siempre debe iniciarse la cirugía por víalaparoscópica y reconvertirla a laparotomía si loshallazgos superan la capacidad resolutiva del ciru-jano por esta vía.

En las endometriosis severas con adherenciasfirmes y grandes endometriomas, somos partida-rios de la administración previa de análogos de laGnRH durante dos o tres meses. La cirugía esmenos sangrante y los planos se identifican mejor.La preparación intestinal debe realizarse comosi fuese a practicarse una cirugía intestinal. Peroeste comentario no es exclusivo de la vía endos-cópica.

La magnificación y la hemostasia permiten dise-car de forma cuidadosa las adherencias que pue-den ocluir la baja pelvis. La disección entre la caraposterior del ligamento ancho y el endometriomay la trompa, así como de éstos y el rectosigma,viene favorecido por la hidrosección y los análo-gos previos, pero la habilidad del cirujano tienesus limitaciones y es mejor una reconversión atiempo que un orificio intestinal que pase desa-percibido.

Una fuente de complicaciones es la coagula-ción del lecho del ovario tras la extirpación de lapseudocápsula del endometrioma sin haber dise-cado éste de sigma subyacente. La necrosis porcontigüidad puede provocar a posteriori, una peri-tonitis fecaloidea, ya que el orificio no es directoy por tanto pasa desapercibido, aun practicandolas maniobras de rigor. La presencia de líquido enla pelvis y el empleo del bisturí monopolar puedeprovocar lesiones a distancia. Las tijeras bipola-res, el láser o el ultracisión son instrumentos úti-les en cirugía endoscópica.

Cuando la endometriosis afecta al tabique recto-vaginal, el diagnóstico previo de extensión a lamucosa intestinal es preceptivo ya que esta inter-vención debe ser programada conjuntamente conun cirujano digestivo.

Esta ubicación de la endometriosis no con-

traindica la vía endoscópica cuando ambos ciru-janos sean expertos en este campo, pero es mejorreconvertirla a laparotomía o incluso programar-la directamente si no se tiene la seguridad de quela radicalidad será igualmente amplia.

En cirugía reproductiva la endometriosis debeser correctamente extirpada incluidas las formasocultas extraperitoneales, ya que no se tiene elrecurso de la extirpación de ambos ovarios comomedida preventiva de las recidivas. Por tanto, lalaparotomía es mejor que una extirpación incom-pleta.

C. Plastias tubáricasLas plastias tubáricas fueron la indicación estre-

lla de la cirugía de la reproducción de los añossetenta. La microcirugía y con ella nombres ilus-tres como Swolin, Winston, Gomel y un largo etcé-tera fueron eclipsados por la fecundación in vitroen la década de los ochenta. Pero la microciru-gía tubárica no ha muerto, debe renovarse incor-porándose al arsenal terapéutico endoscópico.

Salpingoovariólisis. Es la única indicacióntotalmente consolidada como de abordaje lapa-roscópico. La magnificación y fácil acceso retro-ovárico favorecen la disección de las adherenciasque si no son por endometriosis, ni se trata de unaenfermedad evolutiva pélvica aguda o subaguda,suelen ser fáciles de extirpar sobre todo si son deorigen clamidiásico. Las partes desperitonizadasdeben recubrirse con antiadherentes, pueden sersuturadas o como mínimo, deben dejarse cubier-tas por Ringer lactato hasta su reabsorción. La ciru-gía a cielo abierto no supone ninguna ventaja sise dispone de un instrumental de microcirugíaendoscópica. Este instrumental es imprescindibley de poco coste.

Fimbrioplastias. La disección microquirúrgi-ca de la ampolla tubárica y la opcional sección delanillo peritoneal que provoca la fimosis del pabe-llón requieren buen pulso y hábito, pero es facti-ble realizarlo por vía laparoscópica.

Si debemos hacer una eversión de los bordes,la sutura con monofilamento irreabsorbible de5-6 ò, es difícil y requiere experiencia, ya que debeser intracorpórea. El empleo de un láser de CO2

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J.A. Vanrell


desfocalizado simplifica la eversión de los bordesal retraer el peritoneo que recubre el extremo dis-tal de la ampolla.

Salpingoneostomosis. La dificultad quirúrgi-ca de las salpingoneostomías no es superior a lafimbrioplastia y por vía endoscópica no es máscompleja que ésta. Si lo comentamos separada-mente es que no está plenamente establecido quemujeres que responderían a una FIV esté indica-da, dado el bajo porcentaje de éxitos. Sobre todosi excluimos los obtenidos en casos muy selec-cionados que son poco demostrativos de la reali-dad que acude a nuestras consultas.

El estudio salpingoscópico demuestra que lamayoría de las trompas a las que se les debe efec-tuar una salpingoneostomía tienen un endosalpinxafectado, incapaz, la mayoría de veces, de cum-plir su misión.

Anastomosis tubo-tubárica. Esta técnica qui-rúrgica se aplica, casi con exclusividad, en loscasos de desesterilizaciones, siempre que la por-ción lesionada sea pequeña o sea que haya sidoesterilizada con clips o anillos. Si se ha efectuadoun Pomeroy o una electrocoagulación tubárica esposible que las porciones sanas sean extremada-mente cortas y que la anastomosis deba ser istmo-ampular y la trompa resultante será inferior a 4cm.

Actualmente la vía laparotómica es la másempleada, ya que las suturas con monofilamentoirreabsorbible de 5-7-8 ò y el pequeño calibre dela trompa a este nivel requiere magnificaciones demayor número de aumentos que los que propor-ciona el laparoscopio; por esto, es preferible emple-ar un microscopio operatorio. Además, la coloca-ción de los puntos en la muscularis y en la sero-sa tubárica, si se hace por endoscopia, requiere unentrenamiento máximo reservado, por el momen-to,- a unos pocos cirujanos a nivel mundial. Eltiempo quirúrgico es muy largo, sin duda, mayorque el de una laparotomía. Pero los resultados sonalentadores, incluso cuando se simplifica la téc-nica a la colocación de un solo punto en el mesoy otro en la porción antimesentérica.

Desobstrucción tubárica proximal. Abando-nada por ineficaz la implantación tubouterina, la

anastomosis tubo-tubárica intramural queda reser-vada a las obstrucciones proximales con integri-dad del resto del endosalpinx.

Es importante diagnosticar que la obstrucciónsea orgánica, por tanto es imprescindible una cate-terización tubárica selectiva por vía histeroscópi-ca con control laparoscópico o radiográfico, queexcluya los frecuentes espasmos tubáricos a esenivel. También debemos excluir los pólipos a esenivel que deben ser extirpados por vía histeros-cópica.

Cuando la lesión es orgánica cabe la posibili-dad de probar una desobstrucción por canulacióntubárica con catéter rígido por vía transhisteros-cópica. Los resultados son controvertidos.

La cirugía de la anastomosis tubo-tubárica intra-mural es preferible por vía laparotómica, pero losresultados son claramente inferiores a la FIV.

D. Histeroscopia quirúrgicaLa cirugía de la cavidad endometrial en repro-

ducción no admite dudas. Toda ella debe hacer-se por histeroscopia.

Metroplastia. La metroplastia de Bret-Palmer,mal llamada de Tompkins, o la de Jones, que corri-gen el septo uterino por laparotomía han dejadopaso a la septólisis por histeroscopia, bien sea conelectrocirugía, láser de contacto o tijeras. Las ven-tajas de la vía endoscópica unidas a la ausencia desutura del miometrio hacen de esta cirugía una téc-nica totalmente obsoleta. Sólo la cirugía del úterobicorne, cuando está indicada, debe realizarse acielo abierto, mediante la técnica de Strassmann.Nosotros no la practicamos ya que no hemos teni-do a lo largo de 30 años, ninguna indicación deaborto habitual por útero bicorne.

Liberación de adherencias intrauterinas. Desdesiempre la liberación de adherencias intrauterinasse hacía por vía transcervical. La histerotomía trans-fúndica ha sido excepcional. La histeroscopia qui-rúrgica con tijeras ha permitido mejorar sensible-mente esta técnica quirúrgica, aunque los resul-tados siguen siendo mediocres en oclusiones cavi-tarias totales, por la fibrosis que se produce.

Miomectomías y polipectomías. La miomec-tomía cuando el mioma es intracavitario (tipos 0

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y I) debe realizarse por vía histeroscópica. Cuan-do es intramural en más del 50% de su volumen,puede hacerse por vía endoscópica �en uno o endos tiempos� o asociando la laparoscopia. En fun-ción del tamaño del mioma puede estar indicadala laparotomía.

La polipectomía siempre debe realizarse porvía histeroscópica.

CONCLUSIONES� ¿Está actualmente obsoleta la laparotomía en

cirugía reproductora?No... pero está en franca regresión.

� La miomectomía debe prodigarse en esterili-dad e infertilidad. La vía endoscópica favo-rece este incremento.

� La cirugía de la endometriosis, incluso en lasformas mínimas y leves, tiene un papel pre-ponderante: la laparoscopia permite sistema-tizarla durante la laparoscopia diagnóstica.

� Los endometriomas de más de 3 cm deben serresecados, no sólo evacuados. La vía de elec-ción es la laparoscopia.

� La endometriosis pelviana extragenital puedeser la única indicación de la laparotomía eneste campo.

� La salpingoovariólisis debe efectuarse siem-pre por vía laparoscópica.

� La fimbrioplastia puede hacerse por vía endos-cópica.

� La salpingoneostomía también si es que estáindicada.

� La anastomosis tubo-tubárica intramural debehacerse por vía laparotómica en casos muyseleccionados; en el resto de las obstruccionesproximales debe pasarse el caso a FIV.

� La desesterilización tubárica en casos selec-cionados puede hacerse por laparotomía, aun-que la laparoscopia ha demostrado que tam-bién compite en este campo, pero es la FIV laindicación más frecuente.

� La vía endoscópica, en ginecología, es yamayoritaria frente a la laparotómica. En ciru-gía reproductiva la laparotomía debería serexcepcional.

� La cirugía de la cavidad uterina: septólisis, lisisde adherencias, polipectomías, etc. no tienenninguna indicación laparotómica.

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J.A. Vanrell


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Otra caracteristica peculiar del eje reproducti-vo es su capacidad de adaptar su operatividad alas circunstancias ambientales. El nacimiento deun nuevo miembro de la especie implica la nece-sidad de obtener recursos para su supervivenciaen la vida extrauterina. Por ello existen mecanis-mos de bloqueo o regresion de la capacidad repro-ductiva cuando la situación ambiental es desfa-vorable. Esto se valora a traves de indicadores muydirectos, como la masa corporal, y de otros indi-rectos como el ejercicio (como una necesidad de

movilización geográfica a la busca de nuevas fuen-tes de alimentación) o la agresión ambiental oestrés.

EL CONTROL HIPOTALÁMICOLa información sobre la situación corporal y

ambiental se adquiere a través del sistema ner-vioso central. Para que se produzca la puesta enmarcha del eje gonadal es necesario un procesode decodificación entre los sistemas nervioso yhormonal. Ello tiene lugar mediante las célulasneuroendocrinas que comparten las capacidadesde reconocer y emitir mensajes hormonales y neu-rotransmisores. En el núcleo arcuato, en la emi-nencia media se localizan la mayoria de neuronasproductoras de un decapéptido denominado GnRHo LH-RH (del inglés Hormona Liberadora deGonadotrofinas o de LH). Esta sustancia se fabri-ca en el citoplasma cercano al núcleo y migra a lolargo de los microtúbulos que se disponen en losaxones hasta las terminaciones dendríticas quedesembocan cerca de los capilares del sistema vas-cular hipotàlamo hipofisario. La GnRH tiene unavida media muy corta y este corto circuito vascu-lar la protege de una rápida degredación enzimá-tica en el torrente circulatorio y permite la trans-misión rápida de informacion entre hipotálamo ehipófisis.

El sistema nervioso controla la actividad de lasneuronas secretoras de GnRH a traves de la acción

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Regulación central de la función gonadal

J. Calaf


de los neurotransmisores. A pesar de que los sis-temas de regulación son complejos los neuro-transmisores mas significativos en el control delhipotalamo reproductor son los del sistema dopa-minérgico-noradrenergico (metabolizadores de latirosina) y los del sistema serotoninérgico (meta-bolizadores del triptófano). Los péptidos deriva-dos de la metabolizacion de la pro-opiomelano-cortina, especialmente las endorfinas, que vehi-cularian los estímulos negativos relacionados conel estrés, ya que constituyen el eslabón comúnentre este eje y el adrenal.

La activación puberal de este sistema es tam-bién compleja y probablemente dependiente devarios procesos que actuan sincrónicamente. Desdelos estudios de Frisch se conocía la vinculaciónentre el peso corporal, la proporción de masamagra y adiposa y la aparición del desarrollo pube-ral. Recientemente ha aumentado de forma expo-nencial nuestra información sobre la leptina, unahormona producida por los adipocitos y cuya admi-nistración en el animal de investigación es capazde revertir los efectos negativos del ayuno sobrela actividad del eje reproductivo. Aunque no sehan detectado incrementos francos en los nive-les circulantes de leptina coincidiendo con la acti-vación del eje gonadal en humanos el aumento enla actividad de esta hormona a nivel hipotalami-co podría ser la consecuencia de una disminuciónde los niveles circulantes de su proteína de trans-porte, lo que daría lugar a un incremento de su bio-disponibilidad.

LA SECRECIÓN PULSATIL DE GNRHLa GnRH circula por los axones y es liberada

en las terminaciones de las células neuroendo-crinas de forma pulsátil. Esta actividad intermi-tente de las células del núcleo arcuato se mantie-ne en condiciones experimentales y no se cono-cen con exactitud sus mecanismos de control. Laexperiencia clínica ha puesto de manifiesto suimportancia en la regulacion de la respuesta hipo-fisaria. En el momento en el que se dispuso deGnRH sintética se pudo comprobar que su admi-nistracion crónica tan solo producía una respues-

ta transitoria en la actividad de las células gona-dotropas de la hipófisis. Knobil, en estudios yaclásicos en primates a los que se había destruidoel núcleo arcuato, demostró que la pulsatilidad delmensaje hipotalámico era imprescindible para unafunción adecuada de la respuesta gonadotropa.Ello es la consecuencia de los mecanismos de regu-lación negativa y desensibilización. La fijacion dela molécula de GnRH a su receptor da lugar a unproceso de agregación de los receptores que estanocupados y la creación de invaginaciones que final-mente se internalizan en el citoplasma de la célu-la gonadotropa. La ausencia temporal de los recep-tores de la superficie celular disminuye su capa-cidad para recibir el mensaje hormonal y «neu-traliza» temporalmente la capacidad de secreción.Este proceso de regulación fisiológica ha sido apro-vechado para bloquear terapeuticamente la fun-ción gonadotropa. Los análogos agonistas son sus-tancias que evitan la degradación enzimática yaumentan la afinidad por el receptor al que per-manecen fijado durante mas tiempo. Con ello seinduce una desensibilizacion de larga duracion delas células hipofisarias.

SECRECIÓN DE GONADOTROFINASUno de los procesos mas fascinantes de la regu-

lacion de la funcion gonadal femenina es la formacomo un mensaje único, la secrecion de GnRH seconvierte en un mensaje cualitativa y cuantitati-vamente dual: la secrecion en cantidades adecua-das de dos gonadotrofinas con funciones biológi-cas distintas: FSH u hormona estimulante de losfolículos y LH u hormona luteinizante. Este pro-ceso se explica mediante tres elementos clave: elmensaje cronobiológico implícito en la frecuen-cia de los pulsos de GnRH del hipotálamo, La exis-tencia de genes distintos que codifican para la sín-tesis celular de las subunidades a y b Lh y FSH y,finalmente la «modulacion» que ejercen sobre laactividad de estos genes sustancias de origen gona-dal como los esteroides gonadales o las protei-nas del sistema activina-inhibina.

En los estudios realizados por Knobil se com-probó que la secreción de las células gonadotro-

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pas de la hipófisis deprivada de control hipotalá-mico se modificaba en función de la frecuencia delos pulsos de GnRH sintética que se administra-ban exogenamente. Cuando los intervalos entrepulsos son de aproximadamente una hora se recu-pera la secreción de ambas gonadotrofinasa con-centraciones similares con una ligera ventaja parala LH. Sin embargo si el intervalo entre pulsos seprolonga los niveles descienden y se produce unacantidad relativamente superior de FSH.

Este fenómeno tan solo puede explicarse si lasecreción de las subunidades implicadas en el pro-ceso esta regulada de forma independiente. En laactualidad se han identificado genes, aparente-mente únicos, responsables de la síntesis de lasubunidad común a y para las subunidades b deLH y FSH a diferencia de la gonadotrofina corió-nica que esta regulada por un conjunto de variosgenes situados en la cercanía de los que codifi-can para la secreción de LH. De esta forma secomprende la posibilidad de añadir a la subuni-dad comun cantidades relativamente distintas desubunidad b ya sea LH o FSH y modificar conello las concentraciones de estas hormonas en lacirculación.

Teniendo en cuenta que el objetivo de la secre-ción hipofisaria, como indica su nombre de gona-dotropa, es modular la función gonadal, aparececomo altamente racional que la informacion quela regula tenga su origen en el ovario. El sistemainhibina- activina se basa en la combinacion detres subunidades de carácter proteico segregadaspor las células de la granulosa: a, bA y bB. Lacombinacion de la subunidad a con cualquiera delas b da lugar las distintas formas de inhibina, sus-tancias que inhiben la secrecion gonadotropa deFSH mientras que la combinacion de dos formasde b(AA o AB) resultan en la producción de acti-vina o FRP (FSH releasing protein). La cantidadde estas sustancias producida por la gónada depen-de en cada momento de la situacion de las dos sub-glándulas activas a lo largo del ciclo. Estudiosmoleculares han demostrado que el RNA men-sajero precursor de la subunidad a es mucho masabundante y presente que los de las subunidadesb por lo que la secrecion de inhibida de alguno de

los dos tipos esta garantizada a lo largo del ciclo.La cantidad relativa de las subunidades b cons-tiuirá un modulador fino de la secrecion de gona-dotrofinas.

De forma similar la respuesta de todo el siste-ma es distinta dependiendo de la impregnacion deesteroides gonadales. Los niveles de estrogenosinfluyen sobre la actividad de los genes que codi-fican para la síntesis de las subunidades de gona-dotrofinas a nivel hipofisario pero tambien sobrelos procesos de circulación intracelular de los grá-nulos de secreción y sobre el propio proceso deexocitosis o secreción. Todo ello cristaliza en unsistema de regulación en el que, de forma únicaen la endocrinología humana coexisten mecanis-mos de retroalimentación positivos y negativos.

MECANISMOS DE RETROINFORMACIÓNEl sistema que se establece entre el bloque hipo-

tálamo hipofisario y el ovario tiende, como en otrossistemas hormonales al equilibrio. Sin embargoeste equilibrio es imposible debido a la belige-rancia del ovario como gónada, que lo hace radi-calmente distinto de otros efectores perifericos dela hipófisis como el testículo y que se describe condetalle en el próximo capítulo.

Un descenso importante en los niveles de estró-genos circulantes da lugar a una secreción eleva-da de gonadotrofinas,especialmente FSH. Estopuede observarse en la castración y en la meno-pausia. Inversamente,el incremento de estrógenoscirculantes bien sea por su administración o porel desarrollo folicular, reduce los niveles circu-lantes de gonadotrofinas. Esta regulaciónnespe-cular se denomina de retroinformación o feed backnegativo y su activacion al final de cada ciclo esesencial para aumentar la producción de FSH yLH y favorecer los procesos que en el proximocapítulo se describirán como de «reclutamiento yselección». Durante la vida reproductiva y la postmenopausia el mecanismo de «feed-back» nega-tivo se encuentra continuamente activado.

El incremento progresivo de los niveles de estra-diol provoca un aumento de la capacidad de lascélulas gonadotropas al favorecer la síntesis y limi-

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J. Calaf


tar la secreción. Llega un momento en el que losdepósitos celulares son tan abundantes que cadapulso de GnRH da lugar a una liberación masivade las gonadotrofinas segregadas, especialmenteLH pero también en menor cantidad FSH.que setraduce en un incremento brusco e importante delas concentraciones circulantes conocido como«pick» ovulatorio.Este mecanismo en el que losestímulos periféricos crecientes den lugar a unarespuesta hipofisaria aguda y positiva se denomi-nan de «feed-back» positivo. A diferencia del nega-tivo solo esta activo de forma puntual, cuando lopermite el estado de impregnación o «cebamien-to» de las células gonadotropas hipofisarias.

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RESUMEN DEL CICLO Y SU REGULACIÓN

Al final de cada ciclo se produce la involucióndel cuerpo lúteo lo cual implica una caída impor-tante de los niveles de estrógenos y progestero-na. Esta disminución de la secreción de esteroidesováricos tienen un efecto feed-back positivo sobrelos centros hipotálamo-hipofisarios de manera quese produce el característico incremento de los nive-les de FSH en la primera mitad de la fase folicu-lar. Este aumento de la secreción de FSH «recata-rá» la cohorte de folículos que el ovario ha pues-to autónomamente en marcha impidiendo que evo-lucionen hacia la atresia. Uno de estos folículos seerigirá en dominante a través de un proceso pro-gresivo de crecimiento y maduración y en el queintervienen mecanismos aún no bien conocidospero que implican posiblemente a los receptorespara la FSH, así como la secreción de reguladoresno esteroideos de tipo peptídico por estas mismascélulas. El incremento progresivo de la secreciónde estradiol por este folículo en crecimiento haceque se produzca un feed-back negativo sobre lahipófisis, observándose una disminución de losniveles circulantes de FSH en la segunda mitad dela fase folicular. El folículo dominante prosigue sucrecimiento a pesar de esta disminución de la FSHplasmática gracias a su mayor concentración dereceptores para esta hormona y a fenómenos deregulación intrafolicular todavía no bien estable-cidos. Cuando llega a la fase de madurez (folícu-

lo de Graaf) el folículo secreta gran cantidad deestradiol, el pico preovulatorio de esta hormona,lo cual actúa en forma de feed-back positivo sobrela hipófisis que libera el pico de LH y FSH desen-cadenante de la ovulación. Tras la extrusión delovocito por la acción del pico de estas gonadotro-finas, el remanente del folículo se transforma enel cuerpo lúteo por la acción luteinizante de la LH.El principal producto de secreción del cuerpo lúteoes la progesterona, hormona con efecto feed-backnegativo sobre la hipófisis, lo que junto a los nive-les medio-altos de estradiol que secreta también laestructura luteínica, implican una acción de retro-alimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipo-fisario que explica la existencia de unos nivelescirculantes de FSH y LH aún más bajos en faseluteínica que en fase folicular. Con todo, ya hemosdicho que a pesar de la autonomía y capacidad deautorregulación de su vida media que tiene el cuer-po lúteo, esos mínimos niveles de LH son necesa-rios dada la acción luteotrófica de esta gonadotro-fina. Al involucionar el cuerpo lúteo se produce elcese de esta producción esteroidea, desaparece elefecto feed-back negativo sobre la hipófisis, se ele-van de nuevo los niveles de FSH que «rescatarán»una nueva oleada de folículos «lanzados» al cre-cimiento por el ovario y se inicia un nuevo ciclo.Esta elevación interciclo de la FSH (en realidad seinicia ya al final de la fase lútea del ciclo anteriorcuando comienza a declinar la secreción esteroi-dea del cuerpo lúteo) es fundamental para una foli-

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Desarrollo folicular y ovulación

J. Balasch


culogénesis adecuada. Cuando este estímulo de laFSH no es el adecuado fracasará el proceso demaduración folicular y/o la ovulación o, aunqueésta se produzca, el cuerpo lúteo puede ser defi-ciente en su funcionalismo.

Aunque la secuencia anterior describe los even-tos más o menos concatenados que tienen lugar alo largo de un ciclo genital de la mujer, ¿qué es loque hace que esto se repita periódicamente, cada28 días en condiciones ideales? En otras palabras,¿qué es lo que produce la «ciclicidad del ciclo»?Hace tan sólo algunos años se aceptaba que era elhipotálamo el verdadero órgano rector del cicloque a forma de «reloj biológico» mandaría perió-dicamente impulsos a la hipófisis que desencade-narían la serie de fenómenos descrita. En elmomento actual se acepta que es el ovario el ele-mento fundamental capaz de regular el ciclo geni-tal de la mujer gracias a las variaciones de su pro-ducción estrogénica que modula la liberación hipo-fisaria de gonadotrofinas. En otras palabras, noexiste ningún otro mecanismo inherente a la hipó-fisis, excepto el aumento de su sensibilidad a losestrógenos a mitad de ciclo, que explique las con-siderables variaciones existentes en la secreciónde gonadotrofinas durante el ciclo menstrual. Dadoque el ovario es la fuente de los fluctuantes nive-les estrogénicos, debe ser considerado como elcentro regulador primario. Y es que la autonomíaovárica en la puesta en marcha del desarrollo foli-cular, su capacidad para influir sobre la secreciónde gonadotrofinas hipofisarias a través de los feed-back esteroideos y de los péptidos no esteroideos,el probable papel de estos últimos en el procesode maduración y selección folicular, y la auto-nomía funcional del cuerpo lúteo, justifican ple-namente el concepto de «reloj pelviano» del ciclogenital que se aplica a la gónada femenina.

PAPEL DE LAS GONADOTROFINAS EN EL CONTROL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO FOLICULAR

Aunque el resumen anterior incluye los concep-tos básicos aceptados de forma más o menos gene-ral y que permiten explicar el ciclo de la mujer y su

regulación, existen algunos puntos por aclarar y/o encontroversia al respecto. Así, por ejemplo, uno delos aspectos que más ha evolucionado tanto en sufisiología como en las posibilidades de intervenciónfarmacológica y que es centro del mayor interés enla actualidad, es el del papel relativo de las gona-dotrofinas (FSH y LH) en la foliculogénesis. Duran-te años, la teoría de las «dos células, dos gonadotro-finas» ha constituido el paradigma de nuestros cono-cimientos en este sentido. De acuerdo con ello, laLH estimula la producción de andrógenos en la teca,andrógenos que son aromatizados a estrógenos en lagranulosa bajo el estímulo de la FSH. Además, segúnestos conceptos clásicos, el microambiente estrogé-nico existente en el folículo sería fundamental parala proliferación de la capa granulosa, el crecimientodel folículo y la supervivencia del ovocito. Todasestas ideas han impregnado la literatura sobre la endo-crinología ovárica y la fisiopatología y terapéuticade la disfunción ovulatoria a lo largo de los años,pero en la actualidad está en revisión tanto el papelatribuido a los elevados niveles estrogénicos intra-foliculares en la foliculogénesis, como la impor-tancia relativa de la FSH y de la LH en el crecimientoy diferenciación de las células de la granulosa.

La reciente posibilidad de empleo de FSHrecombinante en mujeres carentes de niveles degonadotrofinas endógenas (déficit aislados degonadotrofinas, pacientes afectas de síndrome deKallman), ha permitido comprobar que la FSH porsí sola y, por tanto, con unos niveles ínfimos deestradiol, es capaz de inducir el desarrollo folicu-lar. Ello ha llevado a cuestionar el papel de la LHen la foliculogénesis. Pero en los pocos casos enque se ha investigado este proceso, las mujereseran voluntarias o estaban sometidas a inducciónde la ovulación por lo que desconocemos la cali-dad del ovocito en estos casos. Estudios muy pre-liminares en pacientes de estas características peroque son sometidas a fecundación in vitro, permi-ten comprobar que si bien la FSH es la hormonafundamental implicada en el crecimiento del folí-culo y en parte en su diferenciación funcional, laLH es fundamental para lograr la maduración com-pleta del folículo/ovocito, lo cual viene a corro-borar los estudios in vitro previos que apoyan tal

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Desarrollo folicular y ovulación


postulado. La LH y no los estrógenos pareceríajugar el papel fundamental dado que en mujerescon defectos enzimáticos congénitos que les impo-sibilita la síntesis estrogénica se ha conseguidoinducir el desarrollo folicular, la fecundación invitro y se ha logrado el embarazo con preparaciónendometrial inducida exógenamente.

Niveles mínimos de LH son pues necesariospara la foliculogénesis, mientras que niveles dema-siado elevados pueden resultar deletéreos para lacalidad del ovocito y, en definitiva, para el pro-ceso reproductivo. El mínimo nivel de liberaciónhipofisaria de LH a lo largo de la mayoría del cicloovárico y que permite la existencia de un pico deLH desencadenante de la ovulación en el momen-to oportuno, es el resultado de la acción de la hor-mona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) y suneutralización por el factor atenuante del pico degonadotrofinas (GnSAF). Se discute en el momen-to actual acerca de la naturaleza de este factor inhi-bidor. Mientras que para algunos se trata de la inhi-bina, para otros es una proteína que comparte algu-nas actividades biológicas con la inhibina, pero esdiferente de ésta y de la activina.

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J. Balasch


INTRODUCCIÓNEntendemos por menopausia la edad en la que

tiene lugar la última menstruación que en nuestroambiente sobreviene a los 47 años con un rangode 40-56a. Representa el final de la fase activareproductora en la mujer y no es un fenómeno quetenga lugar de forma abrupta sino que, por el con-trario, la menopausia es un signo visible de un pro-ceso de mayor ámbito al que denominamos cli-materio, que se define como la fase de la vida dela mujer en la que se agota la capacidad repro-ductiva y que se extiende desde aproximadamen-te unos dos años antes de la menopausia hasta 10-15 años depués.

HECHOS INCUESTIONABLES� El climaterio no debe considerarse como una

enfermedad, si bien es cierto que en esta fasede la vida existe propensión a la aparición deun conjunto de transtornos provocados por elhipoestrogenismo

� La edad de la menopausia no depende de laedad de la menarquía sino del reservorio ini-cial de folículos ováricos

� La fase perimenopáusica implica un riesgo dealteraciones endometriales debido a las varia-ciones hormonales que configuran un cuadrode hiperestrogenismo relativo

� La osteoporosis postmenopáusica está ligadaal hipoestrogenismo

� La terapia hormonal sustitutiva tiene un papelimportante en el tratamiento del síndrome cli-matérico y de las alteraciones específicas comola osteoporosis

HECHOS CONTROVERTIDOS� Parece más que probable que la THS previe-

ne la enfermedad cardiovascular en la mujer� No existe acuerdo en la influencia del hipoes-

trogenismo sobre la incidencia de las demen-cias, especialmente la enfer. de Alzheimer

� Queda por determinar la exacta relación entrela THS de larga duración y sus efectos sobreel riesgo de cáncer de mama.

DISCUSIÓNEl período postmenopáusico, o fase la vida des-

pués de la última menstruación, tiene una dura-ción media de 25 años, duración que realza laimportancia de este período de la vida. La palabramenopausia está de moda en nuestra sociedad,hecho que ha permitido aflorar una serie de inquie-tudes y temores que casi toda mujer experimentaalguna vez en su vida al llegar a la menopausia.Pero, ¿porqué este interés por la menopausia?. Enrealidad, al llegar a la edad típica, algunas muje-res experimentan una serie de transtornos rela-cionados con las hormonas sexuales, que hoy diasabemos pueden tener consecuencias negativas a

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Fisiopatología de la menopausia

A. Cabero


largo plazo. Llamamos síndrome climatérico alconjunto de síntomas y signos que ocurren en casiel 80% de pacientes que se hallan en climaterio,y que está originado por el descenso progresivode los niveles plasmáticos de estradiol. Involucraa varios aparatos y sistemas, siendo el aparato geni-tourinario, vascular y aparato locomotor los demayor afectación.

Se ha cuantificado de manera precisa la altaprevalencia de fracturas óseas -fémur, carpo,columna vertebral- observada en la sexta y sép-tima década de la vida que puede atribuirse a lapérdida de masa ósea secundaria al hiopoestroge-nismo. También se ha constatado el aumento enla frecuencia de isquemia e infartos de miocardioen la mujer postmenopáusica, muy probablemen-te ligada a los efectos negativos el hipoestroge-nisno sobre la regulación del flujo vascular.

Fisiopatología de la menopausiaLa actividad ovulatoria normal del ovario impli-

ca una destrucción cíclica de un determinadonúmero de folículos que no consiguen madurary se atresian. Estos folículos provienen de la dota-ción ovárica disponible ya al nacimiento puescomo se sabe, las oogonias primitivas tienen unacapacidad limitada de división celular, que solotiene lugar durante la vida intrauterina. En la puber-tad se inicia la actividad cíclica ovulatoria aunqueello no signifique que la atresia folicular se inicietambién en este momento, pues durante la vidaintrauterina existe una gran pérdida de folículospor atresia que se continúa en la infancia. Por lotanto, este pool folicular está sometido a un des-gaste continuo, suficiente como para llegar al ago-tamiento hacia la quinta década de la vida. Estedesgaste continuo implica, por otro lado, que laedad de la menopausia -es decir, cuando llega elfinal de la actividad folicular- no depende en rea-lidad de la edad de la menarquia sino que está enfunción de la dotación folicular inicial.

Por ello, al llegar a los 50, años la actividad delos ovarios disminuye en forma más o menos rápi-da hasta que finalmente la producción de óvulosdesaparece y con ella la producción de estradiol.Clínicamente, la mujer detecta este agotamiento

del ovario por la aparición de alteraciones en elritmo de sangrados vaginales hasta que desapare-cen de forma definitiva. Es la menopausia. Ladesaparición de las menstruaciones es, así, la con-secuencia directa del fin de la actividad ovulato-ria ovárica.

Los cambios corporales que se inician alrede-dor de la menopausia son la consecuencia de laalteración inicial y posterior cese del funcionalis-mo ovárico (agotamiento folicular), con la con-secuente caída de los niveles de estradiol perifé-rico. En efecto, a medida que disminuye la can-tidad de folículos restantes ováricos, disminuyetambién la producción de inhibina, hecho que pro-voca un descenso medio de los niveles de FSH.Al aumentar los niveles de esta gonadotrofina, seacelera el proceso del crecimiento folicular y dis-minuye, así, la longitud de la fase folicular, lo queexplica el paulatino acortamiento de los ciclosobservado en la premenopausia.

Este hipoestrogenismo, más o menos agudo,origina cambios degenerativos a nivel del apara-to reproductor pero también tiene una influenciaimportante en el resto de la economía.

El declinar progresivo de la actividad foliculartiene un indicador preciso en los niveles de FSH.Al cesar la producción de estradiol, los niveles deambas gonadotrofinas se disparan en plasma comoexpresión de la pérdida de la retroalimentaciónnegativa ejercida a nivel hipofisario, sobrepasan-do el nivel de las 40 UI/L, que se configura comoel diagnóstico hormonal de la menopausia.

La actividad hormonal estrogénica no desa-parece por completo después de la menopausia.En efecto, en la tabla I se indican los valores de

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TABLA I NIVELES DE GONADOTROFINAS Y ESTEROIDES EN

MENOPAUSIA

N MEAN STDEV

FSH (U/L) 27 51,96 16,43 LH (U/L) 27 34,75 12,56 E2 (pg/ml) 27 17,30 6,12 A4 (ng/ml) 26 1,37 0,41 T (pg/ml) 21 1,35 0,34


estradiol, androstendiona y testosterona de ungrupo de mujeres postmenopáusicas. Puedeobservarse que si bien existe una disminuciónmarcada en los niveles de estradiol, androsten-diona y testosterona se reducen aproximadamentea la mitad. La estrona periférica aunque no se sin-tetiza empero, en el ovario -pues ya se ha comen-tado que no existe actividad folicular y, por ende,valores de aromatas suficientes para la síntesisde estrógenos a partir de los andrógenos (Fig. 1)-, proviene de la conversión periférica de los pre-cursores androgénicos -androstendiona y testos-terona de origen suprarrenal y ovárico-, graciasa la aromatasa existente en hígado y en el adi-pocito del tejido graso. Es evidente que la con-centración final depende de la cantidad de tejidograso existente y explica la razón de la obesidadcomo factor de riesgo del adenocarcinoma deendometrio, a la par que constituye un factorbeneficioso en relación a la aparición de la oste-oporosis pues ya se ha comentado su relación conel hipoestrogenismo.

Por este motivo, en la perimenopáusica puedeaparecer un estado de hiperestrogenismo relati-vo -por falta de acción progesterónica secundariaa la anovulación más o menos ocasional de esteperíodo- que permite explicar la mayor frecuen-cia de alteraciones endometriales de tipo hiper-plásico observada en este período con apariciónde metrorragias persistentes.

Esta variaciones en el tenor hormonal explica-rán las diferencias observadas en la clínica post-menopáusica y deberán tenerse en cuenta en elmomento de la planificación del tratamiento.

Ya se ha comentado que como consecuencia

del hipoestrogenismo se produce la amenorrea,como signo distintivo de la menopausia.

En segundo lugar, al mismo tiempo que desa-parece la menstruación, aparecen alteraciones aveces muy importantes que afectan la propia vidasocial: Nos referimos a la aparición de las deno-minada sofocaciones, golpes de calor que típica-mente se originan en el abdomen o el tórax eirrumpen súbitamente en la cara, seguidas de unasudoración abundante que empapa a la paciente.Además, existe irritabilidad, adormecimiento delas manos, insomnio, falta de concentración cefa-leas, dolores musculares, y otras alteracionesmenos frecuentes. Este conjunto de alteracionesse denomina síndrome climatérico. Precisamentees la disminución de los niveles de estradiol la queprovoca el síndrome climatérico.

Con lo dicho hasta ahora, ya se puede adivinarque la disminución de la cantidad de estradiol enla sangre (hipoestrogenismo) es la causa de lostranstornos postmenopáusicos antes comentados.Esta falta de hormonas tiene otras implicacionesaparte del síndrome climatérico. En efecto, laimportancia que ha adquirido la menopausia enlos últimos años deriva de las consecuencias nega-tivas que el déficit hormonal de la postmenopau-sia puede provocar sobre el aparato génito-uri-nario, el hueso y el sistema cardiocirculatorio.

En relación al aparato génito-urinario, todos lostejidos genitales dependen de la acción de los estró-genos y, por tanto, la falta de estradiol provoca laatrofia genital, que en algunas pacientes se mani-fiesta por la presencia de picor y escozor vaginal,disminución del flujo vaginal y molestias urinarias.

Desde el punto de vista óseo, se ha compro-bado el aumento de fracturas óseas -fémur, muñe-ca, columna vertebral- en la sexta y séptima déca-da de la vida. Se sabe que estas fracturas estánrelacionadas con la pérdida de calcio que sobre-viene después de la menopausia. La osteoporo-sis, que así se define esta pérdida de calcio queexperimenta el hueso, aumenta de forma impor-tante en los años inmediatos a la postmenopausiay es el resultado de la desaparición de hueso debi-do a la falta de estrógenos. Se calcula que casila cuarta parte de las mujeres de edad superior a

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A. Cabero

Figura 1. Conversión periférica de estrógenos.

SuprarrenalOvario Adipocito

HígadoEstronaEstradiol

PrecursoresAndrogénicos

Aromatasa


65a presentan una compresión de la médula espi-nal secundaria a los aplastamientos y/o fracturasvertebrales producidos por estos cambios osteo-poróticos.

Aparte de los efectos sobre el hueso, sabemostambién que la falta de hormonas en la sangrepuede aumentar las posibilidades de padecer unaenfermedad cardiovascular, ya sea el infarto demiocardio ó los accidentes vasculares cerebra-les. En efecto, se ha constatado que la desapari-ción de los estrógenos que ocurre después de lamenopausia origina, en algunos casos, una alte-ración en el metabolismo de las grasas (coleste-rol) y disminuye además, de forma directa, el diá-metro de las arterias. Esto determina que un tipode colesterol (la denominada fracción LDL) sedeposite en las paredes de las arterias y obsta-culize el paso de la sangre hacia los órganos. Estareducción del diámetro de las arterias puede pro-vocar embolias cerebrales o ataques al corazón.Evidentemente, este riesgo se incrementa en lamujer postmenopáusica fumadora ó con otrosfactores de riesgo como la diabetes, la hiperten-sión, la obesidad ó la propia menopausia quesobreviene antes de tiempo. Este riesgo superala importancia social de la osteoporosis, pues nose puede olvidar que la patología cardiovasculares la primera causa de mortalidad de las mujerespor encima de los 65 años.

Menopausia precozLa menopausia puede ocurrir a cualquier edad.

Antes de los 40 años corresponde al cuadro demenopausia precoz (5%), en el que existe una pér-dida prematura de oocitos con el consecuente cua-dro de hipoestrogenismo que se presenta con lasintomatología climatérica muy agravada. Estadesaparición prematura de la acción estrogénica

tiene graves consecuencias en caso de no ser tra-tada. Cuando tiene lugar en paciente muy jóvenesdebe efectuarse una comprobación de la desapa-rición de los oocitos pues tiene importancia enrelación al futuro generativo de la paciente. Exis-ten varias causas etiológicas, aparte la quirúrgi-ca por extirpaciòn de las gónadas, de menopausiaprecoz, entre ellas las de tipo autoinmune - de cre-ciente importancia por la mejoría en los métodosde detección de los anticuerpos antiovario-, ano-malías cromosómicas ó la presencia de causa tóxi-cas o infecciosas.

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Endocrinología: Amenorreas


INTRODUCCIÓNLas alteraciones menstruales son una de las cau-

sas más frecuentes de las consultas ginecológicasen la actualidad. Debido a ello, es importante queefectuemos un diagnóstico etiológico ya que sibien es cierto que la mayoría de las veces, la causaradicará en una alteración del sistema reproduc-tor, no hay que olvidar que la amenorrea tambiénse presenta en situaciones de enfermedad graveconsuntiva. En esta lección, se exponen los méto-dos utilizados para el diagnóstico etiológico de laamenorrea, siguiendo un algoritmo diagnósticofácil de realizar en la clínica.

PUNTOS INDISCUTIBLES � La amenorrea se presenta en tres estados fisio-

lógicos en la mujer: el embarazo, la lactancia,y la menopausia. En edad fértil siempre debe-mos descartar la presencia de embarazo.

� Debemos efectuar siempre que se pueda, undiagnóstico etiológico, ya que de él dependela instauración de la terapia más adecuada.

� La protocolización mejora la asistencia dedichas pacientes, así como reduce los costosdel diagnóstico.

PUNTOS DISCUTIBLES/CONTROVERTIDOS� Existe cierta controversia sobre cuánto tiem-

po de amenorrea debemos esperar antes de ini-ciar el protocolo de estudio. La postura máscomún considera 6 meses como aceptable parael estudio.

� La conducta más adecuada para el diagnósti-co diferencial de las causas de fallo prematu-ro del ovario y evitar, en lo posible, la prácti-ca de pruebas cruentas.

� La dificultad existente en el diagnóstico dife-rencial entre el verdadero síndrome de Kall-man y las causas hipofisarias de ausencia derespuesta al GnRH.

PROTOCOLO DIAGNÓSTICODelante de una amenorrea en la mujer fértil

lo primero que hay que descartar es la presenciade un embarazo y para ello solicitaremos una deter-minación de ß HCG, así como la práctica de unaecografía vaginal.

Una vez descartado el embarazo, debemosesforzarnos en seguir un procedimiento diag-nóstico ordenado, efectuando una anamnesis deta-llada para la búsqueda de procesos específicosque pueden estar asociados a la amenorrea: pér-dida de peso importante, ejercicio físico de com-petición, alteraciones psicológicas, obesidad, apa-rición de hirsutismo, acné, intervenciones a niveldel aparato genital o a nivel del sistema nervio-so central, tratamientos radioterápicos o qui-mioterápicos, etc. Una vez terminada la anam-

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Protocolo diagnóstico de las amenorreas de lamujer en edad adulta

A. Cabero


nesis, en la exploración física buscaremos laexpresión biológica de las alteraciones hormo-nales, anomalias del crecimiento, presencia dehirsutismo, acantosis nigricans, presencia o node galactorrea, etc. La exploración vaginal nospermite observar las características del moco cer-vical y el trofismo de la mucosa vaginal y la pre-sencia de útero y/o masas anexiales. Como resul-tado de la historia clínica, puede llegarse a undiagnóstico de presunción, pero resulta necesa-rio verificar el diagnóstico con exploracionescomplementarias: Importante remarcar que dichaspruebas han de solicitarse de forma sistematiza-da y coherente, intentando reducir los costos.

En este sentido se propone el siguiente esque-ma:

Como primer paso solicitamos una determi-nación de PRL, debido a la alta frecuencia de pre-sentación de los estados hiperprolactinémicos yamenorrea. La presencia o no de galactorrea noes un buen criterio discriminatorio para detectaruna hiperprolactinemia, pues entre un 30 a un 50% de los casos es negativa y,a su vez, numerosasgalactorreas presentan cifras normales de pro-lactina. Las hiperprolactinemias están clasifica-das en cuatro grupos: a) Yatrogénicas, b) Refle-jas, c) Idiopáticas o funcionales y d) Tumorales.Las hiperprolactinemias yatrogénicas son las másfrecuentes y su importancia debe relejarse en laanamnesis, investigando sobre el tipo de medi-cación habitual en la paciente. Si no se identificauna causa farmacológica, el motivo más frecuentesuele ser una causa refleja y las causas más fre-cuentes son la presencia de cicatrices dolorosas(postmastectomia), fracturas costales, quema-duras o herpes zoster. Si ambas eventualidades sehan descartado, debe solicitarse un estudio hor-monal encaminado a valorar el resto de líneascelulares hipofisarias, solicitando: TSH, GH, ycortisol. Si todo ello es normal y persiste una PRLalta deberá pasarse al estudio radiológico de lasilla turca, mediante RNM o TAC, dicho estudiopuede ser totalmente normal y hallarnos delantede una hiperprolactinemia idiopática, o puede evi-denciarnos que nos encontramos delante de unatumoración hipofisaria, la tumoración más fre-

cuente es el prolactinoma o adenoma productorde prolactina.

En las pacientes normoprolactinémicas elsiguiente paso es saber el grado de impregnaciónestrogénica. Para ello disponemos de un test clí-nico que se basa en la transformación secretora deun endometrio previamente estimulado y prolife-rado por los estrógenos de producción endógena.Habitualmente se administra un gestágeno sintéti-co durante 5 días. Posteriormente, entre los 3 y 8días de haber administrado los gestágenos debe pro-ducirse una metrorragia por deprivación. Cuandoes positiva, nos encontramos ante un punto final delproceso y se cataloga como amenorrea por retroa-limentación anómala, típicamente el denominadosindrome de ovarios poliquísticos. Si no se pro-duce la deprivación, nos hallamos ante la disyunti-va de una falta de actividad ovárica e hipoestro-genismo, o bien, de un obstáculo a la salida de lasangre pr alteraciones del conducto genital. Paradiferenciar estos dos grupos, se practica un test deestro-progestagenos administrados durante 21 días.Si tampoco se produce la deprivación, entonces noshallamos amte un fallo del conducto genital ó demalformaciones uterinas que obstaculizan o impi-den la salida de la sangre. Si existe deprivación,entonces nos hallamos ante un estado hipoestrogé-nico, con défict de funcionalismo ovárico. Si losestrógenos están anormalmente bajos solo cabe pen-sar en dos posibilidades: a) El ovario carece de folí-culos que pudan responder al estímulo gonadotro-po. b) El ovario es normal pero el estímulo gona-dotropo no existe. Para discernir estas dos posibi-lidades, deberemos recurrir a la determinación delas gonadotrofinas. Así, un valor elevado de FSHen plasma(por encima de 40U/L) debe hacer pen-sar en una incapacidad de respuesta del ovario alestímulo central y catalogamos el caso de insufi-ciencia ovárica, lo que obliga a un estudio minu-cioso del factor ovárico. Pero si la paciente presentavalores de FSH normales o bajos, debemos pensarque el problema se encuentra a nivel central. Paradiferenciar un problema hipotalámico del nivel hipo-fisario, el clínico tiene la posibilidad de realizar eltest de GnRH con impregnación previa. Se trata deasegurar la llegada a la adenohipófisis de una can-

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Protocolo diagnóstico de las amenorreas de la mujer en edad adulta


tidad adecuada de GnRH por via general capaz deestimular la población de células gonadotropas, pre-viamente impregnadas de estradiol. La respuestapositiva al estímulo con GnRH (doblándose lo valo-res de LH en comparación al basal), indica la inte-gridad hipofisaria y catalogamos el caso como ame-norreaa hipotalámica. La falta de respuesta hipofi-saria debe orientarnos a la búsqueda de patologíasea este nivel y, por tanto, debe efectuarse un estu-dio de función hipofisaria (megatest), especialmentedirigido a descartar la presencia de una tumoracióna este nivel.

Con este protocolo, por tanto, podemos fijar elnivel de alteración responsable de la amenorrea.Cabe añadir que, de forma paralela, deberemospedir otras pruebas complementarias que com-pleten el estudio del caso. Nos referimos, por ejem-plo, a la determinación del cariotipo, el estudio deotras funciones glandulares como la tiroidea o ala práctica de una laparoscopia en casos de sos-pecha de patología útero/ovárica.

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A. Cabero


El primer indicador de «normalidad» del cicloovulatorio es la regularidad del ciclo, de formaque una mujer con patrón menstrual regular (comoindicador de funcionalismo ovárico) es en princi-pio ovuladora; por el contrario, una alteración man-tenida en cualquiera de los niveles del eje hipotá-lamo-hipófiso-ovárico producirá un trastorno delciclo menstrual, y por tanto de la fertilidad, mani-festándose clínicamente como ataxia menstrual(ciclos <25 días o >35 días) o amenorrea.

No sólo por la interferencia sobre la funciónreproductora, sino por la morbilidad que conllevala ausencia de menstruación mantenida, se impo-ne la necesidad de una clasificación diagnósticaque permita la reposición terapéutica específicaen función de la etiología.

AMENORREAS DE ORIGENHIPOTALÁMICO

La amenorrea de origen hipotalámico se ori-gina por una alteración en la síntesis y/o secre-ción de GnRH, por una dificultad en el accesodesde el hipotálamo hasta la hipófisis o finalmentepor una insensibilidad hipofisaria al estímulo dela GnRH. Todo ello se traducirá en una incapa-cidad para estimular la síntesis y liberación degonadotrofinas.

Una forma de clasificar las amenorreas hipo-talámicas se basa en la integridad anatómica delhipotálamo, siendo las amenorreas de causa orgá-

nica aquellas en las que las estructuras responsa-bles de la síntesis, vehiculación o recepción dela señal de la GnRH están comprometidas. En cam-bio, las amenorreas funcionales obedecen al blo-queo del núcleo arcuato similar al que se produceen periodo prepuberal, en respuesta al estrés, ejer-cicio físico y modificación en los hábitos alimen-tarios.

Dentro de las amenorreas orgánicas, las formasmás frecuentes son las congénitas que clínicamentesuelen caracterizarse por amenorrea primaria enla mujer y ausencia de desarrollo puberal o hipo-gonadismo en el varón. Según los niveles de alte-ración se pueden distinguir desde un defecto en lamigración de las neuronas productoras de GnRH(lo que en la actualidad se conoce como Síndro-me de Kallmann)(SK), hasta alteraciones en susíntesis (relacionadas con el gen que codifica parala GnRH) o en la capacidad de respuesta hipofi-saria a la GnRH por ausencia de receptores espe-cíficos, situaciones estas últimas encuadradas den-tro del término genérico de hipogonadismos hipo-gonadotropos idiopáticos (HHI).

La incidencia aproximada del síndrome deKallmann es de 1 de cada 10.000 a 86.000 indi-viduos, siendo la relación varones/mujeres de2,3/1 a 3,9/1. En principio se pensó que la enfer-medad se transmitía de forma recesiva y ligadaal cromosoma X El gen responsable, KAL oKALIG 1, fue aislado en la región pseudoauto-sómica del brazo corto del cromosoma X

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Amenorrea de causa hipotálamo-hipofisaria

J.J. Espinós


(Xp22.3). Sin embargo, no se han demostradomutaciones del gen KAL en mujeres por lo quepodrían existir otras formas de herencia mono-sómica dominante o recesiva o mutaciones delos fragmentos de KAL no codificados. El genKAL codifica una proteína extracelular amino-glicosilada, la anosmina 1 del tipo de adhesióncelular (N-CAM) coparticipe en el proceso demigración de las neuronas de GnRH por lo quesu ausencia de lugar a alteraciones en su proce-so de migración a través de los nervios vomero-nasal, olfatorio y terminal asociándos una hipo-plasia o agenesia de bulbos y surcos olfatorios.Asimismo este gen se expresa en la médula espi-nal, las células de Purkinje del cerebelo, losnúcleos oculomotores y las células mesenqui-males (faciales, vasculares y del meso/metane-fros). Las pacientes con hipogonadismo hipo-gonadotropo (HH) de origen congénito sin anos-mia son en la actualidad catalogadas como casosidiopáticos. El defecto se podría encontrar en losgenes que codifican para la GnRH localizado enel cromosoma 8 (8p21-8p11.2) o para su recep-tor en la célula hipofisaria. Existe una cepa deratones (hipogonadales o hpg) en los que la delec-ción de este gen se acompaña de un hipogona-dismo. Este modelo animal no ha podido sercorroborado en el humano ya que hasta ahora nose han apreciado delecciones, polimorfismos omutaciones puntuales.

Las anomalías genéticamente predeterminadasdel receptor se han detectado mutaciones en un2,2% de todos los casos y hasta en un 7,1% de lasfamilias con una mujer afecta. Básicamente se handescrito dos tipos de defectos heterozigóticos: elprimero que limita la capacidad de unión de laGnRH a su receptor y el segundo, en el que man-teniéndose la capacidad de unión existe un fallopostreceptor con disminución de la actividad fos-folipasa C de manera que se requieren 10 vecesmás cantidad de GnRH para producir el 50% delmáximo incremento del IP3.

Entre las anomalías adquiridas se encuentrancualquier lesión que afecte a la zona del núcleoarcuato o a sus vías eferentes como los procesosinfecciosos del SNC (meningitis tuberculosa, abs-

cesos de la base, etc.), traumatismos craneoen-cefálicos o lesiones tumorales (disgerminomas,gliomas, meningiomas, craneofaringiomas). Lapresencia de granulomas sobre el tallo o regiónhipofisaria presentes en enfermedades sistémicas(sarcoidosis, histiocitosis X, hemocromatosis),irradiación o cirugía previa sobre esta zona, pue-den comportar lesiones que limiten la producciónde GnRH, bien por destrucción directa o indirec-tamente por compresión del sistema de comuni-cación.

Los defectos hipotalámicos orgánicos se mani-fiestan clínicamente en forma de amenorrea pri-maria (básicamente los de origen genético) osecundaria. En ambos casos existe una anovula-ción hipoestrogénica, con una afectación de aque-llas estructuras dependientes del metabolismoestrogénico y una alteración de la función repro-ductora. En los HH de base genética existe unagran variedad fenotípica aunque suelen presen-tar un hábito eunucoide con predominio de lasextremidades por la fusión tardía de los cartílagosde crecimiento. El útero suele ser hipoplásico ylas gónadas pequeñas con numerosos folículos pri-mordiales y primarios. En el SK la anosmia es unsíntoma acompañante característico pero incons-tante en su presentación y por otra parte, no siem-pre es total, ya que son posibles vías accesorias deolfación a través de ramas del glosofaríngeo. Otrasmanifestaciones son las malformaciones de la líneamedia como labio leporino con fisura palatina,la catarata bilateral, la implantación baja de lospabellones auriculares y anomalías ureterales aligual que la ceguera para los colores y las mal-formaciones esqueléticas. En los casos adquiridosal fallo reproductivo se asocia el fallo de otras líne-as endocrinas, signos de hipertensión endocra-neal o alteraciones sensoriales. Cuando existe com-promiso vascular en el sistema portal, puede apa-recer hiperprolactinemia por limitación del acce-so dopaminérgico a las células lactotropas, o dia-betes insípida cuando la afectación de la zona pos-terior del tallo dificulta el acceso de ADH a la neu-rohipófisis.

Las amenorreas hipotalámicas funcionales sonconsecuencia de agresiones externas de tipo psí-

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quico, físico o nutricional. Fisiopatológicamentecomparten un elemento común: la limitación enla actividad pulsátil del núcleo arcuato. El factorliberador de corticosteroides suprime la actividadeléctrica del generador de pulso hipotalámico dis-minuyendo la pulsatilidad del GnRH y los nive-les circulantes de LH. Esta acción parece estarmediada a través de los opiáceos endógenos y esindependiente del hipercortisolismo. Lo más pro-bable es que el mecanismo de bloqueo, sea máscomplejo y multifactorial. Se han descrito tressituaciones que de forma aislada o superponién-dose pueden dar lugar a un HH funcional: la per-dida de peso, el ejercicio físico y los factores psi-cógenos.

La perdida de peso, independientemente de lacausa se acompaña de retraso puberal, menarquiatardía y amenorrea en especial si el componenteadiposo de la masa corporal total desciende pordebajo del 20%. El metabolismo energético juegaun papel determinante tanto si su reducción sederiva de la restricción alimentaria o del incre-mento del gasto. Entre los mecanismos respon-sables se ha señalado el papel del tejido grasocomo aromatizador de andrógenos a estrógenosy la posibilidad de que en caso de falta de tejidoadiposo los estrógenos se metabolizarían prefe-rentemente a catecolestrógenos en vez de hacer-lo a estriol, potenciando el control dopaminérgi-co de la secreción de GnRH. También se ha obser-vado una correlación entre la práctica de ejerci-cio físico, un retraso en la edad de la menarquiay la incidencia de trastornos menstruales y ame-norrea. La incidencia de estas alteraciones es tam-bién variable dependiendo del tipo de deportepracticado (más en deportes sobre tierra y al airelibre) y de las características individuales. Paraun mismo deporte existe una buena correlaciónentre la cantidad absoluta de ejercicio realizadoy la gravedad de la disfunción menstrual. Tam-bién existe una relación con el momento en quese inició el deporte ya que un inicio precoz no sóloconlleva un retraso puberal sino que la inciden-cia de amenorrea secundaria es también más alta.En ocasiones no existe un aporte dietético ade-cuado para el esfuerzo físico que se realiza. De

hecho, cuando se compensa la ingesta calóricacon relación al gasto se restablecen los ciclosmenstruales independientemente de la cantidadde ejercicio físico realizado. Sin embargo, el apor-te calórico no constituye el único factor ya que enlos períodos que el ejercicio se interrumpe se recu-pera la función menstrual. También debe consi-derarse el efecto relevante de la tensión emocio-nal cuando se trata de participantes en alta com-petición. Algunos casos de amenorrea hipotalá-mica aparecen en relación con formas depresivaslarvadas que reflejan un conflicto con el medio.Se trata de jóvenes que se enfrentan a situacionesconflictivas personales, familiares y laborales oestudiantiles. Aparentemente están bien acopla-das al ambiente y no son conscientes de su esta-do. La paciente típica es una adolescente de nivelsocioeconómico medio o alto que además de suhorario académico o laboral ocupa su tiempo librecon múltiples actividades en las que además tratade destacar. Suele acompañar una sentido bajo deautoestima y la sensación personal de una faltade control sobre las múltiples actividades desa-rrolladas. En un ámbito subclínico suelen quedarlos trastornos dietéticos. La anorexia nerviosaconstituye un grado avanzado de amenorrea hipo-talámica. Su incidencia ha aumentado mucho (1de cada 150 a 500 mujeres), especialmente entrelas adolescentes. Se considera que el 50% depacientes con anorexia nerviosa desarrollan pro-cesos bulímicos siendo en estos casos más paten-te la ansiedad y la depresión. También es carac-terístico un deseo de mantener una estética cor-poral correspondiente a un estado prepuberal conel objeto de eludir la feminidad. Los casos gravesse acompañan de hipocaliemia, hipoalbuminemia,anemia que puede llegar a la pancitopenia e hiper-colesterolemia y las alteraciones del sistema inmu-nitario. Un 50% presentan diferentes grados dediabetes insípida como consecuencia de una dis-función hipotalámica en la regulación de la vaso-presina. En concordancia con los estados de bajogasto metabólico hay un aumento de la sensibili-dad a la insulina y una reducción de las concen-traciones de glucosa e insulina.

El estado hipoestrogénico que acompaña tanto

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a las formas congénitas como a las funcionalesrepercute negativamente sobre la masa ósea y favo-rece la aparición de fracturas (tanto las esponta-neas como las postraumáticas). El principal fac-tor condicionante de la osteoporosis es el déficithormonal a las que se ha de asociar la malnutri-ción y el escaso aporte energético, el hipercorti-solismo, el hiperparatiroidismo secundario a labaja ingesta de calcio y vitamina D y/o los nive-les subóptimos de IGF 1. Se aprecian diferenciassignificativas en la densidad mineral ósea a partirde los 4-6 meses de amenorrea. Estas diferenciasse acentúan si el inicio de la amenorrea es pre-coz (cercano a la menarquia), el peso es bajo o seacompaña de hipercortisolismo o bajas concen-traciones de andrógenos. El hueso travecular anteuna situación de déficit hormonal será el prime-ro el más precoz y mayormente afectado.

AMENORREAS DE ORIGENHIPOFISARIO

La hiperprolactinemia constituye una de lasalteraciones del eje neuro-endocrino más comúnen la vida reproductiva de la mujer. La clasifica-ción de las hiperprolactinemias permite distinguircinco grupos: la etiología más frecuente es la yatro-génica. Es secundaria a la ingesta de sustanciasfarmacológicas que alteran el sistema de regula-ción negativo que ejerce la dopamina. En la prác-tica pueden dividirse en dos grupos: los prepara-dos que actúan a nivel hipotalámico interfirien-do la síntesis y la liberación de dopamina o dis-minuyendo sus reservas y los fármacos que actú-an sobre la hipófisis bloqueando la fijación alreceptor de la dopamina o alterando los meca-nismos postreceptor. La hiperprolactinemia refle-ja se produce como consecuencia de un estímuloanómalo del arco reflejo que existe entre la mamay la hipófisis y que es vehiculado por las vías neu-ronales aferentes de la médula espinal. Activaneste reflejo las lesiones torácicas, las cicatricesdolorosas postcirugía mamaria, las fracturas cos-tales con lesión de los nervios intercostales, el her-pes zoster, las quemaduras o las lesiones medula-res. El hipotiroidismo primario se asocia en un 10-

40% de los casos a hiperprolactinemia en la mayo-ría de los casos leve. Se ha atribuido al efecto esti-mulador que tendría la TRH sobre las células lac-totropas que gozarían de una sensibilidad supe-rior. Otras causas de hiperprolactinemia son lasenfermedades hepáticas avanzadas, las enferme-dades renales que requieren diálisis, la insuficienciaadrenal, el estrés crónico, el atletismo de alta com-petición o los estados hiperandrogénicos (síndro-me del ovario poliquístico o formas parciales dehiperplasia suprarrenal congénita). El término dehiperprolactinemia idiopática se utiliza cuando sehan descartado todas las etiologías conocidas. Secree que más de un 50% de estos casos corres-ponden a pequeños prolactinomas que no puedenser identificados con los métodos de diagnósticohabituales. Los adenomas productores de PRL sonlas tumoraciones más frecuentes de la hipófisisconstituyendo entre un 30-40% de todos los ade-nomas hipofisarios intervenidos quirúrgicamenteo el 40% de todos los detectados de forma acci-dental tras autopsia. En su génesis se han invo-lucrado las alteraciones del genoma que origina-rían mutaciones clónicas celulares (proto-onco-genes activados que modificarían los procesos defosforilación, transmisión vía GTPasas y/o trans-cripción del DNA, demostrándose en prolactino-mas mutaciones puntuales de ras, c-fos o hst odelecciones en los genes supresores de tumores)junto a factores promotores y/o facilitadores (dis-minución del tono dopaminérgico o una sensibi-lidad menor a la dopamina debido a una dismi-nución del número y/o la afinidad de los recep-tores D2-dopaminérgicos).

Los adenomas productores suelen ser tumora-ciones benignas de crecimiento lento que en susorígenes estarían constituidas por una zona dehiperplasia focal que más tarde evolucionaría a unmicroprolactinoma (adenomas de un diámetro infe-rior a 10 mm) y finalmente a un macroprolacti-noma. En sólo un 7% de los prolactinomas se apre-cia una progresión. En casos muy excepcionalesexiste un comportamiento agresivo con creci-miento rápido e invasión de estructuras vecinas.Durante la gestación en un 5% de pacientes seaprecia un aumento del volumen del microade-

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noma y en un 40% de estos casos se acompañaráde sintomatología clínica. Para los macroadeno-mas el crecimiento tumoral sintomático se apre-ciará en un 15 a un 35% de todos los casos.

Clásicamente la hiperprolactinemia se ha iden-tificado con la existencia de amenorrea y galac-torrea. Las alteraciones del ciclo menstrual son elsíntoma más frecuente. Cuando se asocian a galac-torrea hasta en un 80-90% de los casos la PRLestá elevada. Existe una buena correlación entreel tamaño tumoral, el grado de hiperprolactine-mia y la severidad de las alteraciones menstrua-les. PRL inferiores a 30-40 ng/ml suelen cursarcon ciclos ovulatorios y menstruaciones regula-res. A medida que aumentan las concentracionesde PRL se evidencian desde insuficiencias luteí-nicas hasta la anovulación. Ello se traduce clíni-camente en oligomenorrea y/o amenorrea. La ano-vulación es consecuencia de una alteración deleje central con niveles bajos de gonadotrofinasjunto a una inversión del cociente LH/FSH. Lagalactorrea que suele ser bilateral y multiorificialse presenta en un 30-45% de los casos. El hipo-estrogenismo se acompaña a largo plazo de undescenso en la densidad mineral ósea. La osteo-penia y/o la osteoporosis son equiparables a lasinducidas por otras amenorreas de origen centralcomo las asociadas al estrés o al ejercicio. En muypocos casos el comportamiento de la tumoraciónes agresivo apreciándose un crecimiento local ace-lerado. El efecto masa del adenoma puede darlugar a cefaleas en un 50-75% de las pacientes sinque exista una correlación clara con el tamaño deltumor o su extensión suprasellar. Las cefaleas,que se suelen localizar en zonas frontales, orbi-tales y temporales con sensación de embotamientose deben a una compresión del diafragma sellar.Cuando existe extensión suprasellar son caracte-rísticas las alteraciones visuales por compresióndel quiasma óptico (hemianopsia bitemporal, pará-lisis de los pares craneales III y IV), la hidroce-falia, la rinorrea de líquido cefalorraquideo y ladisfunción hipotalámica. Otra consecuencia raradel efecto masa es el panhipopituitarismo conafectación en grado variable de todas las líneashipofisarias.

Los tumores productores de GH son el 20-35%de los tumores hipofisarios. Se producen comoconsecuencia de anomalías intrínsecas de las célu-las hipofisarias secundaria a mutaciones en lasproteínas Gs, alteraciones en los genes supreso-res de tumores junto a un control hipotalámicoanómalo (hiperproducción de GH-RH, regula-ción anormal de los receptores de GH-RH en lacélula somatotropa y/o alteraciones postrecep-tor). La acromegalia es una enfermedad con unareducida prevalencia que afecta a 1 de cada 15a 25.000 individuos distribuyéndose de formaequitativa entre ambos sexos. Las pacientes afec-tas de acromegalia presentan una mortalidad entre2 y 3 veces superior. Las principales causas quegravan la mortalidad son las enfermedades car-diovasculares (en especial los accidentes cere-brovasculares) y las respiratorias. Las alteracio-nes más significativas sobre el sistema repro-ductivo son las alteraciones menstruales (ame-norrea u oligomenorrea) afectando a un 70-75%de las pacientes. Existe una relación directa entrelas concentraciones de GH, el volumen de la sillaturca y la severidad de las alteraciones mens-truales. Un 10% de casos presentan galactorrea,incluso con concentraciones normales de pro-lactina. También se ha descrito la asociación deacromegalia y anovulación hiperandrogénica (hir-sutismo, acné y ovarios poliquísticos) siendo fre-cuente en estos casos el hiperinsulinismo, la insu-linoresistencia y la acantosis nigricans. El estí-mulo de la GH sobre los órganos reproductivosinduce una hipertrofia de los mismos, pero sólosi se mantiene indemne el estímulo gonadotropo,ya que en caso contrario se produce una atrofiaprogresiva. En las pacientes con ciclos mens-truales regulares es posible la gestación sin queexistan evidencias de un incremento de la mor-bimortalidad feto-materna. En algunos casos seha descrito un empeoramiento más pronuncia-do de la sintomatología clínica de la madre pro-bablemente como consecuencia de la sobreex-posición a IGF 1 de origen placentario. El efec-to masa del adenoma puede dar lugar a cefaleasen un 50-75% de las pacientes que se suelen loca-lizar en zonas frontales, orbitales y temporales

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con sensación de embotamiento se deben a unacompresión del diafragma sellar. Cuando existeextensión suprasellar son características las alte-raciones visuales por compresión del quiasmaóptico (hemianopsia bitemporal, parálisis de lospares craneales III y IV), la hidrocefalia, la rino-rrea de liquido cefalorraquideo y la disfunciónhipotalámica. Otra consecuencia del efecto masaes el panhipopituitarismo con afectación en gradovariable de todas las líneas hipofisarias.

Los tumores productores de TSH constituyenuna entidad de escasa incidencia habiéndose des-crito algo más de un centenar lo que representaglobalmente entre un 1% y un 3% de todos losadenomas hipofisarios. La mayoría de estas tumo-raciones se localizan en una zona limitada de laparte anterior de la adenohipófisis. Los posiblesfactores etiológicos son el hipotiroidismo de largaevolución y la expansión clonal de células gené-ticamente anormales. En la mayoría de los casosque se han publicado las manifestaciones pre-dominantes son los síntomas del hipertiroidismoy el bocio difuso. Se puede producir un creci-miento tumoral acelerado y síntomas locales deri-vados de la compresión tumoral (alteracionesvisuales, hipertensión endocraneal, etc.). En un22 y 10% de los casos estas tumoraciones pro-ducen simultáneamente GH o PRL, respectiva-mente. Ello se traduce en la existencia de sínto-mas de acromegalia y/o en un síndrome de ame-norrea-galactorrea.

Los tumores productores de gonadotrofinastiene una incidencia aproximada del 3.5 al 8%. Lamayoría producen dímeros de FSH inmunológicay biológicamente activa junto a ambas subuni-dades. Menos frecuente es la producción de LHque suele acompañarse de concentraciones de tes-tosterona elevada, FSH normal o baja y subuni-dad alfa elevada. También existen tumoracionesque producen FSH y LH en las que los nivelesesteroideos periféricos dependerán de la cantidadde LH secretada. Ocasionalmente el único mar-cador de estos adenomas es un incremento de lasubunidad alfa. En estos casos las concentracio-nes de LH y FSH suelen ser normales o bajas, losesteroides son bajos y se acompañan de hipogo-

nadismo. Al igual que para el resto de adenomashipofisarios no conocemos los factores etiológi-cos existiendo un crecimiento celular anómaloindependiente de la influencia hipotalámica y queafectaría a un grupo limitado de células hipofi-sarias. En la mayoría de mujeres existe una inte-gridad del eje gonadal. Al carecer de sintomato-logía endocrinológica específica la mayoría decasos se diagnostican cuando son grandes tumo-raciones y presentan signos de compresión supra-sellar. Entre éstos destacan las alteraciones visua-les (defectos campimétricos), la parálisis de parescraneales, las nauseas y las cefaleas. Es caracte-rística la asociación a un hipogonadismo de ori-gen ovárico de larga evolución que probablementeestá condicionado por la presencia de alteracionesde la glicosilación de las gonadotrofinas o subu-nidades biológicamente inactivas.

Por último, los adenomas no funcionantes sonlos que no presentan traducción clínica o asinto-máticos. Las alteraciones genéticas que inducenla transformación de una célula progenitora únicaparecen constituir el principal factor determinan-te. Sin embargo, existen otros factores somático-ambientales que aunque no intervengan en el ini-cio si que promueven el posterior crecimientotumoral. Se está investigado el papel autocrinoy/o paracrino de determinados factores de creci-miento como el IGF 1, el EGF, el FGF o el TGFalfa y beta. Estos tumores no se manifiestan clí-nicamente hasta que alcanzan un gran tamañodando lugar a la compresión de estructuras neu-rológicas próximas, del tallo hipofisario o inclu-so del resto del tejido hipofisario sano. Las mani-festaciones visuales (hemianopsia bitemporal yprogresiva perdida del campo central) son las másprevalentes (un 70% de los casos). Le siguen lascefaleas y la diplopia con oftalmoplejia. Menosfrecuentes son los cuadros de hipertensión endo-craneal o la rinorrea de liquido cefalorraquideo.Las manifestaciones hormonales se presentan enun 60-80% de los casos. Dominan el hipogona-dismo hipogonadotropo que se traduce en altera-ciones menstruales y esterilidad (75-95%) a loque contribuye la hiperprolactinemia por com-presión del tallo hipofisario. De una magnitud

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similar es el déficit de GH. Menos frecuentes sonel hipotiroidismo (20-80%) y la insuficiencia adre-nal (35-60%) (46).

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INTRODUCCIÓNDefinimos como andrógena aquella substancia

que induce y mantiene la diferenciación sexual, eldesarrollo y la función del tracto genital masculi-no, así como los caracteres sexuales secundariosdel varón. En la mujer normal se producen peque-ñas cantidades que inducen la aparición de velloaxilar y pubiano y estímulo de la libido, siendofundamentalmente estas sustancias precursoras deotras.

Hiperandrogenismo es, por tanto, una situaciónpatológica en la que pueden encontrarse elevadoslos andrógenos por distintas causas.

En la actualidad, un porcentaje considerable demujeres presentan sintomatología derivada de unestado hiperandrogénico. Para estas pacientes elprincipal motivo de consulta y preocupación sue-len ser las manifestaciones cutáneas (piel grasa,acné y/o hirsutismo). Sin embargo, el hiperan-drogenismo también se asocia a otras alteracionesentre las que destacan la anovulación (y en con-secuencia, las alteraciones menstruales y la infer-tilidad), las alteraciones del metabolismo lipídicoy/o el riesgo superior de cáncer de endometrio.Las manifestaciones cutáneas pueden ser conse-cuencia tanto de un aumento de la oferta de andró-genos como de una sensibilidad superior de losórganos diana a un estímulo androgénico normal.En el primer caso se incluyen: el aumento en laproducción ovárica y/o adrenal de andrógenos, lasalteraciones en su transporte (por modificación de

la proteína portadora) y la disminución de su meta-bolismo hepático y de su eliminación. El segun-do grupo lo constituirían las pacientes con un hir-sutismo idiopático o periférico.

Un aspecto peculiar de los estados hiperandro-génicos es que la mayoría de los trastornos se pre-sentan con un espectro clínico similar, y en con-secuencia, se requieren marcadores específicospara cada etiología.

CONSIDERACIONES BÁSICAS ACERCADE LA FISIOLOGÍA DE LOSANDRÓGENOS

Síntesis Los andrógenos son moléculas esteroides, cuyo

núcleo básico es el anillo ciclopentanoperhidro-fenantreno, sintetizadas a partir del colesterol. Subiosíntesis a partir del colesterol implica la par-ticipación de enzimas que catalizan las diferentesactividades entre las que destacan la separación,la hidroxilación, la dehidrogenación y la isomeri-zación. En estos procesos están comprometidosuna familia de enzimas denominadas citocromosP450. Se denominan oxigenasas porque insertanoxígeno dentro de diferentes sustratos, y estánimplicadas en los pasos de hidroxilación y sepa-ración de cadenas laterales. A pesar de ser pare-cidas, éstas son específicas para cada compuestoy reacción.

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Hiperandrogenismos

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En la mujer normal los andrógenos se sinteti-zan en las células del estroma ovárico, en la cor-teza suprarrenal (en especial en la zona reticu-lar) y en los órganos capaces de realizar la con-versión periférica de precursores esteroideos y/oandrógenos débiles. Los principales tejidos impli-cados en la conversión periférica de andrógenosson los tejidos adiposo, hepático y mamario.

Aunque la vía esteroidogénica es común al ova-rio y a la glándula adrenal, existen peculiaridadesque hacen que el producto final sea diferente yespecífico de cada glándula. En las suprarrenales,gracias al estímulo de la ACTH y a una mayoractividad de las enzimas de la vía delta 5 se pro-duce predominantemente dehidroepiandrostero-na. En el ovario la vía esteroidogénica predomi-nante es la delta 4 y el resultado es una mayor pro-ducción de androstenodiona. La testosterona y la17-hidroxiprogesterona (17-OHP) tienen un ori-gen mixto. En la gónada femenina la producciónde andrógenos está bajo el control de las gonado-trofinas. De acuerdo con la teoría de las dos célu-las-dos hormonas, la LH se uniría a sus recepto-res específicos de la célula tecal dando lugar a laformación de andrógenos, que serían aromatiza-dos en la célula granulosa a estrógenos bajo el estí-mulo de la FSH. Aunque la producción de andró-genos depende directamente del estímulo con LH,su acción está sometida al control de sustanciascomo la insulina, el IGF-1, y otros factores para-crinos que modulan su respuesta. En definitiva,cualquier alteración (un exceso de LH, un defec-to de FSH y/o un trastorno de los factores quemodifican la respuesta a la LH) del equilibrio entreestas dos células podría dar lugar a un hiperan-drogenismo. En este sentido puede jugar un papelel control hipotalámico de la hipófisis ya que regu-la la cantidad y calidad (pulsatilidad) de las gona-dotrofinas.

Transporte Un vez sintetizados y vertidos al plasma, los

andrógenos circulan en forma libre en mínimacantidad (1%), siendo transportados en su mayorparte por una globulina de un peso molecularde 88.000 daltons, denominada SHBG (sex hor-

mone binding globulin), sintetizada por el híga-do y cuyos niveles son modulados por la relaciónestrógenos/andrógenos (los estrógenos estimu-lan su síntesis y los andrógenos producen el efec-to contrario)(1).

La importancia de la SHBG viene dada por supapel de reservorio de andrógenos, de forma quelas oscilaciones en su nivel se traducen en varia-ciones de la fracción libre, modulándose de estaforma la actividad de los mismos.

En menor cantidad los andrógenos pueden sertransportados por la albúmina. En la mujer fér-til, la testosterona va unida en un 75% a la SHBGy en un 20% a la albúmina, circulando libre úni-camente el 1%, que es la verdaderamente acti-va.

Mecanismo de acción La fracción libre de los andrógenos atraviesa

la membrana celular, pasando al citoplasma dondese une al receptor citosólico de alta afinidad, biensea como testosterona, o tras su conversión intra-celular en dihidrotestosterona (DHT), mediante laacción de la enzima 5-α-reductasa. Una vez for-mado el complejo andrógeno-receptor, éste pasaal núcleo donde promueve la formación de unRNA mensajero, que pondrá en marcha la sínte-sis de proteínas para la función específica de lacélula diana. La mayor afinidad por el receptorandrogénico la posee la DHT, pero debido a quese forma en los propios tejidos diana, la sensibi-lidad a los andrógenos dependerá de la concen-tración de 5-α-reductasa presente en los mismos(p. ej., las células de la región púbica tienen grancantidad).

El andrógeno fisiológicamente más potente esla testosterona y su metabolito 5-α-reducido, laDHT; los otros andrógenos, androstendiona,DHEA y DHEA-S son por sí mismos menospotentes y se denominan andrógenos débiles(2).

CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO Para realizar una correcta evaluación de los

hiperandrogenismos, debemos conocer las causasresponsables de los mismos.

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Hiperandrogenismos


1. Farmacológicas Es preciso distinguir los fármacos que provo-

can verdadero hirsutismo, bien sea porque tie-nen actividad androgénica como los anabolizan-tes, o por provocar un aumento de la síntesis endó-gena como el ACTH, de aquellos fármacos queprovocan un aumento generalizado del crecimientodel pelo sin actividad androgénica, como la ciclos-porina, difenilhidantohínas, diazóxido, verapamil,penicilamina y minoxidil.

2. Ováricas

2.1. Hiperandrogenismo ovárico funcional(HOF)

2.1.1. Síndrome del ovario poliquístico (SOPQ)Constituye una de las causas más frecuentes de

hirsutismo. El SOPQ tiene una incidencia fami-liar y fue descrito inicialmente por Stein y Levent-hal (obesidad, amenorrea, esterilidad, hirsutismoy aumento bilateral del tamaño de los ovarios). Setrata de una alteración heterogénea de etiología nobien conocida. Clínicamente es muy polimorfa ypuede cursar con trastornos menstruales, gradosvariables de hirsutismo, virilización, o únicamentecon anovulación. Frecuentemente se asocia a obe-sidad, acantosis nigricans y resistencia a insulina.

Las alteraciones hormonales características con-sisten en un aumento moderado de testosterona(T) y D4 androstenodiona (A); una relación LH/FSH superior a 3 e hiperestrogenismo, con aumen-to de la relación estrona/estradiol.

Ecográficamente puede encontrarse un aumen-to bilateral del tamaño de los ovarios y la exis-tencia de pequeños quistes foliculares.

El mecanismo patogénico no está totalmenteaclarado. Se ha comprobado que hay un aumentode la liberación pulsátil de LH-RH hipotalámi-co, secreción anómala de LH y FSH hipofisariasy aumento de la producción ovárica de andróge-nos, sin que esté claro el mecanismo primario quedesencadena estas alteraciones(3).

2.1.2. Hipertecosis ováricaSe trata de una entidad clínica intermedia entre

los tumores ováricos secretores y el SOPQ, des-crita, en 1943, como una lesión no neoplásica deovario, caracterizada por islotes de células teca-les luteinizadas en el estroma. Los andrógenosestán más elevados que en el SOPQ, pudiendo aveces se difícil el diagnóstico diferencial con untumor ovárico(4).

2.2. Tumores ováricos productores de andróge-nos

Los tumores ováricos raramente producenandrógenos, siendo el más frecuente el adreno-blastoma o tumor de células de Sertoli-Leydig,constituyendo el 1% de todos los tumores ovári-cos; suele presentarse en mujeres jóvenes (20-40años) y generalmente son palpables. Los gonado-blastomas son tumores mixtos de rara aparición.Suelen darse en gónadas disgenéticas y son malig-nos en un 50% de los casos.

Los tumores de la teca y de la granulosa pro-ducen generalmente estrógenos, aunque tambiénpueden sintetizar andrógenos. Suelen presentarsetras la menopausia (50%) y son malignos en un10-20% de los casos.

En general se asocian a un cuadro clínico devirilización rápidamente progresiva, junto conniveles elevados de testosterona y androsteno-diona.

3. Suprarrenales

3.1. Hiperandrogenismos suprarrenales funcio-nales

3.1.1. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) El bloqueo congénitamente determinado de

alguno de los pasos descritos en la síntesis de este-roides suprarrenales conduce a un déficit distal deesteroides, incrementándose por feed-back posi-tivo, la producción de ACTH hipofisaria, que esti-mula la síntesis de precursores proximales al blo-queo.

Hay tres déficit enzimáticos que cursan conaumento de la producción de andrógenos(5, 6):

3.1.1.l. Déficit de 21-hidroxilasa. Es el más fre-

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cuente de los defectos enzimáticos de la glándulasuprarrenal (95%) y también una de las alteracio-nes congénitas más habituales: l/5.000-15.000nacidos vivos de raza blanca y l/10.800 en Espa-ña. De herencia autosómica recesiva, puede estarasociada a ciertos antígenos de histocompatibili-dad. En las formas clásicas se produce un defec-to de cortisol y mineralcorticoides y un exceso deprecursores (pregnenolona, 17-OH-progesterona,DHEA, androstenodiona) que provocan en el fetofemenino una virilización intrauterina (seudoher-mafroditismo femenino) y seudopubertad precoz,con aceleración del crecimiento y macrogenito-somía, en el varón.

En la forma «pierde-sal», el grado de bloqueode los mineralcorticoides es mayor, produciéndo-se un cuadro de insuficiencia suprarrenal agudatras la segunda semana de vida.

El diagnóstico prenatal mediante la determi-nación de 17-OH-progesterona en líquido amnió-tico y el tratamiento a la madre con glucocorti-coides, evitaría las alteraciones fetales descritasanteriormente.

La forma de comienzo tardío es, junto con elSOPQ, la causa más frecuente de hirsutismo. Noprovoca ninguna alteración clínica hasta la puber-tad, después de la cual se producen alteracionesmenstruales, grados variables de hirsutismo y oca-sionalmente virilización. El diagnóstico se reali-za por confirmación de niveles elevados de 17-OH-progesterona basal o tras estímulo con ACTH,además de por aumentos moderados de testoste-rona, androstenediona y DHEA. Hay una formacríptica, que cursa con las mismas alteracioneshormonales pero sin manifestaciones clínicas, pre-sente en familiares.

3.1.1.2. Déficit de ll-b-hidroxilasa. El meca-nismo patogénico es el mismo del déficit de 21-hidroxilasa, pero en estos casos existe elevaciónde ll-desoxicortisol y de ll-desoxicorticosterona,que tiene actividad mineralcorticoide, cursandocon un cuadro similar de virilización, pero pudien-do presentar hipertensión; habiendo, además, unasupresión de la aldosterona y de la actividad derenina plasmática (PRA). Su frecuencia aproxi-

mada es del 5% de las hiperplasias suprarrenalescongénitas.

3.1.1.3. Déficit de 3-β-ol-deshidrogenasa. Depresentación excepcional, cursa con virilizacióne insuficiencia suprarrenal aguda temprana.

3.2. Síndrome de Cushing El aumento de la producción de andrógenos por

las suprarrenales puede ser causa de hirsutismocomo ocurre en el síndrome de ACTH ectópico yen la enfermedad de Cushing,

3.3. Tumores suprarrenales productores de andrógenos

Los tumores suprarrenales virilizantes purosson extremadamente raros. Aproximadamente el90% de ellos son benignos. Son casi siempre uni-laterales y no palpables. Histológicamente se handescrito adenomas, adenoma secretor puro de tes-tosterona, adenoma-ganglioneuroma y los carci-nomas.

4. HiperprolactinemiaLa hiperprolactinemia puede producir hipe-

randrogenismo a través de un estímulo de la sín-tesis de andrógenos de la glándula suprarrenal.Parece ser que la PRL estimula la corteza supra-rrenal, con una elevación del DHEA-S(7). Por con-tra, Rittmaster (1987)(8) niega la posibilidad de quela prolactina cause hirsutismo.

Por contra, parece ser que en pacientes conSOPQ existe una cierta disminución de la activi-dad dopaminérgica que se normaliza con la admi-nistración de bromocriptina. Podemos encontrarhiperprolactinemia en el 20-30% de las mujerescon SOPQ. Parece que los estrógenos son res-ponsables del aumento de las células lactotropashipofisarias, y por lo tanto un estímulo estrogéni-co crónico sería el responsable de niveles eleva-dos de prolactina.

5. Obesidad En la obesidad puede haber un aumento del

nivel de andrógenos originado por un incrementode la conversión periférica en el tejido adiposo.

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Hiperandrogenismos


Pero la obesidad puede ser también consecuenciade un aumento de la sensibilidad del eje hipotála-mo-hipófisis-suprarrenal, que resultará en un exce-so de cortisol, seguido de un aumento de la pro-ducción androgénica. Estas alteraciones endo-crinas pueden ser capaces de centralizar la grasacorporal en depósitos viscerales debido a la altadensidad de receptores esteroideos(9).

6. Hiperinsulinismo El hiperinsulinismo también ocasiona un estí-

mulo de la producción de andrógenos por el estro-ma ovárico. La causa de la resistencia a la insu-lina en el SOPQ es también desconocida. Dicharesistencia a la insulina está presente entre el35 y 60% de las pacientes con SOPQ. Hay evi-dencias «in vivo» e «in vitro» acerca de que losniveles elevados de LH e insulina actuan sinér-gicamente aumentando el tamaño de los ovarios,la secreción androgénica y en la formación dequistes.

Esta afirmación respecto a la hiperinsulinemiaviene avalada por: 1) mutaciones en el gen delreceptor de insulina que causa severa hiperinsuli-nemia parece estar asociada con un hiperandro-genismo ovárico, 2) la insulina estimula la secre-ción androgénica de la teca y el estroma ováricoy 3) en algunos modelos experimentales, la mani-pulación de las concentraciones de insulina cir-culante, produce cambios en los andrógenos cir-culantes.

Tras hallarse esta relación surgió la duda de quéfenómeno era primario, si el hiperandrogenismoo la insulino-resistencia. Moghetti y cols.(10)

encuentran que el tratamiento antiandrógenorevierte parcialmente la resistencia periférica a lainsulina relacionada con los hiperandrogenismos.El grupo de Dale y cols.(11) apreció que tras admi-nistrar un análogo de la GnRH y suprimir losandrógenos persistía la insulino-resistencia peri-férica, por lo que podía concluirse que la resis-tencia periférica a la insulina era primaria y esta-ba escasamente influenciada por los andrógenos.La hiperinsulinemia puede causar una disregula-ción de la actividad del citocromo P450c17 α.Moghetti y cols.(12) han sugerido la posibilidad de

que la insulina potencie la esteroidogénesis depen-diente de la estimulación de la ACTH.

EVALUACIÓN DELHIPERANDROGENISMO

Ante una consulta por hiperandrogenismo,esindiscutible realizar una anamnesis correcta yexhaustiva encaminada a sospechar las causas quehan llevado a la paciente a consultarnos. En laanamnesis deben investigarse: causas farmacoló-gicas, datos sobre historia familiar, fecha de ini-cio de los signos de hiperandrogenismo, gravedadde la progresión, historia menstrual, datos aso-ciados (acné, cambios de voz, galactorrea) y sín-tomas provocados por un proceso ocupante deespacio.

Una vez realizada la anamnesis, debemos prac-ticar una exploración física, buscando signos dehiperandrogenismo y virilización, así como pre-sencia de masas abdominales, hipertensión arte-rial, fenotipo cushingoide, etc. En la exploracióndeben valorarse el grado de hirsutismo mediantela clasificación de Ferriman-Gallwey(13).

Así, una evolución rápidamente progresiva, convirilización y palpación de masa abdominal, sugie-re neoplasia. La hipertensión arterial, una obesi-dad central y estrías orientan hacia síndrome deCushing. En la gran mayoría de casos, el inicio seproduce en la perimenarquia, lentamente progre-sivo, con leves trastornos menstruales y mínimossignos de virilización.

El diagnóstico diferencial se plantea habitual-mente entre las causas funcionales más comunesde hiperandrogenismo(14,15): ovario poliquístico,hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tar-dío e hiperandrogenismo funcional mixto ovári-co-suprarrenal.

Datos de laboratorio Ante un cuadro clínico compatible, el hiperan-

drogenismo se confirmará por la valoración de losandrógenos plasmáticos. Son muchas las deter-minaciones que pueden utilizarse, por lo que seránecesario seleccionar en cada caso, según la impre-sión clínica, las que creamos más adecuadas.

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Para estudiar la etiología generalmente es nece-sario hacer diferentes determinaciones:l. Hormonas androgénicas: DHEA-S (de secre-

ción casi exclusivamente suprarrenal), T totaly libre, androstenodiona, DHT (que nos infor-ma sobre el metabolismo periférico de losandrógenos).

2. Algunos de sus precursores o metabolitos comola 17-hidroxiprogesterona están elevados sobretodo en la hiperplasia suprarrenal por déficitde 21-hidroxilasa. La determinación séricadebe realizarse entre las 7 y 9 de la mañana(momento del pico máximo) encontrando valo-res superiores a 6 nmol/ o 200mg/dl(16). Los17-cetosteroides en orina están muy eleva-dos en los tumores, menos en la hiperplasiasuprarrenal virilizante, poco en el SOPQ y nor-males en los demás hirsutismos de origen ová-rico. Su valor es muy limitado, salvo en estoscasos, dado lo laborioso de su realización y supoca especificidad, son cada vez menos utili-zados.

3. A veces es necesario determinar la globulinatransportadora de hormonas esteroideas(SHBG) o la actividad 5-α-reductasa en culti-vos de fibroblastos.

4. Puede precisarse hacer otras determinacio-nes hormonales como: cortisol y ACTH (si sesospecha una hiperplasia suprarrenal o un Cus-hing), LH y FSH (si se piensa en un síndromedel ovario poliquístico), PRL y hormonas tiroi-deas.

Desde el punto de vista analítico hormonal,es básico hacer determinación inicial de testos-terona y de DHEA-S. La existencia de cifras detestosterona total muy elevadas (> 200ng/dl óo>11 nmol/l) orienta hacia proceso tumoral. Asi-mismo, la DHEA-S cuya secreción es adrenal,cuyos niveles plasmáticos superan los 7000 ng/mlorientan hacia un tumor de origen suprarrenal.

En la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)nos podemos encontrar con cifras moderadamen-te elevadas de testosterona, con cifras elevadas deDHEA y 17-OHP. En casos dudosos, una respuestaexagerada de la 17-OHP al estímulo con ACTH,va a ser diagnóstico.

En el SOPQ, además de cifras moderadamen-te elevadas de testosterona, vamos a encontrarandrostendiona elevada, con una relación LH/FSH> 3.

Como ya se ha comentado, diferentes situa-ciones de hiperandrogenismo pueden cursar conuna clínica o unos parámetros androgénicos basa-les similares. Por lo tanto, son necesarias pruebasdinámicas que permitan un diagnóstico diferen-cial. La dependencia de ambos ejes, gonadal yadrenal, de distintas hormonas hipofisarias, faci-lita una manipulación diferenciada de las dos fuen-tes hormonales.

Se han propuesto varias pruebas dinámicas paraintentar localizar el origen del hiperandrogenis-mo, tales como estimulación suprarrenal conACTH y supresión con dexametasona (sólo debenresponder los hiperandrogenismos de origen supra-rrenal, excepto los tumores), y estimulación ová-rica con HCG y supresión con análogos de laGnRH (si responde se pensará en el origen ovári-co).

Prueba de frenación con GnRH: ya en 1983,Chang y cols.(17) administraron 100 µg de D-Trp6-Pro9-Net LHRH vía subcutánea a 5 pacientes afec-tas de SOPQ y a 6 casos de endometriosis y secompararon los resultados con 8 mujeres castra-das. Apreciaron una supresión de los esteroidesováricos hasta valores comparables a las muje-res ooforectomizadas. La administración del aná-logo de la GnRH no modificó ni las concentra-ciones basales ni la respuesta a la ACTH de losesteroides adrenales. Los autores concluyeron quela supresión hipofisaria podía constituir un buentest para diferenciar los hiperandrogenismos ová-ricos de los adrenales.

Con el test de frenación suprarrenal con dexa-metasona se pretende evidenciar una normaliza-ción de los niveles de metabolitos androgénicos enaquellos casos en los que el hiperandrogenismo esde causa funcional suprarrenal. Se administra 0,5mg de dexametasona la noche antes de la extrac-ción (8-10 horas previas), comprobando la frena-ción suprarrenal con la determinación de cortisolque debe ser inferior a 50 nmol/l. Es una pruebasencilla, barata y sensible que, no sólo nos diag-

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Hiperandrogenismos


nostica un hiperandrogenismo de origen suprarre-nal al reducirse la concentración de andrógenos,sino que permite hacer la sospecha de un HOF alno frenarse la producción de andrógenos, y por lotanto extrapolar que el origen de éstos sea ovárico.

Otros estudios Entre los estudios complementarios, la eco-

grafía abdominal es de gran ayuda en el diagnós-tico del SOPQ y de los tumores ováricos produc-tores de andrógenos.

El TAC y la RNM son técnicas de gran valoren el estudio de procesos tumorales suprarrenalesy ováricos.

El método más directo para evaluar el origenovárico o suprarrenal de los andrógenos es la tomade muestras de sangre por cateterización selecti-va bilateral de las venas ováricas y suprarrena-les(18) mediante laparoscopia o por cateterizaciónfemoral percutánea, determinando los andrógenosen cada una de ellas(19, 20). Debido a que la cate-terización selectiva no está exenta de riesgo (trom-bosis e infarto suprarrenal en el 5% de los casos),y a la dificultad para cateterizar las cuatro venas,esta técnica debe reservarse para los casos dudo-sos en que exista sospecha tumoral (hirsutismo derápida evolución, 17-KS muy elevados, testoste-rona mayor de 150 ng/100 ml y/o DHEA-S mayorde 7.000 ng/ml), en los que el TAC o la RNM nodetectan una masa.

Otras exploraciones que pueden realizarse enalgunas enfermas serán: pielografías, gammagra-fía suprarrenal con yodo-colesterol, si se piensaen una anomalía suprarrenal, RNM de la silla turcasi se sospecha una tumoración localizada, y cario-tipo cuando se crea que puede existir una altera-ción cromosómica.

PUNTOS CONTROVERTIDOS1. Aunque en teoría deben ser muy útiles, en oca-

siones los resultados hormonales pueden serdifíciles de interpretar, sobre todo cuando elorigen de los andrógenos es mixto.

2. Con las pruebas dinámicas para el diagnósti-co de los hiperandrogenismos pueden encon-

trarse resultados que llevan a la confusión,como los hiperandrogenismos ováricos que sefrenan por la dexametasona y se estimulan porel ACTH.

3. Las dosis de GnRH que se consideran supre-sores del eje hipotálamo-hipofisogonadal pue-den ser subóptimas para suprimir la activi-dad androgénica.

4. Existen tumores secretantes que frenan su esti-mulación con análogos o con dexametasona.

5. La estimulación con análogos no incrementapor igual la secreción de todos los andrógenossintetizados por el ovario.

6. En los hiperandrogenismos funcionales de ori-gen ovárico coexiste una participación adre-nal casi siempre.

DISCUSIÓN1. Como hemos mencionado, hay pacientes que

presentan signos de virilización en las cualesencontramos elevaciones de la testosterona quepodríamos definir como «modestas». Esto puedeser debido a una elevación del componente librede la testosterona en pacientes con una disminu-ción de la SHBG. Otras pacientes pueden estarvirilizadas porque existe una respuesta anormaldel órgano diana (p. ej., folículo piloso) a una con-centración normal del andrógeno. Este último fenó-meno puede ser debido a un incremento de la acti-vidad de la 5-α-reductasa. En estas ocasiones pue-den ser útiles las determinaciones de la fracciónlibre de testosterona, de la SHBG, de la dihidro-testosterona (DHT), su metabolito activo intrace-lular y la cuantificación de 5-α-reductasa en fibro-blastos. La obesidad y el hiperandrogenismo, con-junta e independientemente, elevan la fracciónlibre de testosterona por disminución en su pro-teína transportadora. Es por lo que no se reco-mienda realizar la determinación de ambas deforma rutinaria frente a un hiperandrogenismo(21).

Niveles de testosterona total dentro de los lími-tes de sospecha de tumor-secretante se puedenencontrar en la hipertecosis. Esta entidad es unhiperandrogenismo ovárico funcional, considera-do por algunos autores como un estadio del SOPQ.

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Por tanto, en este caso debemos realizar las explo-raciones complementarias, incluyendo la biopsiade ovario, encaminadas a descartar los citadostumores(22).

La DHEA y su forma sulfatada son productosadrenales. La forma sulfatada es el andrógeno adre-nal que más frecuentemente se analiza en muje-res con hiperandrogenismo. Pero en la literaturaestá bien documentado que la DHEA-S está fre-cuentemente elevada en el SOPQ. Incluso se hacomprobado, mediante estudios de cateterizaciónvenosa, que la fuente de DHEA-S puede ser tam-bién el ovario(23). Por tanto, la secreción ováricade este andrógeno puede ser parcialmente supri-mida por los análogos de la GnRH o por la dexa-metasona.

La determinación de DHEA y DHEA-S no esun marcador para los hiperandrogenismos cau-sados por déficit parcial enzimático en la produc-ción de cortisol (HSC), puesto que a menudo estándentro de los límites de normalidad.

2. Ya hemos mencionado que la producción ová-rica de DHEA-S puede frenarse y estimularse porla dexametasona y ACTH, respectivamente. Poresta razón, con frecuencia se realizan simultáne-amente varias pruebas dinámicas: supresión condexametasona y estímulo con HCG (para cuanti-ficar exclusivamente la respuesta ovárica, anulan-do la suprarrenal), supresión con análogos de laGnRH y estímulo con ACTH (para cuantificar laparticipación de la suprarrenal), supresión condexametasona y análogos simultáneamente (si hayfrenación con esta prueba combinada pero no conla dexametasona o los estrógenos por separado,probablemente el origen sea mixto; si no hay res-puesta debe pensarse en un tumor) y supresión condexametasona y anovulatorios(24).

3. Los análogos de la GnRH con su capacidadambivalente, estimuladora y frenadora de la libe-ración de gonadotrofinas permiten el diseño demodelos de experimentación que pueden diferen-ciar ambos ejes.

Teóricamente, si suprimimos el estímulo gona-dotrófico sobre el ovario, como ya hemos des-crito, deberíamos obtener un descenso en la pro-ducción de andrógenos. Sin embargo, no en todos

los estudios se obtiene una supresión efectiva delos andrógenos. Roca y cols.(25) tras la adminis-tración de un análogo de depósito (D.Trp-6-LHRH) apreciaron una disminución significativade las concentraciones de testosterona, androste-nodiona y 17-OHP, aunque no se obtuvo una nor-malización completa de estos parámetros. Ade-más se apreció una respuesta bifásica de la tes-tosterona, con un aumento inicial que correspon-día a la fase de flare-up y un nuevo incremento alos 3-5 días, del que no se ha obtenido corrobora-ción en otros estudios. Esta supresión parcial delos andrógenos ha sido atribuida entre otras cau-sas a diferencias en la sensibilidad de cada pacien-te al análogo de la GnRH, a la existencia de otrassustancias autocrinas o paracrinas del ovario queno estuvieran bajo el control de las gonadotrofi-nas (insulina, IGF 1, GH, etc.) y/o a la existen-cia de formas mixtas de hiperandrogenismo (ová-rico y suprarrenal) en las que persistiría la pro-ducción excesiva de andrógenos adrenales a pesardel bloqueo ovárico. Por último, también podrí-amos especular con que los andrógenos son menossensibles (y en consecuencia, dependen menos delestímulo de la LH y FSH) que los estrógenos. Estehecho fue estudiado por Rittmaster en 1988(26),observando que la dosis requerida para suprimirla respuesta de la LH y el estradiol era de 5-10µg/kg/día de leuprorelina, mientras que hasta 15µg/kg/día no se obtenía una supresión del 70% dela testosterona.

Estos resultados no implican que en el SOPQlos andrógenos no dependan del estímulo direc-to de la LH, sino que se supone que existen otrosmecanismos que pueden modular la respuesta delovario a las gonadotrofinas.

4. En general se atribuye la disminución de losniveles circulantes de esteroides tras la administra-ción crónica de análogos a su capacidad para supri-mir la producción de gonadotrofinas. No existenestudios suficientemente validados de que exista unefecto directo de los análogos sobre el ovario. Alno influir directamente sobre el ovario, los análo-gos podrían utilizarse como diagnóstico diferencialentre los casos de origen funcional o tumoral.

Kennedy(27) administró acetato de buserelina

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Hiperandrogenismos


(500 µg/d) durante 16 días a una mujer postme-nopáusica que presentaba virilización. Tras la inter-vención quirúrgica, el diagnóstico anatomopato-lógico fue de un tumor de células de Leydig. Sinembargo, durante la administración de buserelinase había obtenido una supresión superior al 50%de la testosterona basal. Haning y cols.(28) obtu-vieron resultados similares en una mujer con untumor de Sertoli-Leydig tras la administración decontraceptivos orales.

Paradójicamente, Lamberts y cols.(29) han apre-ciado una supresión del 50% de las concentracio-nes de testosterona in vitro tras administrar un ago-nista de la LHRH a un cultivo de células de unarrenoblastoma. Contrariamente, pacientes concuadros funcionales de hipertecosis ovárica no hanrespondido a la supresión con análogos debien-do ser intervenidas quirúrgicamente para reali-zar un diagnóstico diferencial.

En resumen, la prueba de frenación con análo-gos de la GnRH no es concluyente para descar-tar la funcionalidad o autonomía de un hiperan-drogenismo, y siempre debe contemplarse comouna prueba más dentro de las posibilidades exis-tentes.

5. La administración de una dosis única de unanálogo de la GnRH, por vía intranasal o subcu-tánea, induce un efecto estimulador sobre la hipó-fisis con liberación de LH y FSH. Barnes y Rosen-field(30) estudiaron la respuesta de las pacientescon SOPQ a un estímulo con 100 µg de nafareli-na con la finalidad de observar si la respuesta ová-rica de estas pacientes difería de la que presenta-ban las mujeres normales, si existía alguna inter-ferencia entre la producción androgénica ováricay suprarrenal y, por último, si el test de estimu-lación con análogos podía ser útil como pruebadiagnóstica de los hiperandrogenismos funciona-les ováricos. Las pacientes selecccionadas pre-sentaban una anovulación hiperandrogénica, uníndice de testosterona libre elevado tras la admi-nistración de dexametasona y se había descartadouna tumoración. La respuesta máxima de las gona-dotrofinas se obtuvo entre las 4 y 8 horas del estí-mulo, siendo el pico de LH superior al grupo con-trol y similar a la de los hombres. La respuesta

máxima de los esteroides androgénicos se obtuvoentre las 16 y 24 horas, resultando las concentra-ciones de androstenodiona y testosterona inter-medias entre la población normal femenina y lamasculina y las de 17-OHP superiores a las delgrupo control y a los hombres. El aumento de la17-OHP y de la androstenodiona sugería una hipe-ractividad enzimática de la 17-hidroxilasa (l7-OH)y la 17,20 liasa, ambos regulados por el citocro-mo P45Ol7c. Curiosamente, se observó que elincremento neto de 17-OHP era superior al deandrostendiona, hecho que hacía pensar una acti-vidad de la 17-OH superior a la de la 17,20-liasay, por lo tanto, una posible disregulación del cito-cromo que regula la actividad de ambos. En elmodelo animal se ha observado que un aumentode las concentraciones de LH da lugar a un fenó-meno de «up regulation» sobre la actividad de laadenilciclasa y de la 17-OH respecto a la de la17,20-liasa del ovario. Por tanto, en las mujerescon hiperandrogenismo ovárico las alteracionesfuncionales del citocromo P45Ol7c estarían con-dicionadas por un estímulo anómalo de la LH(aumento del número o frecuencia de sus pulsos)o por la existencia de factores endocrinos y para-crinos (insulina, IGF i, esteroides sexuales, etc.)que modularían de forma anómala la respuesta delovario a la LH.

La aplicación clínica del test de estimulacióncon análogos a 40 mujeres diagnosticadas deSOPQ dió como resultado que en un 58% de loscasos existía una respuesta anormal de la 17-OHP.Se apreció una correlación entre las concentra-ciones de 17-OHP postestímulo y el índice de tes-tosterona libre.

6. Existe la teoría de que la exposición precozde los andrógenos de origen adrenal alteraría lasensibilidad hipotálamo-hipofisaria dando lugar aun aumento tónico de LH, que a su vez, resultaríaen una disregulación ovárica del citocromo P450.

Ibañez y cols.(31) administraron 500 µg de ace-tato de leuprorelina por vía subcutánea a 35 muje-res con pubarquia precoz. De éstas, en 16 casosexistían hirsutismo, alteraciones menstruales ehiperandrogenismo. Se apreció una respuesta anor-mal de la 17-OHP y de la androstenodiona al estí-

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mulo. En conclusión, un 45% de las niñas conpubarquia precoz presentaban hiperandrogenismode origen ovárico y en estos casos también exis-tía una adrenarquia prematura (DHEA-S y andros-tendiona superiores), confirmando los estudios deBarnes y Rosenfield en los que primero existía unadisregulación del citocromo P45Ol7c en la glán-dula suprarrenal y después en el ovario.

Resumiendo, el test corto con análogo asocia-do a un aumento del índice de testosterona libretras la supresión con dexametasona permite en unporcentaje elevado de casos determinar el origenovárico del hiperandrogenismo.

CONCLUSIÓNHaciendo una evaluación crítica de las deter-

minaciones analíticas de que disponemos para rea-lizar un diagnóstico etiológico de hiperandroge-nismo, hemos podido comprobar que todas estánsujetas a excepciones y que por lo tanto el clínicodebe seleccionarlas en función de la sospecha diag-nóstica y de la potencial influencia que pueda teneren el tratamiento. En el tiempo de la alta tecnolo-gía y de los altos costes de la medicina, los pará-metros analíticos y otras exploraciones comple-mentarias no pueden sustituir a una correcta anam-nenis y exploración física.

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60

Hiperandrogenismos


INTRODUCCIÓNLas malformaciones uterinas extremas, la clase

I de la clasificación de la AFS (1988), o la ausen-cia de endometrio funcionante, son los responsa-bles de un grupo de amenorreas poco frecuentes,de diagnóstico fácil pero de tratamiento difícil, sies que lo llega a tener.

Incluimos en este capítulo sólo las malforma-ciones uterinas no asociadas a las del resto delaparato genital y los endometrios que no respon-den a los estro-progestágenos, bien sea por endo-metritis �generalmente tuberculosas� por lesio-nes traumáticas tras legrados generalmente puer-perales.

Entre las amenorreas primarias, el 37% sonintersexos, el 33% corresponden a endocrinopatí-as y tumores, y el 31% a malformaciones utero-vaginales. Este último grupo se reparte entre elsíndrome de Rokitansky-Küster-Hauser (2/3) yotras ginatresias (Hauser, 1967).

MALFORMACIONES UTERO-VAGINALES

La clasificación de Buttram (1979) refrenda-da posteriormente por la AFS (1988) distinguela clase I que cursa con amenorrea o criptome-norrea de las clases II a VI que pueden producirinfertilidad.

La clase I distingue 5 subgrupos (Fig. 1):A. Ausencia de vagina con útero normal o anor-

mal, pero con endometrio funcionante: crip-tomenorrea.

B. Vagina permeable. Ausencia de cuello uteri-no pero con cuerpo normal. Endometrio fun-cionante: criptomenorrea.

C. Vagina permeable. Cuello hipoplásico. Ausen-cia de cuerpo uterino.

D. Vagina permeable. Cuello y cuerpo más omenos desarrollados. Ausencia bilateral detrompas.

Vagina ciega a pocos centímetros de unos geni-tales externos normales. Ausencia de útero queestá representado por uno o dos cuernos rudi-mentarios habitualmente no canaliculizados. Trom-pas normales. Es la forma más frecuente. Se cono-ce con el nombre de síndrome de Rokitansky-Kus-ter-Hauser.

Atresia vaginal. Criptomenorrea (Clase I-A)Es una malformación muy rara ya que suele

ir asociada a la falta simultánea del desarrollo ute-rino.

Se produce por ausencia de canaliculación delos conductos de Müller a partir de la semana 20.

El septo transverso se conoce también comoatresia parcial y es menos raro. No hay acuerdosobre su génesis.

Incidencia. 1/250.000 mujeesClínica. Tanto la agenesia vaginal como el septo

transverso provocan tras la menarquia criptome-norrea con dolor hipogastrio cíclico.

61

Amenorreas de causa uterina

J.A. Vanrell


A diferencia de la criptomenorrea del himenimperforado, éste no se observa a tensión ni cam-bia su colocación.

Diagnóstico. Por ecografía se aprecia un hema-tometra sin hematocolpos.

Diagnóstico diferencial. Con el síndrome deRokitansky-Kuster-Hauser.

Tratamiento. La práctica de una vagina artifi-cial es mucho más compleja que cuando se aso-cia a una ausencia uterina. En las formas de age-nesia vaginal completa las estenosis postoperato-rias son muy frecuentes y todas las descritas ter-minaron en histerectomía.

Agenesia cervical (Clase 1-B)Sólo se han descrito 11 casos asociados a age-

nesia vaginal. Tras la intervención, sólo dos lle-garon a menstruar y ninguno consiguió gestar.

Con vagina permeable hay descritos 19 casos,de ellos 13 menstruaron y tres gestaron.

La cirugía consiste en colocar una prótesis hastala cicatrización del canal neoformado.

Agenesia fúndicaSi las anteriores son rarísimas, ésta lo es aun

más. No hay tratamiento posible.

Agenesia tubárica bilateralLa forma unilateral es rara, la bilateral no pare-

ce que se haya descrito.

Síndrome de Rokitansky-Küster-HauserEste síndrome se debe a la falta de desarrollo

de los conductos de Müller y se caracteriza poruna ausencia congénita de útero y vagina con ova-rios y trompas normales, cariotipo 46XX, feno-tipo femenino y se asocia con cierta frecuencia aanomalías renales y con menor frecuencia esque-léticas.

Nosotros publicamos en 1970 el que creemos fueel primer caso descrito en España y sin duda el pri-mer caso bilateral asimétrico por defecto (Tabla I).

Frecuencia. Varía entre el 9 y el 25% de lasamenorreas primarias o sea, entre 1/500 y 1/10.000mujeres.

Etiopatogenia. Los conductos de Müller se for-man hacia la 5º semana por invaginación del epi-telio celómico. La porción superior da lugar a lastrompas, la porción media e inferior se unen dandolugar al útero y a la parte de la vagina, el resto deri-va del seno urogenital. Esta fusión se canaliculi-za para formar la cavidad uterina y la vagina per-meable.

62


Figura 1. Clasificación de las malformaciones uterovaginales: A. Ausencia de vagina. B. Ausencia de cuello uterino. C. Ausencia decuerpo uterino. D. Ausencia bilateral de trompas. E. Vagina ciega y ausencia de útero. AFS (1988).

A

C D E

B


No parece ser un problema cromosómico, aun-que algunos lo atribuyen a una herencia autosó-mica-dominante. Puede ser una mutación gené-tica esporádica o un agente teratógeno.

Clínica. Suele debutar con amenorrea prima-ria. Cuando hay endometrio funcionante cursa condolor cíclico por el hematometra que distiendela cavidad no comunicante.

Si hay asociación con malformaciones renaleso esqueléticas, éstas pueden provocar una clíni-ca específica.

Diagnóstico. La ausencia de vagina y a vecesun descenso del meato uretral en una mujer confenotipo femenino dan el diagnóstico de pre-sunción. El de certeza lo da la laparoscopia quepermite observar la ausencia de útero. En su lugarhay dos formaciones musculares que se conti-núan con las trompas. Ovarios normales y fun-cionantes.

Tratamiento. No hay posibilidad de tratar suamenorrea, pero si de crear una neovagina. Puedeconseguirse por métodos no quirúrgicos, profun-dizar en receso retrohimeneal, pero salvo que éstesea profundo y se asocie a una laxitud perineal,no es tarea fácil. Este método descrito por Franksigue empleándose con mediocres resultados yalgún desgarro post-coito.

La técnica de Wharton modificada por McIn-dol es la más empleada. Consiste en disecar elespacio rectovesical; recubrir una prótesis de meta-crilato con un injerto libre de piel y colocarlo enel túnel disecado previamente.

Hasta hace poco nosotros empleamos una pró-tesis que se hinchaba tras colocarla. Pero actual-mente estamos realizando una modificación de latécnica de Vecchietti que no precisa injerto de piel(provoca una extensa cicatriz en la nalga) y queconsiste en traccionar de una pieza de metacrila-to en forma de botón de 1 cm de diámetro a tra-vés de unos hilos colocados por laparoscopia extra-peritoneales.

Un dispositivo colocado sobre el abdomen trac-ciona dichos hilos que vamos acortando a razónde 1 cm diario, lo que permite que el botón creeuna invaginación de la mucosa de la zona de 7 cmen una semana. Posteriormente se retira el botóny los hilos tractores y la mujer se coloca prótesisde metacrilato de grosores progresivos.

AMENORREAS POR ADHERENCIASINTRAUTERINAS

Las sinequias en función de su extensión pue-den ser asintomáticas o producir hipomenorrea oamenorrea.

Frecuencia. Variable en función de la preva-lencia de la tuberculosis genital y de la calidad téc-nica de la asistencia al parto, y por tanto de la fre-cuencia de los legrados puerperales. No suele sersuperior al 1,7% de las amenorreas.

Etiología. Es consecutivo a un trauma endo-metrial previo que afecte a la capa basal: infec-ciones, legrados abrasivos, cirugía previa exten-sa, irradiación pélvica. El hipoestronismo cróni-co favorece su aparición. Recientemente, se ha

63

J.A. Vanrell

TABLA I FORMAS ACEPTADAS DEL SÍNDROME DE R-K-H. (TOMADA DE VANRELL, 1970)

Leyenda: V= vagina; U= útero; T= trompa; Ov= ovario.1. Forma asimétrica por defecto. 2. Forma simétrica. 3. Forma asimétrica por exceso.


relacionado con la adenomiosis y la ablación endo-metrial.

Etiopatogenia. Tras la agresión endometrialaparecen unas finas adherencias que posterior-mente pueden evolucionar a gruesas, fibrosas yvascularizadas. Se desconoce si se limitan a la zonalesionada o progresan en extensión, lo que es evi-dente que alrededor de la adherencia hay endo-metrio inactivo por fibrosis. La amenorrea puedeaparecer en úteros con adherencias moderadas eincluso mínimas, sobre todo si éstas se sitúan cercadel orificio cervical interno. Se especula, en estoscasos, la existencia de un mecanismo neuroendo-crino como ya intuyó Asherman.

También puede relacionarse con una marcadareducción del flujo uterino.

Diagnóstico. Se intuye por la amenorrea secun-daria a un legrado casi siempre puerperal. Encasos de amenorrea primaria debe descartarse latuberculosis genital. La histerografía confirma eldiagnóstico. La inyección lenta con fluoroscopiade no más de 2 cc permite visualizar imágeneslacunares de bordes bien definidos y de contor-no poliédrico a diferencia de los pólipos y mio-mas.

En las formas oclusivas la ecografía nos per-mite descartar un hematometra o un endometrionormal por encima de la oclusión.

La histeroscopia está desplazando a la histe-roscopia por su realización ambulatoria, por el pro-pio ginecólogo y porque permite en el mismo acto

su diagnóstico y tratamiento. La histerosonogra-fía es un método complementario de interés.

Clasificación de las AIU. Existen como míni-mo tres clasificaciones: la de March (1978), la deWamsteker (1984) y la de la American FertilitySociety (1988). Nosotros seguimos utilizando lamás antigua (Tabla II).

Tratamiento quirúrgico. Se han abandonadolas técnicas a ciegas; la histeroscopia es el trata-miento de elección. Parece razonable no emple-ar la electrocoagulación sobre un tejido poco vas-cularizado y fibroso. La sección con tijeras es pocosangrante y más barato que el láser de contacto.

Cuando la cavidad está totalmente ocluida esdifícil orientarse y es fácil penetrar en el miome-trio. McComb (1977) pasa un dilatador del 13Frque recorre las caras laterales del útero con con-trol laparoscópico hasta ambos orificios tubáricos.Luego secciona las adherencias habidas entreambos túneles.

El grupo de Magos (Protopapas, 1998) pro-pone en estos casos ampliar la cavidad practican-do incisiones longitudinales en el miometrio ennúmero de 6 u 8 del istmo al fondo con bisturímonopolar. Hace control laparoscópico y admi-nistra antibióticos y estrógenos.

A pesar de que todos lo intentan por vía histe-roscópica, algún autor publica casos que tuvo querecurrir a la laparotomía e histerotomía fúndica.

Para evitar la neoformación de adherencias sehan colocado dispositivos intrauterinos a los quese les retira el hilo de cobre, sondas de Foley y/ola administración de estrógenos a dosis altas.

Resultados. Los resultados son buenos si lo quese trata es de recuperar la menstruación, peromenos de la mitad consiguieron tener un hijo vivo.

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TABLA II CLASIFICACIÓN DE LAS ADHERENCIAS INTRAUTE-RINAS PROPUESTA POR MARCH (1978)

Severa Ocupan más de 3/4 de la cavidad uterinaLas paredes uterinas están aglutinadasLos ostiums tubáricos no son viables

Moderada Ocupan de 1/4 a 3/4 de la cavidad uterinaLas paredes no están aglutinadasLos ostiums tubáricos son al menos parcialmente

visibles

Mínima Ocupan menos de 1/4 de la cavidad uterinaLas adherencias son delgadasEl fondo uterino está libre de adherencias


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La existencia de dos sexos, masculino y feme-nino, sólo tiene sentido en el contexto del proce-so reproductivo. Por ello resulta esencial para lacapacidad reproductiva que el proceso de dife-renciación se desarrolle de forma adecuada. Elsexo social se establece a partir del sexo genital ofenotípico, o sea las características del aparatogenital en el momento del nacimiento y que seconfirman durante el desarrollo puberal. Sobreesta base algunas escuelas han establecido la exis-tencia de un «sexo psicológico» diferenciado, aun-que existen evidencias de que las hormonas gona-dales contribuyen desde la vida intrauterina al pro-ceso de estructuración cerebral

Tanto las manifestaciones fenotípicas comosus consecuencias psicológicas o sociales estándeterminadas por la secreción hormonal de lagónada, testículo u ovario, de cada individuo.Por ello la diferenciación gonadal es la primeraetapa morfológica de un largo proceso que sedesarrolla, de forma escalonada y progresiva,desde la vida intrauterina hasta la madurez sexual.Desde el momento de la fecundación, cadaembrión posee en su material genético informa-ción para regular el proceso de diferenciación,que dotará al individuo de un tipo de gónadadeterminado.

En menos del 1% de los casos pueden presen-tarse alteraciones en alguna de las etapas de dife-renciación, que comportan compromiso de la capa-cidad reproductiva y dificultades para la clasifi-

cación del individuo en uno de los dos sexos. Lamayoría de estos casos son de difícil interpreta-ción, y para llegar a un diagnóstico adecuado espreciso conocer con cierto detalle los mecanismosque regulan cada etapa del proceso de diferencia-ción. Esto es lo que trataremos de plantear en estecapítulo, junto con las alteraciones más frecuen-tes, consideradas desde el punto de vista etiológi-co.

SEXO GENÉTICOEn el material genético que se ha reunido de

ambos gametos, y que constituye su dotación cro-mosómica, se encuentra ya la información nece-saria para decidir el desarrollo de los testículos,que dará lugar a un varón, o o en su defecto elde los ovarios, que comportará el nacimiento deuna hembra. La información sobre las caracte-rísticas sexuales del nuevo individuo está conte-nida en un par de cromosomas, que se denominancromosomas sexuales y que configuran el sexogenético.. La combinación de dos cromosomas Xdan lugar a una hembra, mientras que la suma delos cromosomas X e Y inducen al desarrollo deun varón. Por ello, el sexo masculino se conside-ra heterogamético.

El método más informativo y asequible paraconocer el sexo genético en la práctica clínica esel cariotipo. Consiste en el estudio de los cromo-somas de las células en división, previamente dete-

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Estados intersexuales

J. Calaf


nidas en su metafase. Se realiza el recuento delnúmero de cromosomas de cada célula y se foto-grafían algunas metafases. Las imágenes amplia-das y recortadas se agrupan de acuerdo con suforma y tamaño por pares y en grupos preesta-blecidos. Los cromosomas sexuales, a pesar desus diferencias morfológicas, se reúnen en un parindependiente. La aplicación de técnicas especia-les ayuda a identificar regiones específicas dentrode cada cromosoma, y con ello la deleción o trans-locación de algunos fragmentos. El estudio de estasvariaciones en situaciones patológicas permite lalocalización de los genes que codifican funcionesdeterminadas

En la actualidad, las técnicas de biología mole-cular como el análisis de las características estruc-turales de un Gen, unidas a observaciones com-parativas en individuos patológicos permiten avan-zar en la realización de un mapa génico en el quese localizan en la estructura del cromosoma losgenes que codifican una función determinada ydetectar las alteraciones responsables de cada pato-logía.

La diferenciación gonadal depende de variasregiones cromosómicas: en la región distal de losbrazos cortos del cromosoma Y tenemos el TDYo gen que codifica el TDF, mientras que, en losbrazos largos, en la banda q11 se encuentra el genregulador de la espermatogénesis o AZF (azoas-permia factor). Junto a él se encuentra el gen quecodifica o controla la expresión del antígeno HY,considerado durante tiempo el único factor deter-minante del desarrollo testicular.

Actualmente el protagonismo ha pasado al genSRY que, como se comenta más adelante, desen-cadena un proceso multigénico y en cascada dediferenciación.

SEXO GONADALEn la quinta semana de vida intrauterina una

zona del epitelio celómico se engrosa, y junto conel mesénquima subyacente da lugar a la llamadacresta gonadal. Las células germinales migran porel mesenterio posterior y desde el saco alantoideovan a colonizar la cresta gonadal

Si, de acuerdo con el sexo genético, debe desa-rrollarse un testículo, la gónada pierde sus carac-terísticas de indiferente alrededor de la séptimasemana. Los cordones germinales primarios omedulares se organizan de forma radial, y lascélulas germinales se diferencian a espermato-gonios. Se constituyen los tubos seminíferos conlas células de Sertoli y el mesénquima subya-cente contribuye con las células de Leydig y laestroma.

De no ocurrir así, las células germinales per-manecen en apariencia inactivas en la gónadamorfológicamente indiferenciada hasta la déci-ma semana. En este momento inician la prime-ra división meiótica y se constituyen en ovoci-tos. Las células del epitelio germinal más exter-no, llamado secundario o cortical, les propor-cionan una cubierta celular que constituyen lascélulas de la granulosa, y el mesénquima se dife-rencia en las células tecales y estroma, Alrede-dor de la semana 15 ya pueden identificarse folí-culos en el ovario y una producción importantede esteroides.

La diferenciación testicular tiene lugar por inte-racción entre las células germinales y los elementossomáticos de la gónada no diferenciada. Por ello,resulta razonable pensar en la existencia de unasustancia capaz de dirigir la diferenciación gona-dal hacia la morfología de tipo testicular.

Hasta muy recientemente se ha creído que estafunción correspondía exclusivamente al antígenoHY (aHY).

Esta opinión se empezó a discutir tras el des-cubrimiento de una cepa de ratones que podíanpresentar desarrollo testicular en ausencia de nive-les detectables de aHY Page (1986) demostró queun gen situado en la región terminal del brazocorto del Y era decisivo en el desarrollo testicu-lar y se observaba translocado en los casos devarones XX. Con ello se postulaba la existenciadel TDF o factor determinante del desarrollo tes-ticular como oponente al antiguo concepto dela regulación exclusiva por el aHY. De la identi-ficación del cromosoma Y como depositario delcontrol del desarrollo testicular hemos llegado algen SRY localizado en la proximidad de la región

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pseudoautosómica del brazo corto del cromoso-ma Y.

SEXO SOMÁTICOEn la fase indiferente, el embrión posee estruc-

turas a partir de las que puede desarrollar el apa-rato genital interno masculino o femenino. El con-ducto de Wolff constituye el resto de drenaje delriñón mesonéfrico, Atraviesa todo el mesonefros,y de él se desarrollarán el epidídimo, el conduc-to deferente y las vesículas seminales. El conductode Müller es la consecuencia de una invaginacióndel epitelio yuxtamesonéfrico que acaba por unirsus crestas y soldarse en forma de tubo. De él sederivan las trompas, una en cada lado, y de sufusión en Y griega, en la zona más caudal, nace elcuerpo uterino y zona superior de la vagina.

En presencia de un ovario o de una cintillagonadal, o en ausencia de todo vestigio gonadal,se desarrolla siempre un aparato genital internode tipo femenino. Ello significa que existe una ten-dencia espontánea al desarrollo de las estructurasparamesonéfricas si la presencia de un testículono las inhibe, promoviendo al mismo tiempo eldesarrollo del conducto wolffiano.

El testículo controla la diferenciación por mediode dos elementos: el factor inhibidor mülleriano(FIM) y la testosterona.

Además de su capacidad de inhibir el desarro-llo de los conductos de Muller el FIM intervienetambién en la detención de la meiosis en los ooci-tos y contribuye a la regulación del descenso tes-ticular.

Simultáneamente, la testosterona segregada enel testículo actúa también en su propio lado, esti-mulando los conductos wolffianos hasta la for-mación del aparato genital interno masculino.

SEXO FENOTÍPICOEl desarrollo del aparato genital externo parte,

por el contrario, de una situación indiferente,común para ambos sexos, para dar lugar a unamorfología de tipo masculino o femenino. El fac-tor determinante es también en este caso la tes-

tosterona, que aquí no actúa por difusión localsino por vía sanguínea. Por esta razón el desa-rrollo normal o patológico es siempre bilateral ypor tanto simétrico.

ESTADOS INTERSEXUALESExisten situaciones patológicas en las que el

aparato genital externo evoluciona tan sólo deforma parcial hacia una diferenciación de tipomasculino, haciéndose difícil la atribución de unsexo social determinado. En el caso de individuosgenéticamente XY y con testículos normales, lasituación se debe a la incapacidad de hacer llegarun estímulo androgénico adecuado hasta lasestructuras indiferenciadas. Hablamos en estoscasos de seudohermafroditismo masculino. Cuan-do, por el contrario, individuos con dotación XXy ovarios normales presentan una evolución hacialas estructuras masculinas debe suponerse la expo-sición de un estímulo androgénico de origen nogonadal, y los denominamos seudohermafrodi-tismos femeninos. Si existe un desarrollo anor-mal de las gónadas con presencia simultánea detejido ovárico y testicular se consideran herma-froditismos verdaderos.

Hermafroditismo verdaderoSe denominan así los individuos con una apa-

riencia genital y fenotípica intersexual que pose-en simultáneamente tejido testicular y ovárico.Su frecuencia es difícil de estimar, ya que pro-bablemente numerosos casos no son diagnosti-cados o publicados. En 1975, Van Niekerk estu-dió 302 casos, entre los que se encontraban 24propios, y ésta constituye la serie más amplia dela literatura.

La representación de los tipos de tejido gona-dal en cada lado es muy variable, pudiendo darsetodas las combinaciones posibles. Cuando en unamisma gónada coinciden tejido testicular y ovári-co hablamos de ovotestes.

Las características fenotípicas y la evolucióndependen directamente de la dotación proporcio-nal y localización de cada tipo de tejido gonadal.El aparato genital externo está tanto más mascu-

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linizado cuanto mayor es la cantidad de tejido tes-ticular y en consecuencia de testosterona circu-lante. El aparato genital interno y la posición dela gónada se corresponde también con las carac-terísticas del tejido gonadal ipsolateral, aunquepuede percibirse cierto grado de influencia con-tralateral.

La actitud terapéutica debe basarse en el sexosocial del individuo en el momento del diagnós-tico y en las características del aparato genital. Enlos individuos clasificados como varones es acon-sejable extirpar las gónadas (el riesgo de malig-nización está alrededor del 5%), sustituirlas porprótesis intraescrotales y establecer un tratamien-to sustitutivo con testosterona.

En los casos con sexo social femenino se extir-pan las gónadas o los fragmentos que produzcanandrógenos. En los cases en los que los límitesentre tejido gonadal y ovárico no sean claros seextirpa la gónada completa. La intervención seacompaña de una corrección estética del aparatogenital externo, que variará de acuerdo con el esta-do previo (reducción del clítoris peneano, crea-ción de neovagina, etc.). Si no ha quedado tejidoovárico residual se debe instaurar tratamiento sus-titutivo con estrogestágenos.

Seudohermafroditismo femeninoEn el seudohermafroditismo femenino, indivi-

duos genética y gonadalmente femeninos (XX yovarios) presentan un fenotipo ambiguo con mues-tras claras de masculinización. Ello se debe a laaparición de un estímulo androgénico anómalo.El grado de masculinización al nacimiento depen-de del momento en que se inicia la exposición alos andrógenes, su intensidad y su duración; sinembargo, hay que señalar que raramente se afec-ta el desarrollo de los genitales internos al produ-cirse una cantidad de andrógenos insuficiente paraestimular las estructura wolffianas. Etiológica-mente debemos distinguir des grandes grupos, elque comprende los síndromes con exceso de andró-genos de origen fetal y el que incluye las fuentesmaternas o exógenas de androgenización.

La causa más frecuente de androgenización fetales la alteración en la biosíntesis de esteroides

suprarrenales.. La mayoría de casos de hiperpla-sia suprarrenal congénita se deben a un déficit máso menos importante de la enzima 21-hidroxilasa.La HSC se transmite de forma autosómica rece-siva, habiéndose localizado el gen que codifica laenzima en los cromosomas del par 6.

Hiperandrogenismo por aporte maternoanómalo

En este grupo englobamos los síndromes pro-ducidos por el aporte de andrógenos llegados alfeto desde el compartimiento materno. Una de lascausas puede ser la ingestión materna de esteroi-des sexuales,

Actualmente existen numerosos casos de muje-res con hiperplasia suprarrenal congénita que hanquedado gestantes. Aunque la casuística incluyecasos con y sin tratamiento durante la gestación,son muy raras las comunicaciones de masculini-zación fetal y no parece que el riesgo fetal sea ele-vado, por lo que el consejo generativo en estaspacientes no debe ser restrictivo. Puede darse tam-bién virilización como consecuencia de la secre-ción de tumores virilizantes ováricos o suprarre-nales en la madre, aunque son mucho más raros,porque las portadoras de tumores virilizantes tie-nen lógicamente una fertilidad disminuida. Porotra parte, la placenta tiene una gran capacidadaromatizadora que neutraliza el poder androgéni-co de los productos segregados a nivel materno.

Seudohermafroditismo masculinoNos enfrentamos aquí con el caso contrario al

comentado hasta ahora. Individuos genética ygonadalmente masculinos presentan déficit en eldesarrollo somático y fenotípico. Ello se debe adeficiencias en el estímulo de las estructuras depen-dientes de los andrógenos. Atendiendo a las cau-sas podemos clasificarlas en alteraciones en la sín-tesis de la testosterona o en la receptividad de lostejidos diana.

Entre las primeras encontramos los síndromesde testículo resistente, en los que por ausencia oincapacidad de los receptores para fijar la LH, lascélulas de Leydig no son capaces de segregar tes-tosterona e iniciar la androgenización.

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Los síndromes más frecuentes e interesantesson los ocasionados por las anomalías en la utili-zación de los andrógenos, y los dividimos tambiénen dos subgrupos: aquellos que se deben a unaanomalía en la transformación de testosterona asu derivado activo la dihidrotestosterona, comoconsecuencia de un déficit en la enzima respon-sable, la 5α-reductasa, y los secundarios o ano-malías en los receptores intracelulares, en la acti-vidad translacional o en la fijación al núcleo, quehacen que la acción biológica de los andrógenosno tenga lugar o sea incompleta. Entre estos últi-mos se encuentra el síndrome de feminización tes-ticular completo.

Otra forma de seudohermafroditismo masculi-no se caracteriza en cambio por una alteración dela función de 5α-reductasa, que convierte la tes-tosterona en su metabolito más activo, la deshi-drostestosterona (DHT). Puede tratarse tanto de unamenor afinidad de la enzima por la hormona comode una inestabilidad en su actividad biológica.

PROTOCOLO DIAGNÓSTICOAnte unos genitales externos no diferencia-

dos se debe estudiar en primer lugar el cariotípo.Si es 46 XX, una determinación de andrógenoscirculantes (especialmente 17(OH)-progesteronay testosterona) nos permitirá detectar o descartaruna forma de hiperplasia suprarrenal congénita.En caso de ser estos parámetros normales se debebuscar una causa de exposición a los andrógenosdurante el embarazo, y si ésta no existe debe sos-pecharse un hermafroditismo verdadero. La mismasospecha se establecerá en caso de hallar un mosai-co, sobre todo si una de las líneas contiene un cro-mosoma Y.

Si se encuentra un cariotipo XY, el diagnósti-co diferencial se establece entre el hermafroditis-mo verdadero y las formas de seudohermafrodi-tismo masculino. Si existen alteraciones en el vellopubiano o axilar podremos pensar en las formasparciales de seudohermafroditismo masculino, ylos niveles elevados de androstendiona sugierenun déficit enzimático en la biosíntesis de testos-terona; sin embargo, una vez llegados a este nivel,

la exploración discriminadora es la laparotomíacon biopsia ovárica. En caso de que el problemase presente en el período posnatal es aconsejableaplazar la exploración, y en consecuencia, la atri-bución de sexo social, hasta que esta no resulteagresiva para el estado general del niño, pero notan tarde como para que se afecte su integraciónpsicosocial.

Cuando se plantea la duda sobre la existenciade un hermafroditismo verdadero, la detecciónecográfica de estructuras mixtas (wolffianas y/omüllerianas) orienta al hermafroditismo verdade-ro, pero sólo la biopsia gonadal bilateral y la explo-ración quirúrgica abdominal la resolverá. La deci-sión se toma en función de la estructura gonadal.Todo testículo no escrotal u ovotestes debe extir-parse. La conservación de un ovario se contemplade acuerdo con el desarrollo genital y la situaciónpara la integración social.

El hallazgo de estructuras wolffianas normalessignifica que el origen está en un déficit de 5α−reductasa.

La ausencia de todo tipo de genitales internosorientará sobre la existencia de un síndrome defeminización testicular. La contribución de la eco-grafía en esta área diagnóstica es aún experimen-tal y por ello se da preferencia a la laparotomíaexploradora; se debe proceder a la gonadectomíay si se trata de una forma parcial se realiza correc-ción genital, que en casos pospuberales se realizade acuerdo con las circunstancias individuales(sexo social y grado de masculinización).

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El primer embarazo y parto tras fecundación invitro y transferencia embrionaria (FIV-TE) fueobtenido en 1978 por Steptoe y Edwards tras larecuperación ovocitaria en un ciclo espontáneo(1).Sin embargo, pronto se vió que el ciclo naturalpresentaba una serie de inconvenientes, objeti-vándose en series posteriores una baja tasa de recu-peraciones ovocitarias y de gestaciones, lo queindicó la conveniencia de conseguir un desarrollofolicular múltiple (DFM) mediante estimulacio-nes que permitieran obtener un buen número deovocitos maduros y con ello un mayor número deembriones que, transferidos al útero, permitieranaumentar las posibilidades de éxito.

Hasta finales de los años 80 el DFM se con-seguía con la utilización de pautas que combina-ban el citrato de clomifeno y las gonadotrofinasexistentes; con ello y debido a que la mayoría depacientes eran normoovuladoras, se producíanpicos endógenos de LH que llevaban a la cance-lación de hasta un 20% de los ciclos iniciados(2, 3).

La utilización de los análogos de la GnRHdesde finales de la década de lo 80 mejoró signi-ficativamente el panorama de la FIV-TE, ya queno sólo eran capaces de evitar aquellos picos endó-genos de LH sino que permitían un desarrollo foli-cular más sincrónico y con ello obtener un mayornúmero de ovocitos maduros(4-6).

Sin embargo, a pesar de que la mayoría de pro-gramas de FIV-TE han incorporado los análogosde la GnRH en sus pautas de estimulación, en un

10-15% de mujeres se objetiva una respuesta foli-cular y hormonal insuficiente que obliga a la can-celación del ciclo con el consiguiente impactonegativo tanto desde el punto de vista psicológi-co como económico. A estas pacientes, conocidasen la literatura anglosajona como low responders,nos vamos a referir.

El concepto de baja respuesta no está claramentedefinido y de hecho no hay criterios estrictos uni-versalmente aceptados; no obstante, la mayoría deautores aceptan que tres o menos folículos supo-nen una respuesta insuficiente a una pauta de DFM.Antiguamente se consideraba que ésta baja res-puesta debía ser objetivada en dos ciclos de esti-mulación para etiquetar a la paciente como lowresponder, sin embargo hoy día un solo ciclo deestimulación sin errores en la administración de lamedicación es más que suficiente.

En primer lugar, conviene identificar aquellosfactores que previsiblemente nos van a informarde una posible baja respuesta y posteriormente,a la luz de la información de que se disponga, esta-blecer una pauta de estimulación «a medida» dela paciente.

FACTORES PREDISPONENTES A LA «BAJA RESPUESTA»

Edad cronológica. Se sabe que la dotación defolículos primordiales se extingue con la edad yademás la calidad ovocitaria disminuye a medida

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Actitud ante la baja respondedora

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que la edad avanza y la disponibilidad de folícu-los se reduce. Trabajos pioneros realizando exten-siones cromosómicas en ovocitos no fecundados,demostraron que la incidencia de anomalías seincrementaba con la edad, siendo significativa-mente más frecuente a partir de los 35 años(7).

Edad ovárica. Este es un concepto de granimportancia en la actualidad y que se refiere a lareserva folicular ovárica que tiene toda mujer yque debe ser estudiada antes de proceder a unaestimulación ovárica para un ciclo de FIV-TE. Elinterés por el estudio de la reserva ovárica apa-rece como consecuencia de la descripción deldenominado fallo ovárico oculto que se refiere auna situación no infrecuente en la clínica carac-terizada por la presencia de ciclos espontáneos yregulares en mujeres jóvenes que se acompañande la existencia de unos niveles séricos de FSHanormalmente elevados en condiciones basales(día 3 de ciclo)(8).

Para el estudio de la reserva folicular ováricay evaluación de la capacidad de respuesta por partedel ovario, disponemos de los siguientes métodos:a. Determinaciones basales. La medición de los

niveles plasmáticos de FSH(9, 10), estradiol(11) einhibina B(12) en el día 3 del ciclo han demos-trado su utilidad e incluso en el caso de la FSHse ha correlacionado sus niveles con el éxitode la FIV-TE.

b. Test dinámicos. Hay casos de pacientes conlas determinaciones basales anteriores nor-males en que se puede producir también unamala respuesta a la estimulación ovárica(13) ypara algunos autores sólo la respuesta glan-dular a la estimulación es eficaz para estudiarla reserva del órgano endocrino en cuestión.En este sentido, se han diseñado tests de esti-mulación algo más complejos de realizar quelas determinaciones hormonales basales peroque pueden aportar más luz sobre la capacidadde respuesta ovárica. Cabe destacar el test delclomifeno(14), el EFFORT (Exogenous FSHOvarian Reserve Test)(15) y el test de HMG(16).

c. Determinaciones hormonales en fases preco-ces del ciclo FIV. En ocasiones y ha pesar dehaber realizado una adecuada evaluación pre-

via a la estimulación ovárica, durante el ciclode tratamiento y en fases precoces se ha demos-trado la utilidad de marcadores hormonalespredictivos. Cabe destacar el valor del estra-diol en el día 4 de estimulación(17) y de la inhi-bina B en el día 5(18).

Antecedente de cirugía ovárica. La cirugía ová-rica parcial o total influye lógicamente en la mag-nitud de la respuesta a la estimulación; sin embar-go, su trascendencia estará relacionada con la«reserva» folicular existente previamente a la ciru-gía y sólo en casos donde ya fuera escasa com-prometería seriamente la respuesta al tratamien-to(19).

Tabaquismo y obesidad. Ambos factores se hanrelacionado con menor respuesta a la estimulaciónovárica, no obstante su implicación sería muy infe-rior a la demostrada con los anteriores factorescitados.

ACTITUDES TERAPÉUTICAS ANTE UNAPRESUNTA «BAJA RESPUESTA»

En primer lugar, cabe señalar que la mayoríade los factores señalados como predisponentes auna baja respuesta no son modificables y por tanto,es imprescindible una información detallada a lapaciente de la dificultad con la que nos encon-tramos y de su difícil solución.

Modificaciones en el empleo de los análogosde la GnRH. Es conocido que su uso hace nece-sario incrementar la dosis de gonadotrofinas quese deben emplear concomitantemente. Ello es debi-do bien a una supresión intensa de la secreción deFSH por la hipófisis, bien a una posible acciónlocal sobre el ovario, por tanto teniendo en cuen-ta estas premisas se podrá:a. Utilizar análogos con menor acción sobre la

esteroidogénesis ovárica con una potencia rela-tiva inferior. Es conocido el efecto beneficio-so del acetato de leuprolide sobre el acetato debuserelina por una menor acción del primerosobre el ovario(20).

b. Disminuir la dosis de análogo a administrar.Tanto con leuprolide(21), como con triptoreli-na(22) se ha demostrado que, aplicados según

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los principios de la pauta «larga» y reducien-do sus dosis convencionales durante la esti-mulación con gonadotrofinas, es posible obte-ner en pacientes con antecedentes de baja res-puesta un mejor pico de estradiol, más ovo-citos y mayor número de embriones.

c. Suspender el análogo tras conseguir la inhibi-ción hipofisaria(23).

d. Utilizar el análogo en «pauta corta». Si bientodas las anteriores opciones terapéuticas serí-an aplicables en casos en que el análogo dela GnRH se está administrando según la deno-minada «pauta larga» (el objetivo es conseguirla frenación hipofisaria antes de iniciar la esti-mulación con gonadotrofinas), muchos auto-res opinan que la «pauta corta» (iniciar el aná-logo el día 1 del ciclo para anadir 2 o 3 díasdespués las gonadotrofinas) aprovecharía el«flare up» inicial en la liberación de gonado-trofinas y por consiguiente una mejor respuesta.

Modificaciones en el empleo de las gonado-trofinas:a. Incrementar la dosis de gonadotrofinas. Varios

autores han señalado que ni el incremento ini-cial de la dosis de gonadotrofinas, ni doblan-do la dosis a mitad de la estimulación son efec-tivas. La sobresaturación de los receptores deFSH en las células de la ganulosa puede llevara un proceso de down-regulation que insensi-bilice el folículo totalmente a una posteriorestimulación y al mismo tiempo un exceso deFSH puede condicionar una peor calidad delos ovocitos y una menor tasa de embarazos(24).

b. Cambiar el tipo de gonadotrofina. Algunos tra-bajos recientes parecen apuntar mejores resul-tados con el empleo de FSHrecombinante enlas pacientes low responders(25, 26), no obstan-te estos resultados deben ser todavía confir-mados. Si bien es incuestionable el papel de laLH en la foliculogénesis ovárica, la utilizaciónde HMG no se ha mostrado superior a la FSHurinaria en un programa general de FIV(27) ypor tanto no es de esperar un mejor resultadocon la HMG en las pacientes con anteceden-te de baja respuesta.

Utilización de antagonistas de la GnRH. La

introducción de estos fármacos en las pautas deestimulación para FIV-TE, con su efecto inhibi-dor inmediato sobre la hipófisis, permite plantearsu utilización en pacientes con antecedente de bajarespuesta a la estimulación convencional con aná-logos y gonadotrofinas. Empleándolos con pautassencillas de estimulación con citrato de clomife-no y HMG, evitarían los picos de LH que se pro-ducen con estos fármacos al alcanzar niveles altosde estradiol. Si bien, se ha demostrado su utilidaden pacientes normorrespondedoras, la experien-cia clínica en la baja respuesta es escasa todavía(28).

FIV en ciclo no estimulado. Consiste en lamonitorización hormonal y ecográfica de un cicloespontáneo de la paciente y programar la punciónfolicular tras la administración de HCG (según lapauta de la FIV convencional), cuando disponemosde un folículo al menos de 15 mm. La sencillez deesta técnica la hace aconsejable en pacientes «bajasrespondedoras» a la estimulación hormonal están-dar con tasas de recuperación ovocitaria próximasal 80% y de embarazo del 10-15%(29).

Donación de ovocitos. La inclusión de unapaciente en un programa de donación de ovocitoses, en muchas ocasiones, el tratamiento final de labaja respondedora a la FIV convencional. Sus bue-nos resultados no justifican que indiquemos estetratamiento sin antes realizar esfuerzos terapéuti-cos como los citados anteriormente.

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77

F. Fábregues


CASO 1ºPaciente de 20 años remitida por presentar oli-

gomenorrea, hirsutismo y acné moderado. En lahistoria clínica destacan antecedentes familiaresprevios de madre hirsuta y hermana con proble-mas de oligomenorreas y esterilidad; no presen-taba ningún antecedente personal de interés. Lamenarquia fue a los 12 años y desde entonces pre-senta oligomenorrea. Nunca tuvo relacionessexuales. La exploración clínica evidenció unaobesidad: talla 162 cm y peso de 74 kg es decirhábito pícnico. Cifras de tensión arterial normal120/60 mm Hg. La exploración ginecológica evi-denció un desarrollo de los caracteres sexualessecundarios normales y genitales externos feme-ninos normales. El hirsutismo según la puntua-ción de la escala de Ferriman-Galwey, fue de 10puntos con predominio facial, extremidades ylínea alba. Dada la obesidad y la resistencia altacto bimanual, en especial en pacientes que nohayan tenido relaciones, la información que nosdio fue poco valorable.

Se solicitaron las siguientes pruebas comple-mentarias: analítica general con glicemia e insu-linemia, hormonal con gonadotrofinas, bloqueandrogénico, SHBG y PRL, además de una eco-grafía ginecológica.

Resultados analíticaLa glicemia, insulinemia y SHBG fueron nor-

males.

Prolactina: 15 ng/mL (< 20 ng/L), LH de 10UI/L, FSH de 3 UI/L, E2 de 244 pmol/mL.

Androstendiona de 16,9 nmol/l (1-9 nmol/L),testosterona libre de 5 nmol/L (< de 3nmol/L),SDHEA de 10 µmol/L (<10,5 µmol/L), 17-OHPde 4 nmol/L.

EcografíaÚtero de tamaño normal (60 x 30 x 43 mm) y

ambos ovarios con más de 8 folículos de más de10 mm de diámetro, de disposición periférica, yun estroma hiperecogénico, que según la descrip-ción clásica de Adams, es sinónimo de ovariospoliquísticos.

Comentario La valoración del nivel de hirsutismo permite

evidenciar el grado de impregnación androgénicay es útil para el posterior seguimiento y monitori-zación de los tratamientos. Existen métodos obje-tivos de valoración, medición del diámetro y lon-gitud del pelo; en la práctica se han extendido lasescalas analógicas semicuantitativas y la de mayoruso es la de Ferriman, que puntúa de 0 a 4 las dife-rentes zonas de crecimiento de vello, según el gradoy las características del pelo. Se considera normalsi la suma es inferior a 8. La observación de la pre-sencia de acné y de seborrea es importante en infor-mación adicional. La obesidad en este tipo depacientes suele ser de tipo androide y en la explo-ración debería incluirse el cociente entre el perí-

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Casos clínicos: hirsutismo

F. Baró


metro abdominal y el de la cadera: si es igual osuperior a 0,85 se considera androide.

La ecografía, a pesar que para algunos auto-res han encontrado una alta tasa de falsos positi-vos, es de especial interés sobretodo en las pacien-tes en las que la exploración no es valorable, comoes en este caso, y si además encontramos un patrónecográfico característico de SOPQ.

Los resultados analíticos demuestran una eleva-ción del índice LH/FSH superior a 2, este criterioha sido utilizado de forma clásica como criterio diag-nóstico; sin embargo, la pulsatilidad de las gona-dotrofinas y la alta sensibilidad de los RIA actua-les, implica que una única determinación sea pocofiable y que en tan sólo el 40% de los casos se cum-pla este criterio. El bloque androgénico evidencióunas cifras de testosterona elevadas aunque no convalores excesivamente altos que nos hicieran pen-sar en un tumor secretor, así como una androsten-diona elevada, siendo SDHEA normal y descartandode forma indirecta una participación suprarrenal.

Ante estos resultados la orientación diagnósti-ca fue de hiperandrogenismo funcional de ori-gen ovárico.

TratamientoDado que la paciente no deseaba una gestación

y el hirsutismo no era muy importante se inicióun tratamiento con anticonceptivos, lo que mejo-ró la clínica a los seis meses de iniciar el trata-miento. Si el hirsutismo fuera más importantese recomienda iniciar tratamiento con antiandró-genos, como el acet de ciproterona, más un con-traceptivo, aunque también podemos iniciar tra-tamiento con flutamida dados los resultados pro-metedores que nos dan la evidencia clínica en suuso habitual.

ResumenEl SOPQ es una de las alteraciones más fre-

cuentes de la mujer en edad fértil y causa comúnde esterilidad por anovulación. El diagnóstico sebasa en la clínica, oligomenorrea, hirsutismo yobesidad. En el ámbito de laboratorio encontra-mos un hiperandrogenismo, una secreción ina-propiada de LH, un aumento en la relación

LH/FSH, testosterona elevada y una disminuciónde SHBG, y en algunos casos, de hiperisulinismomás frecuentemente en pacientes obesas.

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CASO 2ºPaciente de 22 años que consulta por hirsutis-

mo. En los antecedentes familiares destaca hirsu-tismo en su madre. Antecedentes personales sininterés, no alergias, ni hábitos tóxicos, sin inges-tión de fármaco alguno. Ciclos menstruales nor-males de 28-30 días y duración de 3-4 días, menar-quia a los 13 años. El hirsutismo coincidió conla menarquia y desde entonces aumentó progresi-vamente. La exploración física evidenció un peso

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normal de 50 kg y una talla de 160 cm, normo-tensión arterial de 120/60 mm Hg, y un hirsutis-mo marcado con una puntuación en la escala deFerriman de 15, con presencia de vello en patillas,cuello, mentón, areolas, línea alba y en zona lum-bar. Los genitales externos ofrecían una confi-guración normal sin clitoromegalia. La explora-ción ginecológica fue normal, el tacto bimanualfue normal.

Exploraciones complementariasLa ecografía ginecológica vaginal evidenció un

útero de tamaño normal (dimensiones 65 x 35 x45 mm) endometrio en fase folicular y unos ova-rios de tamaño y forma normales.

La analítica general fue normal con una glice-mia e insulinemia normales. El estudio hormonalen fase folicular precoz mostraba los siguientesdatos: LH,7,5 UI/L; FSH, 7,7 UI/L; androsten-diona, 14,8 nmol/L (2,1-6,4); SDHEA, 12,8 mol/L(3-11,5);17-OHP> 24,2 nmol/L (0,48-2,6); 11-DOC de 14,2 µg/L (<8 µg/L); testosterona, 5,4nmol/L (0,7-3,3); 17-betaestradiol, 0,09 nmol/L,cortisol, 41 nmol/L (138-800).

En un segundo tiempo se realizó una prueba deestimulación con ACTH, previa supresión de 1mg de dexametasona 12 horas antes:� 17-OHP (nmol/L) basal de 3; a los 30 minu-

tos de 174 y a los 60 minutos de 124.� Cortisol (nmol/L) basal de 41, a los 30 minu-

tos 388 y a los 60 minutos de 412.

ComentarioEn el diagnóstico diferencial de hirsutismo

hemos de llegar a dos entidades muy frecuentespor exclusión: el SOPQ, que en este caso quedadescartado por la normalidad menstrual y por elestudio hormonal, y el hirsutismo idiopático, alque nos conduciría la normalidad del estudio bio-químico. Hay que descartar un síndrome de Cus-hing y los tumores productores de andrógenos,suprarrenales u ováricos. Los tumores suelen sermás explosivos, con presencia de virilización fran-ca. Por último, hemos de descartar la hiperplasiasuprarrenal congénita (HSC) en sus formas par-ciales, tanto por los déficit de 21-hidroxilasa

(95%) como de los 11- betahidroxilasa. Las gona-dotrofinas se encuentran dentro de la normalidady el 17-beta-estradiol bajo es compatible con lafase folicular precoz. El valor bajo de cortisol,descarta el síndrome de Cushing. Los valores altosde androstendiona y testosterona no aclaran nadadado su origen mixto, tanto suprarrenal como ová-rico. El valor elevado de la 17-OHP es sugestivode hiperplasia suprarrenal congénita forma par-cial, quedando por saber cuál es la enzima defi-citaria. Por ello solicitamos la 11-DOC, para dis-criminar al encontrar un valor elevado, como ocu-rre en los déficit de 11-betahidroxilasa, enzimaque cataliza el paso a cortisol. De este modo seorientó el cuadro de una forma parcial de hiper-plasia suprarrenal congénita por déficit de 11-betahidroxilasa.

TratamientoEn el caso de la HSC el tratamiento será basa-

do en glucocorticoides para frenar la secreción deACTH. En estos casos puede administrarse dexa-metasona en monodosis a dosis bajas (0,25-0,50mg). Pero todo ello, no es infrecuente que per-sista el hirsutismo, a pesar de la mejoría clínicay bioquímica. En estos casos puede iniciarse ace-tato de ciproterona a dosis de 25-50 mg día del 5ºal 14º día, asociado a un contraceptivo oral dadosu alto potencial teratogénico. La asociación deanticonceptivos en ocasiones permite reducir lasdosis de glucocorticoides. Estudios recientes apun-tan hacia la posibilidad de tratar directamente conantiandrógenos y anticonceptivos, siempre y cuan-do el déficit de glucocorticoides no exija trata-miento sustitutivo. Esta opción sería válida si eldéficit fuera muy parcial.

Otros fármacos: espironolactona, inhibidorselectivo de la testosterona y la dihidrotestostero-na (DHT), menos potente que el acetato de cipro-terona, dosis de 50-200 mg/día; es útil en laspacientes que son hipertensas o en las que estáncontraindicados los anticonceptivos, aunque porsu potencial teratógeno se aconseja asociarse aellos. La flutamida inhibe de forma selectiva launión de la DHT y la T al receptor, dosis habitualde 250 mg/8-12 horas.

81

F. Baró


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La diferenciación sexual, iniciada en el perío-do prenatal precoz y finalizada hacia la mitad dela gestación, requiere la actuación coordinada defactores genéticos y hormonales. La secuencia deacontecimientos que determinan dicha diferen-ciación es la siguiente(1):� Establecimiento del sexo genético en el

momento de la fecundación, que depende delos cromosomas sexuales involucrados.

� Diferenciación de las gónadas bajo el controldel sexo genético.

� Formación del tracto genital en función del«ambiente» hormonal condicionado por lasgónadas.

Si a estos factores añadimos el sexo fenotípicoy el comportamiento psicosocial del individuo, seobtiene un concepto más amplio de diferenciaciónsexual, calificado por algunos autores como «iden-tidad sexual». Ahondando en este concepto de iden-tidad sexual, más amplio que la identificación delsexo sólo como estructura anatómica, es interesanterecordar los trabajos de determinados autores(2) insi-nuando la posible diferenciación sexual del cere-bro; se desconocen los mecanismos que intervie-nen en dicha diferenciación, pero se sospecha quepueda ser provocada por la distinta actuación de lashormonas masculinas o femeninas sobre el siste-ma nervioso central en formación.

DIFERENCIACIÓN SEXUALLa constitución genética de los cromosomas

sexuales es el primer paso para la diferenciaciónde la gónada. En el embrión humano, es posibleobservar, hacia la quinta semana de gestación, unesbozo gonadal indiferenciado, formado por unaprominencia del celoma sobre la parte ventro-cra-neal del mesonefros. Hacia la sexta semana de ges-tación, llegan a este esbozo gonadal unas célulasprocedentes, posiblemente, del endodermo delsaco vitelino; estas células se transformarán encélulas germinales y junto al esbozo gonadal vana formar la gónada primitiva que es bipotencial(3).La diferenciación testicular se produce entre los43-49 días de gestación y para ello es imprescin-dible la presencia del cromosoma Y. A lo largodel tiempo, se han ido identificando los genes yproteínas implicados en la diferenciación testicu-lar. Así, al descubrimiento inicial del Ag. H-Ysiguió el del TDF (testis determining factor), aquien se consideró durante mucho tiempo el pri-mer determinante de la diferenciación. Posterior-mente se ha identificado el gen SRY (sex deter-mining region Y), situado en la región seudoauto-sómica del brazo corto del cromosoma Y. La pro-teína codificada por este gen es considerada comoel primer inductor de la diferenciación testicular,y su mecanismo de acción parece ser a través desu unión a sustancias reguladoras de otros genes,entre los cuales se hallan el gen del MIF y el gende la aromatasa (P450AROM). Según estas inves-tigaciones(4-6), el SRY actuaría como «llave» en elinicio de la diferenciación masculina, al regular latranscripción del gen del MIF y la represión del

83


I. Hernández de la Calle


gen de la aromatasa, con lo cual se bloquearía elcamino de la vía femenina. A partir del inicio dela diferenciación, el testículo en cuanto productorde testosterona, tiene una función progresiva eimprescindible sobre las diferentes etapas, depen-diendo su regulación hormonal inicialmente de laHCG placentaria y posteriormente de las gona-dotrofinas fetales(6).

La diferenciación del ovario se inicia aproxi-madamente dos semanas más tarde que la del tes-ticulo y no es completa hasta el sexto mes de vidagestacional. La creencia de que en ausencia de cro-mosoma Y la gónada evolucionaba pasivamentea ovario, se desterró tras la aparición en 1986, dealgunos trabajos que sugerían la existencia dealgún gen implicado en la diferenciación femeni-na(7). Estudios posteriores(8), señalaron que un locussituado en el brazo corto del cromosoma X con-tiene algún gen o genes no identificados, que inter-vienen en la diferenciación de la gónada en ova-rio. Esta diferenciación incluye tres procesos:� Transformación de las células germinales en

oocitos.� Formación y desarrollo de la estructura foli-

cular.� Diferenciación de las células esteroidogéni-

cas.Para que se produzca la diferenciación, no es

necesaria la presencia de los dos cromosomas X,pero sí lo es para el desarrollo y mantenimientode una función ovárica correcta(9). Además de lapresencia de los dos cromosomas X, es necesa-ria la expresión de un receptor nuclear, denomi-nado SF1 (steroidogenic factor 1), para un ade-cuado desarrollo de la esteroidogénesis ovárica;este factor es capaz de regular la actividad de laenzima P450AROM que interviene en la conver-sión de andrógenos en estrógenos(10).

DIFERENCIACIÓN DE GENITALESINTERNOS

Los genitales internos en el período indiferen-ciado están formados por dos pares de conductos:conductos de Wolff y conductos de Müller. Eldesarrollo de los conductos de Wolff, bajo la

influencia hormonal de la testosterona y del fac-tor de inhibición mülleriano (MIF), da origen a lasestructuras masculinas, mientras que el desarro-llo de los conductos de Müller da origen a los geni-tales internos femeninos: trompas-útero y partesuperior de la vagina. Estos conductos de Müller,aparecen a las seis semanas de gestación y proce-den de una invaginación del epitelio celómico,entre el mesonefros y el esbozo gonadal. La dife-renciación del sistema mülleriano no necesita dela presencia de actividad hormonal estrogénica,pero algunos trabajos(11) han señalado la posibi-lidad de que los estrógenos pudieran tener unaacción trófica sobre las estructuras müllerianas.

DIFERENCIACIÓN DE GENITALESEXTERNOS

En el estadio bipotencial los genitales externosestán configurados por: tubérculo genital - senourogenital - repliegues labio-escrotales. En el sexofemenino el tubérculo genital origina el clítoris,el seno urogenital da lugar a la parte inferior de lavagina, labios menores y uretra, y de los replie-gues labio-escrotales se forman los labios mayo-res.

En ausencia de testiculo productor de testoste-rona, los genitales externos se diferencian en feme-ninos, pero, al igual que los genitales internos, paraque esta diferenciación sea correcta es necesariala expresión del SF1 como regulador de la activi-dad de la P450AROM, capaz de metabolizar losprecursores androgénicos producidos por la supra-rrenal fetal. La falta o disminución de la actividadde esta enzima produce virilización en los fetosfemeninos(12). Tampoco a este nivel se ha conce-dido importancia a la acción estrogénica, pero tam-bién se ha sugerido(13) su influencia en la femini-zación del seno urogenital, y por tanto en el desa-rrollo de la vagina. Para que la acción del estra-diol sea eficaz, es necesaria la presencia de recep-tores específicos en los tejidos diana. Estos recep-tores pertenecen al grupo de los receptores nucle-ares activadores de la transcripción, cuyo gen estálocalizado en el cromosoma 6. Las mutaciones oalteraciones de dichos receptores son responsa-

84



bles de patologías en el sexo femenino por insen-sibilidad a los estrógenos(14, 15).

DIFERENCIACIÓN SEXUAL ANORMALSi la cadena de acontecimientos descrita no

se ejecuta adecuadamente, el resultado es una dife-renciación sexual anormal, cuya traducción es ungrupo heterogéneo de anomalías que pueden afec-tar tanto al desarrollo gonadal como al sistemahormonal implicado en la diferenciación. Spe-roff(16),valorando estos dos parámetros, establecela siguiente clasificación:1. Alteración en el desarrollo de las gónadas:

a. Pseudohermafroditismo masculino:� Defecto gonadal primario. Síndrome de

Swyer.� Anorquia.

b.Hermafroditismo verdadero.c. Disgenesia gonadal:

� Síndrome de Turner.� Mosaicismo cariotípico.� Cariotipo normal. Síndrome de Noonan.

2. Alteraciones endocrinológicas:a. Mujeres masculinizadas (pseudohermafro-

ditismo femenino): � Hiperplasia suprarrenal congénita (H.S.C.).

� Déficit de 21 hidroxilasa. � Déficit de 11 β-hidroxilasa.� Déficit de 3 β-hidroxiesteroide- deshi-

drogenasa.� Niveles elevados de andrógenos mater-

nos:� Fármacos.� Enfermedad materna.

� Déficit de P450AROM.b.Masculinización incompleta de varones

(Pseudoher. Masculino):� Insensibilidad a los andrógenos = Síndro-

me de Morris.� Déficit de 5- α reductasa.� Alteraciones en la biosíntesis de testos-

terona:� Déficit de 3 β esteroide-deshidrogena-

sa.� Déficit de 17 α hidroxilasa.

� Déficit de 17 β esteroide-deshidroge-nasa.

� Testículos resistentes a las gonadotrofi-nas.

� Déficit de hormona antimulleriana.La clasificación de los individuos con altera-

ciones sexuales se hace considerando el tejidogonadal. Así la presencia de tejido ovárico y tes-ticular se califica de hermafroditismo verdadero.El término pseudohermafroditismo se aplica aaquellos individuos cuyos genitales y fenotipo noconcuerdan con el tejido gonadal.

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INTRODUCCIÓNEn la mujer, el hiperandrogenismo constituye

un problema importante no tan solo por su ver-tiente médica, en la que la posible existencia deuna tumoración secretante obliga a extremar lasmedidas diagnósticas, sino también por su ver-tiente social, más importante en la mayoría de lasocasiones, por los cambios provocados por el exce-so de andrógenos. Así, en nuestro ambiente, el hir-sutismo es un motivo frecuente de las consultasde endocrinologái ginecológica, frecuentementeacompañado por el acné que en conjunto, enmuchas ocasiones provocan en la mujer, un esta-do de inseguridad por el miedo al rechazo social.

Otros aspectos del hiperandrogenismo merecenser comentados ya que precisamente hacen variarlos esquemas terapéuticos. En efecto, en la mujerjoven, con frecuencia el hiperandrogenismo tra-duce la presencia de un síndrome de ovarios poli-quísticos que se acompaña de anovulación. Porotra parte, hoy sabemos que, en la postmenopau-sia, el hiperandrogenismo es un factor de riesgoimportante par el adenocarcinoma de ovario.

En este capítulo, enfocaremos el tratamientomédico del hirandrogenismo, considerando efec-tuado ya el proceso diagnóstico de base y descar-tada la presencia de una tumoración secretante.

PUNTOS INDISCUTIDOS� Ante una consulta por hiperandrogenismo,

debe valorarse objetivamente su grado de seve-ridad según las escalas al uso.

� Siempre debe intentarse, a ser posible, de formaetiológica, lo que implica un detallado pro-ceso diagnóstico previo

� De las distintas opciones terapéuticas, debeescogerse, en primer lugar, la alternativa menoscompleja que, en la mayoría de las ocasionesconsistirá en la administración de un anticon-ceptivo.

� Un gran porcentaje de pacientes con hirsutis-mo de causa suprarrenal también responde altratamiento con anticonceptivos, especialmentesi se utiliza el acetato de ciproterona que pare-ce interferir con el proceso de la esteroidogé-nesis.

� De usar otro gestágeno, deben descartarse losnor-derivados por su posible acción androgé-nica.

� Siempre deben aconsejarse las medidas com-plementarias estéticas.

PUNTOS CONTROVERTIDOS� Generalmente, los niveles hormonales en san-

gre no predicen el grado de respuesta a unaterapia determinada

� La eficacia del tratamiento es, en general, tran-sitoria y por ello, se plantean problemas sobrela posible duración del mismo

� A pesar de constituir un porcentaje bajo, no

87

Tratamiento de los estados hiperandrogénicos

A. Cabero


existe un protocolo claro de manejo de los fra-casos del tratamiento.

DISCUSIÓNEl tratamiento del hiperandrogenismo en la

mujer pretende, como objetivo, evitar los pro-blemas derivados del exceso de andrógenos, enparticular:� Tratamiento de los efectos dermatológicos

androgénicos y sus complicaciones psicológi-cas añadidas

� Reducir el riesgo de adenocarcinoma de endo-metrio, al suprimir una de las fuentes de exce-so de estrógenos, cual es la conversión peri-férica de andrógenos

� Reducir el riesgo de enfermedad cardiovascu-lar causado por el exceso de andrógenos

Desde una perspectiva teórica, existen tres víasprincipales de abordaje:a) Tratar la causa etiológica, que como demues-

tra la fisiopatología de estos transtornos casinunca es posible, exceptuando la correcciónde la obesidad (muy importante) como factorcausal.

b) Tratamiento farmacológico dirigido a frenarel exceso de síntesis de andrógenos y en estecontexto se incluyen los fármacos siguien-tes:� Anticonceptivos orales

� con gestágenos antiandrogénicos � con gestágenos no antiandrogénicos

� Dexametasona� GnRH análogos� Espironolactona

c) Bloquear el receptor periférico de andrógenos,especialmente en los casos de hirsutisnmo idio-pático, en el que no se demuestra un exceso deproducción androgénica:� Gestágenos antiandrogénicos� Espironolactona� Flutamida: el único antiandrógeno puro, sin

acción hormonalAdemás, deben anotarse aquí los diversos tra-

tamientos dermatológicos destinados al tratamientodel acné que se escapan del ámbito de esta revi-

sión. Se detallan, a continuación, los diversos tra-tamientos antes enumerados.

a) Ya se ha comentado la dificultad de los tra-tamientos etiológicos en el hiperandrogenismoy ello se pone claramente en evidencia cuandose trata del síndrome de los ovarios poliquísti-cos del que apenas conocemos datos sobre suetiología. Sin embargo, existen situaciones clí-nicas en las que se puede suponer un trtatamientoetiológico:� En primer lugar, cuando existe una tumora-

ción secretante. En estos casos es evidente quesu extirpación solventa el problema.

� Por otra parte, en el hirsutismo provocado porla obesidad mórbida, en la que se produce unexceso de andrógenos por dos causas: Por unlado, por la disminución de los niveles circu-lantes de SHBG, que aumenta la tasa de tes-tosterona libre periférica. Por otro, por la inter-ferencia provocada a nivel ovárico, originadapor el exceso de estrógenos de origen extra-glandular que comporta la anovulación y elexceso de producción de andrógenos.

� Más discutible, en las pacientes diagnostica-das de déficit parcial de 21-hidroxilasa, en lasque la reposición glucocorticoidea puede resol-ver el problema. Sin embargo se trata de unaterapia de sustitución más que de un verdade-ro tratamiento etiológico.

b) Esta opción terapéutica representa, hoy endia, el 90% de las terapias del hiperandrogenis-mo, siendo los anticonceptivos orales los más uti-lizados.

Anticonceptivos orales: Se utilizan, especial-mente, en el hiperandrogenismo de causa ováricay se basan en la reducción de los niveles circu-lantes de andrógenos por su acción central inhi-bitoria de las gonadotrofinas. Sin embargo, se dis-pone de preparados combinados que utilizan ges-tágenos con propiedades antiandrogénicas que loshacen mu adecuados para el fin terapéutico. Serevisan por separado estos dos tipos de ACO.

Preparados a base de gestágenos antiandrogé-

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nicos: Se incluyen aquí los preparado a base deetinil estradiol y acetato de ciproterona ó el ace-tato de clormadinona (no disponible en nuestropaís), que actúan de forma mixta, inhibiendo losniveles de gonadotrofinas y, por tanto, inhibien-do la actividad ovárica y la producción de andró-genos y, por otro, actuando a nivel del receptordonde compiten con el andrógeno y reducen suactividad.

En especial, el acetato de ciproterona es unagente gestagénico y antiandrógeno muy potente,que impide la unión del andrógeno con su recep-tor y compite con la 5 α-dihidrotestosterona, evi-tando su acción. También inhibe el citocromoP450-17hidroxilasa y reduce la esteroidogénesis,tanto a nivel ovárico como suprarrenal. Clínica-mente, actúa a todos los niveles donde se hallenlos receptores androgénicos y, en combinacióncon etinilestradiol inhibe la ovulación, al suprimirlos niveles de gonadotrofinas. Por último, osten-ta actividad glucocorticoidea según dosis quepuede inhibir los niveles de ACTH. Representa laterapia de elección de todos aquellos hiperandro-genismos de origen ovárico y también en las for-mas leves de hiperplasia suprarrenal congénitaparcial, de expresión tardía, en la que se ha demos-trado el beneficio de este preparado. Se utiliza adosis de 2 mg/d en combinación con 35 mcgr deetinilestradiol. En casos muy severos de hirsutis-mo, puede asociarse al anticonceptivo, 10 mg/dde acetato de ciproterona aunque debe entoncesvigilarse el funcionalismo suprarrenal.

Otros gestágenos antiandrogénicos: Talescomo el acetato de clormadinona (otro derivadode la 17-OH-progesterona) y el dienogest, un nor-derivado. Se utilizan también en asociación conel etinilestradiol. Su mecanismo de acción es pare-cido al de acetato de ciproterona, pero sin la inhi-bición potente sobre la esteroidogénesis, con unaacción glucocorticoide mucho menor.

Otros anticonceptivos: Todo tipo de anti-conceptivo puede reducir la concentración deandrógenos mediante su acción ovulostática. Sinembargo, deben utilizarse aquellos preparados

con gestágenos poco androgénicos, de manera deno incrementar el hiperandrogenismo por accióndirecta del fármaco. De hecho, se disponen debuenas alternativas terapéuticas como las com-binaciones de etinilestradiol y gestágenos de ter-cera generación como desogestrel ó gestodene,que demuestran una acción androgénica muy baja.Se utilizan en casos leves de hirsutismo. Por con-tra, deben evitarse los preparados a base de nor-gestrel ó norestisterona por su alto perfil andro-génico.

Efectos secundarios: Los efectos secundariosde la utilización de los anticonceptivos son loshabituales asociados a ellos, con variaciones segúnel tipo de gestágeno que se utilice: Edemas, ten-sión mamaria, distensión abdominal, spotting sobretodo en obesas, etc.

Corticoides: La dexametasona es el fármacode elección para los hiperandrogenismos de ori-gen suprarrenal provocados por un déficit enzi-mático. En estos caso, la administración de uncorticoide suple el déficit metabólico e inhibe loselevados niveles de ACTH, responsables del exce-so de producción androgénica. La dexametaso-na se utiliza a dosis que oscilan entre 0,25 y5mg/d, si bien generalmente se utilizan las dosismás bajas y de forma alterna.Pero su utilizaciónen la clínica es escasa y limitada al tratamientode las formas completas de déficit enzimático,debido a que, por un lado, ya se ha comentadoque muchas de las formas parciales responden alacetato de ciproterona y, en segundo lugar, debi-do a que el corticoide no tiene acción a nivel delreceptor androgénico por lo que, a pesar de lareducción de los niveles androgénicos, su acciónsobre las consecuencias del hiperandrogenismoes menor. Prácticamente, se reserva para aque-llas pacientes con hiperandrogenismo de origensuprarrenal, por déficits enzimáticos de tipo par-cial, que no responden de forma adecuada al tra-tamineto habitual y, como se comentará, sueleasociarse a fármacos estimulantes de la ovula-ción, en aquellas pacientes con síndrome de ova-rios poliquísticos que no responden adecuada-mente. De forma interesante, hay que resaltar que

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la administración de dexametasona puede regu-lar el ciclo en casi la cuarta parte de las mujerescon hiperandrogenismo de origen ovárico quepresentan oligomenorrea.

Efectos secundarios: Como es habitual, debenevitarse las dosis excesivas que puedan provo-var una inhibición grave del eje hipófisis-supra-rrenal, ya que a estas dosis es difícil que se pre-senten las complicaciones típicas de los corticoi-des. Atención especial debe prestarse al controlde los glúcidos, especialmente en las pacientesobesas en las que la prevalencia de la resistenciaa la insulina es alta.

Análogos de la GnRH: Los análogos de laGnrh tienen la propiedad de inhibir la actividadovárica ya que inhiben la secreción de gonado-trofinas a nivel hipofisario. Por ello, inducen unestado de menopausia con un hipoestrogenismomuy marcado, aunque con niveles inhibidos de lasgonadotrofinas. Por dicho motivo se han utiliza-do en el tratamiento del hiperandrogenismo notumoral de origen ovárico, con buenos resultados.Sin embargo, no pueden utilizarse en los hipe-randrogenismos de causa suprarrenal, por razonesobvias.

Uno de los inconvenientes de estos preparadoses el hipoestrogenismo marcado que provocan, loque no les hace apropiados para el uso prolonga-do. Sin embargo, se han desarrollado esquemasde terapia «add-back», en las que se utilizan con-juntamente con anticonceptivos de perfil no andro-génico. A diferenciaq de lo que puede ocurrir enlos tratamientos de endometriosis ó miomatosis,la asociación del estrógeno no interfiere con el tra-tamiento de base y permite alargar el tiempo deadministración. Sus resultados clínicos todavía sehallan en fase preliminar debido a la baja expe-rienia acumulada.

Espironolactona: La espironolactona es underivado de la aldosterona y análogo de la 5a-dihi-drotestosterona, de potente acción diurética,queactúa como antagonista de la aldosterona y que hademostrado una acción antiandrogénica por com-petencia a nivel del receptor androgénico. Tam-

bién actúa por inhibición de la 17-hidroxilasa, dis-minuyendo la síntesis de andrógenos. Muy apro-piada para su utilización en pacientes obesas quepueden presentar hipertensión y resistencia a lainsulina, aparte de su hiperandrogenismo. Las dosisefectivas son 100-200 mg/d y a las dosis más altaspuede interferir con la secreción de gonadotrofi-nas y provocar alteraciones menstruales. Debe aso-ciarse a un anticonceptivo e pacientes en edad fér-til y que deseen contracepción.

c) Fármacos de acción periférica. Se incluyenaquí aquellos fármacos que no presentan activi-dad hormonal y que, por tanto, actúan como antian-drógenos puros, evitando su acción a nivel delreceptor. En la práctica disponemos de la fluta-mida.

Flutamida: Es un preparado no hormonal (tri-fluorometilisobutiranilide) que se ha utilizadoampliamente, a dosi altas, en el tratamiento delcáncer avanzado de próstata. En los últimos añoshan aparecido diversos trabajos sobre su utiliza-ción a dosis bajas y con buenos resultados, en eltratamiento del hirsutismo hiperandrogénico. Actúabloqueando el receptor androgénico e impide, portanto, su unión con el andrógeno. A nivel perifé-rico provoca una elevación de los niveles de tes-tosterona y de LH. En los estudios clínicos se hacomprobado su efecto en el tratamiento del hir-sutismo, sin demostrarse cambios a nivel de losandrógenos plasmáticos.

Cabe remarcar aquí los efectos secundarioshepáticos, que han sido comunicados cuando seutilizan las dosis más elevadas, de 750 mg/d hasta1 g/d. Se han publicado casos de hepatitis fulmi-nantes al usar estas dosis. En total, se ha estima-do un 1% de hepatotoxicidad, con recuperacióntotal en la mayoría de los pacientes, al suspenderla medicación. Sin embargo, este nivel de afec-tación hepática no se ha comprobado cuando seutilizan las dosis más bajas (entre 250-375 mg/d)que se utilizan para el tratamiento del hirsutismo.Como es de suponer, este fármaco no es de pri-mera elección para el tratamiento del hiperandro-genismo.

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Endometriosis


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INTRODUCCIÓNEl diagnóstico de la endometriosis, a menudo

es tardío en mujeres que presentan síntomas comodolor pélvico, dispareunia, dismenorrea y esteri-lidad.

Cuando se establece un diagnóstico laparos-cópico de endometriosis, frecuentemente nos sor-prendemos de la escasa correlación entre la inten-sidad de los síntomas y la extensión de la enfer-medad.

Hasta la fecha se han postulado 11 teorías acer-ca de la histopatogénesis y origen de la endome-triosis, casi un siglo se ha tardado en formularlas,y la verdad es que ninguna de ellas ha ganado laaceptación completa. La consecuencia es sim-ple, la etiología y la patogenia de esta enfermedadpermanecen sin descubrir. En 1921, Sampson ini-ció con la hipótesis de la metaplasia celómica(1)

y posteriormente, unos años más tarde (1927), élmismo lanzó la más aceptada hasta ahora: la regur-gitación de fragmentos endometriales a través delas trompas de Falopio(2). Waldeyer sugirió que laendometriosis provenía del epitelio germinal delovario(3), Russell que podía ser del tejido deMüller(4), Pick pensó que provenía de restos celu-lares del conducto de Wolf.

Básicamente todas estas teorías se pueden divi-dir en dos categorías:� Por trasplante o diseminación de fragmentos o

células endometriales.� Por metaplasia.

Seis de las 11 teorías corresponderían al primergrupo, y sólo difieren en el mecanismo de la dise-minación, ya sea por extensión directa, retrógada,por las trompas, por canales linfáticos o vascula-res o por causas yatrogénicas(5).

Este grupo de teorías se basa en los siguienteshechos: la localización anatómica de los órganosafectados, su carácter estático dentro de la pelvis(observando que los órganos más móviles, comola vejiga y las mismas trompas, son raramente afec-tados) y por la gravedad. Por otra parte, la teoríade la metaplasia es atractiva porque podría expli-car la aparición de los implantes en cualquier partedel cuerpo; sin embargo, el hecho de no encon-trarse en hombres similares hallazgos interrogaesta propuesta.

TEORÍA DE LA IMPLANTACIÓNEste mecanismo, descrito por Sampsom(1,6),

se refiere al paso retrógrado de tejido endometriala través de las trompas durante la menstruación ysu depósito en los órganos abdominopélvicos. Entérminos generales se acepta el hecho de que exis-ta paso retrógrado del líquido menstrual a travésde las trompas de Falopio. Además, se ha docu-mentado la presencia de células endometriales enla luz tubárica(7, 8). Sin embargo, aunque la mens-truación retrógrada es prácticamente universal,sólo un 2-5% de las mujeres sanas y un 25% deaquéllas con historia de infertilidad desarrollan

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Fisiopatología de la endometriosis

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dicha enfermedad. Una evidencia epidemiológi-ca aclara en parte esta pregunta, y es la aprecia-ción de un mayor índice de endometriosis enpacientes con menstruaciones prolongadas, abun-dantes, frecuentes y dolorosas, y en aquéllas conobstrucciones en el tracto de salida del líquidomenstrual(9). Del mismo modo existe una tenden-cia a la regresión durante la amenorrea, el emba-razo y la menopausia(9).

Un aspecto seriamente cuestionado de esta teo-ría es la capacidad de implantación del líquidomenstrual en otros órganos. Novak y Telinde(10)

sugieren que el líquido menstrual después de pasara la cavidad peritoneal es inmediatamente ataca-do por enzimas proteolíticas, restándole su capa-cidad implantatoria, pero esto también ha sidodebatido por varios autores que han encontradocélulas endometriales vivas después de prolonga-dos períodos de tiempo(7-11), que incluso han cre-cido en cultivo(12).

Otros estudios cuestionan la capacidad deimplantación de las células endometriales desca-madas. Se han implantado células del descamadoendometrial provenientes de humanos y monos enla cavidad peritoneal de monos, así como fístulasdesde la cavidad endometrial a la peritoneal, prac-ticando laparotomía a los dos meses en busca deimplantes endometriósicos, sin resultado(13). Scotty cols. repitieron el estudio y sí encontraron focosextensos de endometriosis en la laparotomía rea-lizada a los dos años y medio(14). También se haintentado implantar estas células en la cámara ante-rior del ojo de monos, desintegrándose al cabo de30-60 minutos, con lo que cuestionan la capaci-dad de implantación del endometrio una vezmás(15); sin embargo, hay que tener en cuenta queprecisamente la cámara anterior del ojo no es unalocalización de metástasis endometriósicas.

En contraposición, numerosos estudios hanobservado la implantación del líquido menstrualen su salida por la vagina fistulizada hacia la cavi-dad peritoneal, comprobando la presencia de adhe-rencias y de endometriosis en la cavidad perito-neal al cabo de algunos meses en monos(16). Conesto se argumenta que este tejido sí es viable y concapacidad de crecimiento e implantación. Asi-

mismo estos autores excluyen la probable meta-plasia y la extensión directa ya que encontraronlas células endometriales en el trayecto de la fís-tula creada. En 1958 Ridley y Edwards(17) reco-lectaron, por medio de un condón colocado en elcanal endometrial, el líquido menstrual de ochomujeres y lo inyectaron en el tejido subcutáneodel abdomen; a los 90-180 días en el curso de lalaparotomía practicaron un estudio histopatológi-co de la zona de inyección. En una mujer se encon-traron glándulas y estroma endometriales. En otraserie de siete pacientes una desarrolló la endo-metriosis. En otra serie, 2 de 15 pacientes desa-rrollaron endometriosis después de la inyeccióndel tejido endometrial.

Por todo lo anterior se puede concluir que eltejido endometrial sí tiene capacidad de implan-tación, supervivencia y crecimiento fuera de sulocalización habitual.

La distribución anatómica de la endometriosistambién sustenta esta hipótesis; por ejemplo, esraro encontrar implantes endometriósicos en laparte anterior de la pelvis en pacientes con úteroen retroflexión. Donde comúnmente se encuen-tran es en ovarios, fondos de saco posterior y liga-mentos uterosacros, siguiendo probablemente lavía de los ligamentos anchos y cara posterior delútero.

La localización más frecuente de la endome-triosis es en el peritoneo pélvico próximo a lospabellones tubáricos, en el fondo de saco de Dou-glas, ligamentos utero-sacros. Los síntomas queproducen estos implantes peritoneales oscilan entrela dismenorrea y el dolor pélvico crónico y la dis-pareunia.

Los implantes endometriósicos tienen diversasapariencias: el clásico implante nodular rojo deaspecto vesicular (caracterizado por neovascula-rización), implantes papulares blanquecinos, ama-rillentos o sin pigmentación, ojales. Existen pocosestudios que correlacionen la apariencia de losimplantes con la respuesta al tratamiento del dolor.Sin embargo, muchos autores creen que la pro-fundidad del infiltrado de la lesión es la que deter-mina la intensidad de los síntomas. Se sabe que elendometrio ectópico es capaz de segregar prosta-

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glandinas, y que los implantes ectópicos están rela-cionados con macrófagos. Ambos, las prosta-glandinas y los mediadores de la inflamaciónsegregados por los macrófagos (factores de cre-cimiento, el factor de necrosis tumotal e interleu-cinas) pueden mediar la inflamación local, el dañotisular y la fibrosis, resultando el síntoma «dolorpélvico». En la endometriosis avanzada el dolorse produce por rezumado crónico de los implan-tes, por cicatrización y retraccción del peritoneoadyacente a los implantes, por invasión obstruc-tiva o no de estructuras vecinas como el intestinoy el tracto urinario.

La asociación entre endometriosis y esterilidadhace muchos años que se conoce. Se estima queentre un 25 y un 50% de las mujeres estériles tie-nen endometriosis, y entre un 30 y un 50% de lasmujeres con endometriosis son estériles.

En la tabla I se enumeran los posibles meca-nismos que intervienen en la esterilidad asocia-da a la endometriosis.

SÍNDROME DEL FOLÍCULOLUTEINIZADO NO ROTO (LUF)

Definido como el fallo en la ruptura del folí-culo luteínico, con niveles séricos normales deestradiol, progesterona y LH. Diagnosticado ini-cialmente por la ausencia del estigma ovárico enel curso de laparoscopias, y por los bajos nivelesde estradiol y progesterona en el fluido peritone-al y posteriormente por la presencia de quistes lute-ínicos persistentes y, finalmente, por ultrasonido.

Aparentemente, las altas concentraciones deesteroides liberadas en el momento de la ruptura

de los folículos luteinizados, hacia el fluido peri-toneal, previenen la implantación de las célulasendometriales, y sus bajas concentraciones la faci-litan(18). Esta posibilidad se apoya en la preva-lencia de endometriosis en aquellas pacientes conLUF y bajas concentraciones de estradiol y pro-gesterona(19-21). Sin embargo, esto ha sido muycuestionado por el amplio margen en la inciden-cia de LUF en pacientes con endometriosis, quepuede ir desde el 13 al 79%(19, 21-23), teniendo encuenta el también amplio margen de la incidenciade la endometriosis (de 1 a 50%), por la semejanzade casos de LUF en pacientes con y sin endome-triosis hallada por Kerin y cols.(24) y también porun trabajo en el cual se indujo experimentalmen-te endometriosis en primates, produciéndose elLUF. Con lo anterior también puede pensarse quesea la endometriosis la causante del LUF y no locontrario, y que el LUF no juega un papel impor-tante en la etiología de la endometriosis.

FACTORES GENÉTICOSLa posibilidad de que exista una tendencia fami-

liar fue sugerida inicialmente por Goodall(25). Simp-son estudió grupos familiares, encontrando casosde madres, hermanas e hijas con endometriosis(25),con una incidencia hasta del 7%. Varios estudiossiguieron a éste, con hallazgos similares(26-29), peropocos se han dedicado realmente al estudio gené-tico de estas pacientes. Se han postulado dos posi-bles etiologías genéticas:1. Herencia multifactorial o poligénica.2. Una sola mutación en el gen autosómico domi-

nante o autosómico recesivo.Otros autores se han dedicado a estudiar los

diferentes tipos de antígeno HLA, ya que se havisto cierta asociación con los mismos, y la inci-dencia de la endometriosis, pero no se han encon-trado datos exactos sobre cuál tipo sería el direc-tamente implicado.

Los mecanismos por los cuales existe esta «pre-disposición hereditaria» no se han dilucidado endetalle, pero los más recientes estudios sugierenque el sistema inmunológico sea el posible impli-cado.

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TABLA I

� Anovulación y defectos de la fase lútea

� Adherencias pélvicas y obstrucción tubárica

� Síndrome del folículo luteinizado persistente (LUF)

� Prostaglandinas

� Macrófagos peritoneales

� Aborto espontáneo


OTROS FACTORES ASOCIADOSSegún algunos estudios, la edad, la aparición

temprana de la menarquia, la duración de la regla,su intensidad, los ciclos menstruales cortos (demenos de veintisiete días), la paridad, la tardanzaen el inicio de las gestaciones, el consumo de taba-co y otros factores pueden estar implicados en eldesarrollo de la endometriosis.

Durante muchos años se ha visto que las muje-res de alta posición socioeconómica tienen unaincidencia superior de endometriosis, pero esto esposible que se deba a que precisamente ellas tie-nen una mayor facilidad de acceso a la atenciónmédica. Similar caso ocurre con la raza, aparen-temente en la oriental es más común, menos comúnen la blanca y mucho menos en la negra. Proba-blemente estas diferencias se deban a múltiplesfactores intrínsecos de cada región, como el con-trol de natalidad, los cambios demográficos dela población, la tardanza en la maternidad, el acce-so a la atención médica, etc. Todos estos facto-res pueden contribuir también a que cada vez seamás frecuente encontrar una (tal vez aparente)mayor incidencia de endometriosis.

DESARROLLO Y MANTENIMIENTOAparentemente el crecimiento de los implan-

tes y su mantenimiento dependen de las hormo-nas esteroideas, en principio del estradiol(30). Estose sospecha por la inexistencia de endometriosisen prepúberes, su baja incidencia en la posme-nopausia, la regresión en la misma etapa y elhallazgo de receptores de estradiol en el tejidoendometriósico(31).

Los estudios a este respecto se han practicadoen monos, en los que se implantaron tejidos endo-metriales y posteriormente se les aplicó estradiol,progesterona, las dos o nada, con el siguiente estu-dio histológico de los mismos; todos los resulta-dos indican que el estradiol es el principalmenteimplicado tanto en el mantenimiento como en elcrecimiento y la progesterona también es útil ensu sostenimiento, probablemente debido a su con-versión periférica(30).

La diversidad de características morfológicas

e histológicas en los cortes estudiados de endo-metrio ectópico hacen más difícil llegar a unacuerdo sobre el verdadero efecto de las hormo-nas. Parece que éste no responde igual que elendometrio a los estímulos esteroideos, y que loscambios producidos están relacionados con elgrado de diferenciación celular del implante.Según esto, con la existencia de receptores este-roideos, aunque llama la atención que los valo-res de los mismos a nivel periférico son muy bajosen los tejidos endometriósicos estudiados, losniveles de citosol de estos receptores pueden serlos responsables y quizá los receptores nuclearestambién.

El mecanismo intrínseco de la acción de las hor-monas sobre los implantes tampoco está claro,parece ser que ellas inducen la síntesis proteicay/o los factores de crecimiento celular(32, 33), aun-que este efecto parece no presentarse en otros órga-nos, e incluso producen inhibición de la síntesisproteica, neutralización celular e inhibición de lamultiplicación celular.

Por último, otros eventos a tener en cuenta parajustificar la acción hormonal sobre el endometrioectópico pueden ser: hallazgo de fibrosis conco-mitante con la endometriosis, la cual favorece ladifusión de los estrógenos a través de las mem-branas celulares; el efecto positivo o negativo deltejido endometrial sobre la regulación autocrina,los cambios en la concentración, unión, especifi-cidad y capacidad de los receptores y las varia-ciones en la composición y orientación celular quepueden favorecer en mayor o menor grado lacomunicación celular.

Recientemente hay evidencias que sugieren quela acción de los estrógenos sobre el endometrio esmediada por un péptido: el factor del crecimien-to epidermal (EGF). Receptores y EGF han sidoidentificados inmunohistoquímicamente en elendometrio y en el tejido endometriósico(34, 35), conpruebas de la inducción de la proliferación que elEGF produce en el tejido endometrial en célulasde cultivo. Merril y Thomas, en estudios molecu-lares de biopsias de pacientes con endometrio-sis, se atreven a implicar al EGF como mediadorde la acción de los estrógenos(36).

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Sin embargo, aún quedan por aclarar muchasdudas respecto al mantenimiento, regulación, cre-cimiento y desarrollo de la endometriosis.

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100



INTRODUCCIÓNNo es fácil exponer el tratamiento de una enfer-

medad de la cual, aunque fue descrita hace másde 125 años por Rokitansky, desconocemos aúnsu histogénesis y biología exactas, que presentauna gran discordancia entre la extensión de laslesiones y la intensidad de los síntomas tales comoel dolor, y cuya relación con la fertilidad de lamujer resulta desconcertante. Sin duda la extir-pación quirúrgica de las vísceras afectas o la cas-tración constituyen el tratamiento idóneo de laendometriosis. Pero no existe un tratamiento idealni médico ni quirúrgico cuando hay que preservarla fertilidad de la mujer; prueba de ello son ladiversidad de modalidades terapéuticas ensayadaspara su tratamiento.

Por otra parte, existen varias razones que difi-cultan la comparación de los diferentes trata-mientos empleados: a) no existe una clasificaciónde la endometriosis universalmente aceptada apesar de las múltiples que se han propuesto; b)la mayoría de los estudios son retrospectivos, contodos los errores que ello comporta; c) la intro-ducción sucesiva de nuevos medicamentos en elarsenal terapéutico obliga a comparar épocas dife-rentes aun para un mismo centro, y d) el índice deembarazos obtenidos, que en definitiva es loimportante en esterilidad, depende de diferentesfactores como el grado de extensión de la enfer-medad, la edad de la mujer y la duración de suesterilidad, los antecedentes de cirugía previa por

endometriosis u otra patología ginecológica, laduración del período de seguimiento y el méto-do de análisis de los datos.

Así pues, serían necesarios estudios prospecti-vos y aleatorizados a doble ciego con gruposhomogéneos de pacientes lo suficientementeamplios para llegar a establecer la superioridad,si es que existe, de una terapéutica determinada(médica o quirúrgica) sobre las demás. Pero ellono es todo: debería incluirse un grupo de controlcon pacientes que no recibieran tratamiento paraestablecer qué tipo de terapéutica es superior, sies que lo es, a la simple observación y el controlen los casos de endometriosis leve.

La presencia de focos endometriósicos en lamujer se traduce básicamente en dos tipos de sín-tomas: el dolor y la esterilidad. La fisiopatologíaexacta para ambos síntomas está aún por esta-blecer y es por ello que el tratamiento en ambassituaciones es esencialmente sintomático y sin queexista en ningún caso un tratamiento definitivo.

TRATAMIENTO DEL DOLORASOCIADO A LA ENDOMETRIOSIS

En general es útil cualquier preparado hormo-nal (gestágenos, estroprogestágenos, danazol, aná-logos de la GnRH) que suprima la ovulación yla única diferencia entre estos diferentes tipos detratamiento está en el coste del fármaco y en losefectos secundarios que producen. Para trata-

101

Tratamiento médico de la endometriosis

J. Balasch


mientos a largo plazo puede ser útil el tratamien-to con anticonceptivos orales o el empleo de la«add-back therapy» en la que un análogo de laGnRH se asocia al tratamiento estro-progestáge-nico sustitutivo o a tibolona.

TRATAMIENTO DE LA ESTERILIDAD Para el tratamiento médico de la esterilidad aso-

ciada a la endometriosis se han empleado los ges-tágenos, los estroprogestágenos, el danazol y losanálogos de la GnRH. Pero en estudios rando-mizados con placebo ninguno de ellos ha demos-trado ser realmente útil en el sentido de mejorarla tasa de embarazos. Y es que existen evidenteslimitaciones de la terapéutica medicamentosa enel tratamiento de la esterilidad asociada a la endo-metriosis.

Históricamente, la endometriosis se ha consi-derado un proceso endocrinológico, ya que, talcomo se ha expuesto antes, su crecimiento yexpansión pueden interferirse mediante la mani-pulación hormonal, especialmente con la induc-ción de un hipoestronismo. Pero la endometriosisno es en realidad una enfermedad endocrinoló-gica en sentido estricto y mucho menos única,ya que no puede inducirse ni mucho menos curar-se mediante hormonas y su etiopatogenia es segu-ramente multifactorial. Es más, esta concepciónerrónea de la endometriosis como un proceso esen-cialmente hormonodependiente puede haber con-tribuido a la falta de progreso en nuestros cono-cimientos sobre la fisiopatología y el tratamien-to de la enfermedad al no primarse las investiga-ciones en otros aspectos más esenciales del pro-blema y ser las «nuevas terapéuticas» tan sólo laaplicación del último preparado hormonal intro-ducido en la farmacopea.

Lo único que pueden conseguir los tratamien-tos medicamentosos de la endometriosis es frenarde manera transitoria la progresión de la enfer-medad, pero estudios recientes comparativos congrupos placebo de control y de metaanálisisdemuestran que: a) ningún fármaco es superior aotro en cuanto a la eficacia sobre el control de lossíntomas, la reducción de la extensión de los

implantes o la tasa de embarazos obtenidos; b)la supresión de la ovulación es un método inefi-caz para el tratamiento de la esterilidad asociadaa la endometriosis y no es superior a la conductaexpectante o la administración de un placebo enlos estadios I y II de la enfermedad; c) si algunaterapéutica puede resultar útil es la quirúrgica, loque con el auge de la cirugía laparoscópica ha dellevar a la práctica estudios prospectivos y alea-torizados bien diseñados que definan más exacta-mente sus posibilidades, y d) el tratamiento medi-camentoso pre o postoperatorio como comple-mento de la cirugía no mejora los resultados de lacirugía sola.

Aunque para la cirugía de la endometriosisgrave a cielo abierto la mayoría de los autores hanestado a favor del tratamiento médico prequirúr-gico durante 2-4 meses (en general con danazol)con el fin de facilitar la cirugía al reducir la con-gestión, el edema y el tamaño de las lesiones, conel auge actual de la cirugía perlaparoscópica tam-bién esta indicación del tratamiento médico se estáabandonando, por que dificulta la técnica de resec-ción endoscópica de los endometriomas y teji-dos afectados por el proceso.

En el futuro, habrá que comprobar la eficaciaen los seres humanos de los tratamientos inmu-nomoduladores como la pentoxifilina o el vera-pamilo en estudios más amplios tras los ensayosclínicos preliminares y los resultados experimen-tales esperanzadores.

TRATAMIENTO COMBINADO MÉDICO-QUIRÚRGICO

El tratamiento farmacológico se puede asociaral quirúrgico, pero la administración de gestagé-nos o estroprogestágenos está contraindicada antesde la cirugía, ya que puede favorecer la rotura deendometriomas de forma similar a como se obser-va en ocasiones durante el embarazo, aumenta lavascularización y la hemorragia en el acto qui-rúrgico, se enmascaran los bordes de los implan-tes endometriósicos y aumenta el riesgo de trom-boembolismo.

Sí es posible utilizar el danazol o los análo-

102

Tratamiento médico de la endometriosis


gos de la GnRH ya sea antes o después de la inter-vención quirúrgica.

El tratamiento previo a la cirugía tiene teóri-camente las ventajas de reducir el tamaño de laslesiones, la vascularización, la inflamación y ladiseminación intraoperatoria de los implantes, ysegún algunos facilitaría la disección de los endo-metriomas y dificultaría la formación de adhe-rencias. Pero también presenta inconvenientes: eltratamiento médico podría cambiar la aparienciade los implantes endometriósicos e incluso impe-dir la visión de los más pequeños, así como, demodo contrario a lo antedicho, obstaculizar la extir-pación de los endometriomas al aumentar la fibro-sis, y algunos han señalado que el tratamientomédico puede predisponer a la rotura de los endo-metriomas.

El tratamiento médico en el período postope-ratorio se justifica por que puede actuar sobre eltejido endometriósico microscópico o macroscó-pico que el cirujano no haya extirpado, pero exis-te la duda de si el estado hipoestrogénico inducidodificultaría la cicatrización, aunque el tratamientoevita la formación y el desarrollo de folículos ycuerpos lúteos que podrían distorsionar la curaciónde la herida quirúrgica en el ovario por segundaintención (especialmente tras la cirugía endoscó-pica en la que no suelen practicarse suturas).

En cualquier caso, la anovulación que deter-minan estos medicamentos retrasaría la fertilidadde la paciente. De la revisión de la literatura no sereduce una superioridad del tratamiento médicopreoperatorio sobre el postoperatorio, ni a la inver-sa, ni de cualquiera de ambos sobre el quirúrgi-co aislado.

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103

J. Balasch


INTRODUCCIÓNNo existe un tratamiento ideal, ni médico ni

quirúrgico, de la endometriosis si se quiere man-tener la función reproductora.

El tratamiento quirúrgico conservador consis-te en resecar los endometriomas ováricos, elimi-nar el mayor número posible de focos de endo-metriosis, seccionar las adherencias tubo-ováricasy peritoneales que comprometan la función repro-ductora, y dejar la cavidad peritoneal y sus ale-daños libres de enfermedad.

El tratamiento radical es la extirpación de todoel aparato genital cuando la enfermedad no hapodido ser controlada con tratamiento médico oquirúrgico conservador.

La fecundación in vitro puede mantener la fun-ción reproductora aunque la cirugía haya obliga-do a extirpar las trompas y parte de los ovarios ocuando la adhesiólisis haya fracasado en su inten-to de mantener la función tubárica. En estos casoses necesario practicar una cirugía que preserveal máximo el tejido ovárico sano si queremos obte-ner respuestas aceptables a la estimulación foli-cular múltiple, en caso contrario estaremos abo-cados a la donación de ovocitos o a la adopciónprenatal.

VÍA DE ACCESOLa cirugía conservadora de la endometriosis

tiene en la laparoscopia su vía de acceso más

empleada. La laparoscopia quirúrgica une, a lasventajas ya conocidas de la cirugía mínimamenteinvasiva, su magnificación, que permite la adhe-siólisis microquirúrgica directa en lugares dondepor laparotomía se realiza por disección roma y aciegas. En cambio, en casos de endometriosis seve-ras la laparoscopia quirúrgica enlentece el pro-ceso de disección y de identificación de las asasintestinales.

Se han comparado ambas vías de acceso (Fil-mar, 1987; Marana, 1994; Adamson, 1993). Enninguno de los trabajos se han encontrado dife-rencias significativas Pellicer (1995).

INDICACIONES DEL TRATAMIENTOQUIRÚRGICO

En jóvenes con fertilidad no probadaSi se trata de estadios I y II puede efectuarse

tratamiento médico y/o la destrucción de los focosde endometriosis. En estadios más avanzados ocon endometriomas superiores a 3 cm de diáme-tro es preferible el tratamiento quirúrgico.

En mujeres con deseo gestacional actual o futuro

La laparoscopia quirúrgica es el tratamiento deelección que se realiza con o sin tratamiento médi-co previo.

En la endometriosis mínima en la que el apa-

105

Controversias en el tratamiento quirúrgico de la endometriosis

J.A. Vanrell


rato genital, salvo algún foco aislado de endome-triosis, es normal si no tiene algias pélvicas pode-mos tomar una conducta expectante, sobre todo silas imágenes endometriósicas parecen regresivas,Marcoux (1997) concluye que la tasa de emba-razos tras laparoscopia diagnóstica en endome-triosis mínimas y leves es significativamentemenor que tras laparoscopia quirúrgica. Nosotrossiempre hemos creído que en una paciente esté-ril a la que le practicamos una laparoscopia diag-nóstica y encontramos endometriosis tipo I o II nodebemos retirar el laparoscopio sin destruir laendometriosis.

En los demás estadios se debe proceder a unalaparoscopia quirúrgica con o sin tratamientomédico preoperatorio. La gravedad de las lesio-nes residuales post quirúrgicas podrán obligar aprescribir tratamiento médico aún a costa dedemorar por unos meses la posibilidad de unagestación.

La ausencia de gestación hace aconsejable, alaño de finalizar el tratamiento, pasar a técnicas dereproducción asistida.

En mujeres sin deseo gestacional actual o futuro

El diagnóstico puede hacerse por algias pélvi-cas crónicas, masa anexial sugestiva de endome-triosis o en mujeres asintomáticas con ocasión deuna laparoscopia por otro motivo (p. ej., oclusióntubárica).

Si se trata de una forma mínima o leve y lamujer está asintomática puede seguirse una con-ducta expectante o destruir los focos de endome-triosis visibles en la misma laparoscopia diag-nóstica. En las formas moderadas y severas esaconsejable tratamiento quirúrgico más o menosradical dependiendo de la edad, de la sintomato-logía y de las lesiones endometriósicas: desde unahisterectomía total con doble anexectomía a unaanexectomía unilateral.

Hay que tener en cuenta que si se conserva unovario, las recurrencias de las algias pélvicas lle-gan al 62% y las reintervenciones al 31%, frenteal 10% y al 3,7% si la cirugía extirpa ambos ova-rios (Namnoum,1995).

TÉCNICA QUIRÚRGICA Y RESULTADOS

Los resultados de la laparoscopia quirúrgicadependen poco de las técnicas empleadas y, encambio, mucho de la experiencia del cirujano yde la correcta selección de los casos (Tulandi,1995).

Del endometriomaHay ya evidencia científica que la cirugía es el

único tratamiento eficaz de los endometriomasováricos superiores a 3 cm y que la vía de abor-daje es la laparoscopia ya que el índice de gesta-ciones y de recidivas es similar a la laparotomía,y en cambio la pérdida hemática, la estancia hos-pitalaria, las complicaciones quirúrgicas, la con-valecencia, la analgesia postoperatoria y el gastosanitario es significativamente menor (Bateman,1994; Hidlebaugh, 1997; Adamson, 1993); Tam-bién hay evidencia científica que la simple pun-ción-aspiración de los endometriomas tiene un50% de recidivas (Hasson, 1990; Vercellini, 1991).

El tratamiento debe consistir en la exéresis dela cápsula (Canis, 1992; Nezhat, 1988) o en vapo-rización con láser (Donnez, 1996) u otro sistemade coagulación.

No hay evidencia científica de cuál de las dostécnicas es mejor. Donnez (1996) entre 814 casosde grandes endometriomas a los que les practicópunción-evacuación del endometrioma, adminis-tración de aGnRH 3 meses, seguido de vapori-zación de la cápsula con láser de CO2 obtuvo alprimer año de tratamiento 51% de embarazos y8% de recidivas. Baretta (1998) compara en untrabajo prospectivo y randomizado 64 casos deendometriomas operados por ambas técnicas, sinagonistas de la GnRH previos y obtiene más emba-razos con la cistectomía que con la vaporización.Sutlon con láser de CO2 obtiene un 45% de emba-razos sobre 165 casos.

Nosotros en 87 casos hemos practicado en 44casos vaporización con láser de CO2 y en 36 casosdecapsulación sin análogos previos. En 7 casospracticamos ooforectomía.

A los 12 meses entre 24 mujeres con deseogenésico quedaron gestantes 11 (45,8%) sin que

106



haya diferencias significativas entre una u otra téc-nica.

Las complicaciones fueron mínimas en estos87 casos: dos hemorragias tras decapsulación, queuna requirió sutura; ninguna complicación trasvaporización. No hubo lesiones viscerales y trescasos de fiebre no filiada que se resolvieron sincomplicaciones.

El índice de recidivas en el mismo ovario fuedel 21% en casos operados con decapsulación ysólo del 2% en casos resueltos con vaporizacióncon láser. En cambio, el índice de recidivas en elovario contralateral fue del 2% con decapsulacióny del 10% con vaporización. Esto nos lleva a suge-rir que la vaporización en nuestras manos es máscompleta que la decapsulación pero, en cambio,la aplicación previa de agonistas de la GnRH enel grupo de endometriomas vaporizados con láserreduce la posibilidad de tratar en el mismo actooperatorio un endometrioma contralateral al redu-cir los agonistas su tamaño.

De los focos superficialesLa destrucción de focos superficiales perito-

neales u ováricos puede hacerse con cualquiermétodo si no hay estructuras nobles subyacentes,como la vejiga, el uréter o los grandes vasos. Enestos casos el empleo del láser de CO2 es muchomás seguro. La disección con tijera de las zonasperitoneales afectadas parece ser muy eficaz, peroes difícil. La coagulación bipolar es menos peli-grosa que la monopolar.

De la endometriosis recto-vaginalLa presencia de nódulos endometriósicos en el

tabique recto-vaginal es causa de algias pélvicasintensas y resistentes al tratamiento médico e inclu-so al quirúrgico cuando éste se limita a los anejoso como máximo a destruir los focos endometrió-sicos peritoneales que se visualizan en el fondo desaco de Douglas.

La terapéutica quirúrgica puede hacerse por víalaparoscópica. Se diseca a través del fondo de sacode Douglas el tabique recto-vaginal por debajo dela zona afectada. Se reseca la cara posterior de lavagina con los nódulos adenomiósicos y el recto

si también se halla afectado. La sutura de la vagi-na y del recto por vía laparoscópica es muy difí-cil. La resección de una porción de recto obligaa una anastomosis término-terminal con suturamecánica que realiza el cirujano digestivo por lapa-roscopia, lo que obliga a realizar esta difícil ciru-gía laparoscópica a un equipo multidisciplinar.

PREVENCIÓN DE ADHERENCIAS:¿SUTURA DEL OVARIO?

Esta duda ha surgido a raíz de las dificultadesde la sutura endoscópica del ovario tras la resec-ción o vaporización de los endometriomas. Conla cirugía a cielo abierto nadie dudaba de la con-veniencia de suturar el ovario tras la cirugía paraevitar adherencias, sutura que se efectuaba contécnica microquirúrgica. La sutura ovárica englo-bando gran masa de tejido favorece la isquemia yla formación de adherencias. Hay autores que noencuentran diferencias entre suturar o no el ova-rio tras la cirugía ovárica cuando se efectúa porendoscopia (Adamson,1996) pero no hay estudiosprospectivos, bien elaborados, que justifiquen ono la conveniencia de la sutura de la brecha ová-rica.

La cirugía de la endometriosis provoca adhe-rencias independientemente de la sutura o no delovario. Estas adherencias están en relación con laseveridad del cuadro y con la habilidad del ciru-jano de conseguir una mínima hemorragia y unahemostasia meticulosa. Pero es conveniente pre-venir las adherencias recubriendo las zonas des-peritonizadas con láminas antiadherentes de celu-losa que se reabsorben (Interceed) y afrontar losbordes de las zonas cruentas del ovario con colade fibrina.

CONDUCTA A SEGUIR TRAS EL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La cirugía no siempre conduce al éxito desea-do, por lo que se aconseja la siguiente conductaterapéutica en función del síntoma dominante:dolor o esterilidad tras una laparoscopia «2ndlook».

107

J.A. Vanrell


Si el síntoma dominante es el dolor y no seobserva enfermedad residual (ER) administrar anti-conceptivos orales (AO) durante 6 meses y si per-siste, análogos de la GnRH 6 meses más, y si eldolor no cede pasar a la laparotomía o laparos-copia quirúrgica. Si existe ER administrar 6 mesesde aGnRH y si persiste el dolor al tratamiento qui-rúrgico. Si se debe mantener el tratamiento conanálogos por más tiempo, se deben asociar a estró-genos y progesterona.

Si la esterilidad ha sido la causa de la laparos-copia y se confirma que no hay otras causas deesterilidad se procede en función de los hallazgos:

� Si no hay ER o la endometriosis está en E I óII se mantiene de 6 a 24 meses en observación,en función de la edad de la paciente y si no haygestación, puede realizarse una nueva lapa-roscopia quirúrgica, pasar a técnicas de repro-ducción asistida (IAC o FIV), o aceptar la este-rilidad.

� Si la endometriosis está en estadio III-IV, trasuna observación de 6 a 9 meses pasar a unanueva laparoscopia quirúrgica si persiste eldolor. Si sólo persiste la esterilidad, dar aGnRHy a los 3 meses iniciar una FIV.

� Tras una segunda cirugía fallida, que se con-

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TABLA I RESULTADOS (PORCENTAJE DE EMBARAZOS) TRATAMIENTO LAPAROSCÓPICO DE LA ENDOMETRIOS CON LÁSER DE CO2

Autor Estadio I mínimo Estadio II leve Estadio III moderado Estadio IV severo% % % %

Kelly y Roberts 3/3 (100) 3/7 (43) � �Feste 24/47 (51) 4/6 (67) 2/5 (40) �Martin 25/56 (44) 22/45 (49) 9/14 (64) �Davis � 20/31 (65) 15/26 (58) 2/7 (29)Donnez 26/42 (62) 11/21 (52) 3/7 (43) �Sutton y Hill 15/16 (94) 17/25 (68) 11/13 (85) 2/2 (100)Gast y cols. 36/70 (51) 12/33 (36) 9/19 (47) �Fayez y cols. 27/38 (71) 33/44 (75) � �Nezhat yc ols. 28/39 (72) 60/86 (70) 45/67 (67) 35/51 (69)Paulson y cols. 109/140 (78) 60/88 (68) � �Total 293/451 (65) 242/386 (63) 94/151 (62) 39/60 (65)

Pellicer. Cuadrenos de Medicina Reproductiva. Endometriosis, 1995.

TABLA II ENDOMETRIOSIS. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Problación general Gestantes % embarazosN en 3 años 1º año 2º año 3º año

Todas 579 274 36,9 ± 2,2 53,6 ± 2,4 61,7 ± 2,6Estadio I 161 91 49,8 ± 4,3 64,9 ± 4,5 73,7 ± 4,6Estadio II 185 89 38,0 ± 3,8 55,6 ± 4,3 62,3 ± 4,6Estadio III 142 63 31,1 ± 4,2 50,5 ± 4,9 57,4 ± 5,1Estadio IV 91 31 22,0 ± 4,6 35,8 ± 5,9 46,7 ± 6,6Estadio I + II 346 180 43,4 ± 2,4 59,8 ± 3,1 67,7 ± 3,3Estadios III + IV 233 94 37,5 ± 3,1 44,7 ± 3,8 53,2 ± 4,0

Modificado de Adamson (Univ. Standford). Endoscopic Management of Gynecologic disease, 1996.


firma al no quedar gestante tras un plazo de6 a 24 meses, hay que pasar a FIV.

TRATAMIENTO DE LOSENDOMETRIOMAS OVÁRICOS

El tratamiento previo con aGnRH tras la eva-cuación por punción ecoguiada, en 814 grandesendometriomas durante 12 semanas redujo sutamaño en un 50%. Después de la vaporizacióncon láser de CO2 de la cápsula del mismo se obtu-vieron un 51% de embarazos al año del trata-miento. Las recidivas fueron del 8% en un segui-miento superior a dos e inferior a once años (Don-nez, 1996).

El second look tras la resección de la seudo-cápsula de grandes endometriomas por tracción ycontratracción por laparoscopia, demostró que el94% de los ovarios tratados no presentaban endo-metriosis profundas, pero en el 21% de los ova-rios tratados y en el 17% de los ovarios contrala-terales habían nuevas adherencias (Canis, 1992).

En la tabla I (Adamson, 1996) aparecen losresultados del tratamiento quirúrgico conservadorde la endometriosis en relación al número de emba-razos, siguiendo las tablas de la vida y el estadioevolutivo. Globalmente al primer año tiene un 37%de embarazos y acumulados al tercer año tiene un61%. Sin grandes diferencias en relación al esta-dio evolutivo, estos resultados son similares a lospublicados por Pellicer (1995) recogiendo la expe-riencia de 10 autores (Tabla II) con láser de CO2,pero superiores a los resultados obtenidos con elec-trocoagulación.

Estos resultados confirman la tendencia actualal tratamiento quirúrgico perlaparoscópico conláser de CO2.

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109

J.A. Vanrell


Anticoncepción


Los avances tecnológicos no han revoluciona-do los enfoques de la contracepción. Resulta difí-cil imaginar un abordaje completamente nuevo alos actualmente disponibles ya que ello implica-ría romper algunos de los conceptos que influyenen la aceptabilidad de los métodos. Quizás por ellolos pasos mas importantes se han dado en el per-feccionamiento y la aplicación de las nuevas tec-nologías a los métodos ya conocidos. Este proce-so de mejora continua nos lleva de forma imper-ceptible a un nuevo panorama en el que aparen-temente todo sigue igual pero en el que la reali-dad es completamente distinta. Hay que señalarque las mejoras no afectan, dentro de cada grupocontraceptivo, a todos los atributos de la mismaforma. En algunos casos aumenta la eficacia, enotros la seguridad o la tolerabilidad pero ello sehace frecuentemente a expensas de la pérdida enotros ámbitos como el control del ciclo o los efec-tos secundarios deseables. Por ello continua sien-do de importancia capital la buena práctica delconsejo contraceptivo. A medida que aumentanlos matices resulta mas importante para los usua-rios estar bien orientados en la elección, contras-tando hasta que punto las ganancias y perdidasimplícitas en cada cambio están de acuerdo consu perfil de necesidades y deseos.

MÉTODOS NATURALESDe acuerdo con la definición de la OMS se con-

sideran como métodos naturales los basados en laidentificación de los periodos de fertilidad del ciclomenstrual y la abstención de las relaciones sexua-les coitales durante estos días. La eficacia de estosmétodos reposa básicamente en dos puntos: Lafiabilidad en el proceso de identificación y la obser-vancia de la abstención. Resulta obvio que losavances tecnológicos no pueden influir en la segun-da de las premisas, estrechamente ligada a la moti-vación de la pareja. Por el contrario si se han rea-lizado avances importantes en el primero de losaspectos.

La evolución de la identificación de los perio-dos fértiles ha consistido en la incorporación demarcadores indirectos de los cambios hormona-les, mas allá del calculo estadístico basado en lainformación que ofrecía la duración y regularidadde los ciclos previos. Los avances tecnológicoshan permitido mejorar en ambos frentes.

Existen en la actualidad tiras reactivas con unnivel alto de especificidad y con la sensibilidadsuficiente para detectar en la orina tanto el glucu-rónido de estrona como la LH. De esta forma sepuede acotar el periodo que media entre el ascen-so preovulatorio de los estrógenos y el «pick» deLH. Si existen suficientes mediciones previas, lareiteración de valores elevados de glucurónido deestrona en orina indican que se han alcanzado lasetapas mas avanzadas del desarrollo folicular. Delmismo modo el registro de valores de LH por enci-ma de un umbral predeterminado se interpretan

113

Avances en la contracepción

J. Calaf


como que se ha dado desde la hipófisis el mensa-je para que se produzca la ovulación. Esta meto-dología bioquímica mejora considerablemente lasensibilidad y especificidad de métodos mas indi-rectos como la valoración de la abundancia ycaracterísticas del moco cervical (Billings) o lamedición de la temperatura basal.

Si la información se recoge en un sistema dealmacenamiento de datos dotado de un softwareadecuado se consigue acumular información sobreuna usuaria concreta y predecir con un grado razo-nable de fiabilidad sus periodos fértiles. De estaforma el aparato puede informar día a día a la usua-ria sobre el riesgo de embarazo que implicaríamantener relaciones sexuales.

Aunque el planteamiento mejora cualitativa-mente la información sobre la que se basa la deci-sión y disminuye en in grado importante la incer-tidumbre atribuible a la variabilidad biológicano puede obviar por completo las posibilidades deerror. Tampoco evita el factor clave en este méto-do que es el fallo de cumplimiento por parte de lapareja. Debido a algunos incidentes relaciona-dos con estos inconvenientes en su comerciali-zación en el Reino Unido este método no ha sidointroducido aun en España.

CONTRACEPCIÓN HORMONAL ORALLos avances más significativos en estos méto-

dos se han dado en la cantidad y composición tantodel estrógeno como del gestágeno. Han llegadoa la usuaria preparados con un contenido diario de15 mcgs. Aunque se administran durante 24 días,la dosis total por ciclo sigue siendo inferior a laque se administra con los preparados de 20 mcgdurante 21 días. Una de las ventajas atribuibles ala reducción de los días de descanso es la dismi-nución de las posibilidades de desarrollo de quis-tes funcionales y también un incremento de la efi-cacia. Estas eran algunas de las objeciones que sehacían a los preparados de baja dosis. Queda abier-ta la incógnita del efecto sobre el hueso, tanto enla administración en adolescentes en las que no seha alcanzado el punto mas alto de la masa ósea,como en la perimenopausia, en la que ya se inicia

la pérdida ósea con las alteraciones menstrualespropias de este periodo.

Estos inconvenientes han intentado obviarsemediante la combinación entre dosis bajas de eti-nil-estradiol (10 mcg) complementadas con vale-rianato de estradiol o bien con combinaciones mul-tifásicas que contiene valerianato de estradiol uotros metabolitos de los estrógenos naturales.

Por otra parte se han intentado minimizar losefectos secundarios indeseables de los gestágenosmediante la incorporación de nuevas moléculas.En Europa ya se dispone de preparados con 20mcg de EE2 en los que el gestágeno de tercerageneración ha sido sustituido por 2 mg de Dieno-gest con buenos resultados en la tolerancia, efi-cacia y control del ciclo. La Drosperinona consti-tuye otra alternativa para evitar los efectos de reten-ción hídrica y la sintomatología premenstrual atri-buible al componente gestagénico que se encuen-tra actualmente en estudio.

CONTRACEPCIÓN POSTCOITALEn sus etapas iniciales la intercepción se reali-

zaba con cantidades importantes de estrógenosque se toleraban mal. La introducción de la pautade Yuzpe significó un avance importante en laseguridad de este método contraceptivo sin quemermara significativamente la eficacia. Al mismotiempo el hecho de usar una dosificación concre-ta de un preparado que ya se encuentra en el mer-cado con otra indicación asegura una accesibili-dad mucho mayor. Sin embargo este método hasido objeto de una mayor atención de los inves-tigadores y especialmente del grupo especial dela OMS para la salud reproductiva. Las razonespara que esto sea así debemos buscarlas en dosobjetivos importantes de salud en la sociedad desa-rrollada. En primer lugar ofrecer una forma fácily de cumplimiento sencillo para la «doble pro-tección».

El riesgo de las enfermedades de transmisiónsexual y especialmente el V.I.H ha favorecido lascampañas a favor del uso del preservativo, espe-cialmente en adolescentes. Sin embargo el incre-mento que esto significa para la seguridad no va

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Avances en la contracepción


parejo con la eficacia y en los casos de rotura omal uso del preservativo debe existir una protec-ción adicional para el embarazo. Idealmente debe-ría ser el uso simultáneo de la contracepción hor-monal oral (double dutch). Implantar esta acti-tud entre los adolescentes es difícil y la contra-cepción hormonal postcoital puede ser una alter-nativa útil.

Por otra parte los embarazos en la adolescen-cia constituyen un problema importante y crecienteen algunos paises y se hacen esfuerzos para aumen-tar al información y el acceso a los métodos con-traceptivos en este grupo de edad.

Desde el punto de vista farmacológico se haabordado la mejoría de las pautas actuales con laadministración de gestágenos solos o el uso deotras moléculas como la Mifepristona o el Dana-zol.

En estudios prospectivos y randomizados laadministración de dos dosis de 750 mcg de Levo-norgestrel fue mas efectiva y mejor tolerada quela pauta clásica de Yuzpe. Un estudio amplio com-parando la Mifepristona con la pauta convencio-nal está en estos momentos en curso de evalua-ción y pendiente de publicación.

DISPOSITIVOS INTRAUTERINOSLos avances más importantes en la contracep-

ción intrauterina se han orientado a evitar los efec-tos indeseables peor percibidos por las usuarias:Los incrementos en el volumen menstrual y la dis-menorrea debida al incremento de la contractili-dad uterina y el consiguiente riesgo de expulsión.

Actualmente existe en la mayoría de paíseseuropeos y pendiente de comercialización en nues-tro país un dispositivo dotado de un reservorio quelibera Levonorgestrel. Este gestágeno se encuen-tra en un deposito colocado alrededor del vástagovertical de un dispositivo tipo Nova T� que con-tiene 52 mg de LNG. El envoltorio es una mem-brana de silicona que permite el paso de 15 a 20mcg/día de LNG que actúan directamente sobreel endometrio pero que también pasan en canti-dades reducidas y variables en cada caso a la cir-culación general. Por esta razón el dispositivo pro-

porciona una alta eficacia contraceptiva que ade-más se extiende de 7 a 10 años. Los estudios clí-nicos disponibles sugieren que protege tambiéncontra el embarazo ectópico y disminuyen deforma significativa el volumen menstrual.

Sin embargo, debido tanto al efecto local comoal paso de LNG a la ciculación, se producen alte-raciones del la regularidad menstrual que en unporcentaje significativo de casos llegan a la ame-norrea. Esta circunstancia no es bien aceptada portodas las usuarias que deben ser adecuadamenteinformadas antes de la inserción. Sin embargopuede considerarse una ventaja para aquellas muje-res que presentan un hipermenorrea y se estudiasu uso en la perimenopausia o como adyuvante ala administración de estrógenos en la terapia hor-monal sustitutiva.

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J. Calaf


La oclusión tubárica (OT) es el método anti-conceptivo más utilizado en todo el mundo segui-do de los dispositivos intrauterinos y los anticon-ceptivos orales. Un estudio de la OMS estimabaque en el 2000 habría 213 millones de pacientesesterilizadas(1).

Se pueden considerar dos tipos de indicaciones:las médicas que englobarían las motivadas porenfermedades que pudieran producirse o agravar-se con una futura gestación, las sociales, en las quelas mujeres, que no desean más descendencia, eli-gen la OT como opción contraceptiva mas idónea.

En aproximadamente el 6% de los casos lasmujeres se lamentan de haber sido esterilizadas.Las situaciones de riesgo favorecedoras de elloson la juventud, la mala información, problemasde pareja y las decisiones precipitadas, muchasveces tras un parto o un aborto(2-6).

Hasta los años 70 la mayoría de las OT se rea-lizaron por laparotomía coincidiendo con una cesá-rea. Otra alternativa que se ha utilizado es la este-rilización después de un parto vaginal, medianteuna incisión paraumbilical. La vía vaginal no hatenido difusión amplia y la transcervical, ya seahisteroscópica o no, con medios físicos o quími-cos, hay que seguir considerándola experimental(7,

8). La vía laparoscópica se ha impuesto gracias asus conocidas ventajas y las OT laparoscópicashan sido para muchos el primer paso para luegoseguir avanzando en cirugía endoscópica.

Las técnicas laparoscópicas se subdividen en

eléctricas y mecánicas. Las eléctricas incluyenla electrocoagulación monopolar, la bipolar y latermocoagulación. Las mecánicas correspondena los anillos y a los clips(9).

Entre las eléctricas, la bipolar ha tenido muchaaceptación por sus teóricas cualidades ya que per-mite una electrocoagulación localizada y evita elriesgo de quemaduras a distancia(10, 11). La termo-coagulación ha alcanzado poca difusión pues enla práctica no aporta ventajas sustanciales(12). Conlos métodos mecánicos se evitan posibles que-maduras, destruyen poca porción de trompa y portanto son los más reversibles, pero no se puedenaplicar en todos los casos y en ocasiones los ani-llos causan algias secundariamente(13, 14).

La mortalidad de la oclusión tubárica laparos-cópica oscila entre 1 y 19 por 100.000, siendo lasanestésicas las causas más frecuentes de la mismay es determinante la patología asociada preexis-tente(15-20). La morbilidad está directamente rela-cionada con la experiencia del cirujano y puedeincluir traumatismos, quemaduras, hemorragias,infecciones, algias y complicaciones producidaspor el neumoperitoneo.

La efectividad de la técnica había sido sobre-estimada, en general debido a que los controles delas pacientes eran breves o incompletos. En 1.996se publicó un amplio estudio prospectivo y mul-ticéntrico por parte del U.S. Collaborative Reviewof Sterilization Working Group que es el únicoque proporciona un seguimiento largo en un grupo

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Estado actual de la esterilización tubárica

P. Viscasillas


numeroso de pacientes. A los 10 años la tasa acu-mulativa de embarazos para el conjunto de las téc-nicas es de 18,5 por mil, siendo las más segurasla coagulación laparoscópica monopolar y la sal-pinguectomía parcial post-partum con una tasa de7,5 por mil. Aproximadamente un tercio de estosembarazos son de localización ectópica(21).

La oclusión tubárica es reversible mediantemicrocirugía y el éxito de la misma depende de lacantidad de trompa sana disponible para la anas-tomosis, lo cual está lógicamente en relación conla técnica de esterilización empleada previamen-te, consiguiéndose gestaciones en alrededor del60% de los casos(22).

No hay evidencias que demuestren que exis-ta un síndrome postesterilización tubárica, aun-que algunas mujeres cursen con trastornos mens-truales, y algunas de ellas precisen histerecto-mía(23-28).

Varios investigadores has observado que laoclusión tubárica disminuye el riesgo de cáncerde ovario sin que exista una causa biológicademostrada(29). No se ha hallado una asociaciónentre la OT y el cáncer de mama(30).

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119

P. Viscasillas


INTRODUCCIÓNLa demanda de consejo contraceptivo es una

de las consultas más frecuentes en la visita gine-cológica. La elección del método óptimo para cadapareja o usuaria no es una tarea fácil. Indudable-mente el ginecólogo deberá conocer perfectamentelas diferentes opciones contraceptivas, sin embar-go ningún método puede contemplarse de formaaislada si no en función de las características dela usuaria potencial. De este modo deberá consi-derar toda una serie de factores tanto médicoscomo psicológicos, familiares, sociales o religio-sos que condicionen la idoneidad del método segúnla idiosincrasia de su paciente. Para ello deberárealizar una detallada anamnesis incluyendo ante-cedentes patológicos familiares, personales, hábi-tos de salud, historia gineco-obstétrica, hábitossexuales, futuro deseo genésico, etc. La entre-vista no será completa sino incluye una adecuadavaloración de las expectativas, prejuicios, temo-res y/o preferencias de la paciente y/o de su pare-ja respecto a un método determinado. En muchasocasiones la información de que disponga puedeser incompleta o inexacta por lo que será nece-sario proporcionarle un conocimiento de las dife-rentes opciones de la forma más amplia que nospermita el tiempo disponible y lo más adecuada asu capacidad de comprensión según su nivel cul-tural. Con toda esta información y tras una ade-cuada exploración física y la realización de lasexploraciones complementarias que en cada caso

sean pertinentes, el médico ofrecerá un consejocontraceptivo que deberá reunir la doble cualidadde ser dirigido al mayor beneficio de la pacientesiendo lo más abierto posible a sus preferenciaspersonales.

De lo dicho se desprende que la consulta paraconsejo contraceptivo requiere del médico unosconocimientos adecuados, una actitud receptiva,abierta y objetiva y una buena capacidad de comu-nicación con la paciente. A menudo la falta detiempo, el exceso de trabajo, la falta de motiva-ción y las trabas administrativas de una medici-na pública masificada van a dificultar este ase-soramiento, conduciendo a una prescripción insu-ficientemente meditada.

PERFIL DEL MÉTODOCONTRACEPTIVO

Incluye aquellas características intrínsecas almismo que deberemos valorar a la hora de la elec-ción. Éstas son:

Eficacia. Capacidad de impedir la gestación.Clásicamente se valora mediante el llamado «Indi-ce de Pearl» correspondiente al número teóricode embarazos que se presentarían en 100 usua-rias del método en el período de un año (Tabla I).Es una valoración útil para comparar entre méto-dos pero resulta imprecisa puesto que una valo-ración estricta requeriría conocer la fertilidad teó-rica de una determinada población. Por otra parte

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Elección del método contraceptivo

S. Martínez


y puesto que la eficacia durante el primer añode uso no es necesariamente extrapolable, por serinferior, a la de años ulteriores, el índice de fallosno debería considerarse acumulable. Por ellorepresenta una alternativa más fiel la utilizaciónde curvas actuariales que recogen las tasas acu-mulativas de gestación, así como los abandonosdel método. Por otra parte, no debe hacerse sinó-nimo la «eficacia teórica», correspondiente a laesperable en condiciones óptimas de utilizacióndel método, con la «eficacia de uso» que consi-dera la posibilidad de fallos humanos por erroresde técnica, olvidos, etc. Serán más frecuentescuando el método presente mayor complejidadtécnica, mayores exigencias en su implementa-ción y mayor incomodidad. La desinformación,falta de sensibilización, falta de constancia y bajonivel cultural serán factores de la usuaria que pro-piciarán una menor eficacia de uso.

Seguridad. Característica que describe la capa-cidad de un determinado método de influir deforma negativa o positiva en el estado de salud dela usuaria. Hace referencia por un lado al riesgopotencial de efectos secundarios indeseables y porotro a la posibilidad de efectos beneficiosos inde-pendientes de la función contraceptiva. La segu-ridad del método variará en función de la pobla-ción en la que se utiliza (edad, hábitos de vida,patología de base). La información referente a laseguridad de los contraceptivos proviene de estu-dios epidemiológicos poblacionales. Enumerán-dolos de menor a mayor en la jerarquía de la evi-dencia científica se obtienen datos de estadísticassanitarias (indicadores sanitarios globales), de estu-

dios transversales de prevalencia, de estudios caso-control, de estudios de cohortes y de ensayos clí-nicos (estudios de intervención randomizados). Laextracción de conclusiones debe ser prudente convaloraciones objetivas y fundamentadas en la evi-dencia, evitando generar una percepción social deriesgo infundada (recuérdese la alarma del DIUen los Estados Unidos, la reciente polémica sobrelos riesgos vasculares de los gestágenos de ter-cera generación o de la supuesta hepatotoxici-dad de la ciproterona).

Reversibilidad. Valora la capacidad reproduc-tiva al interrumpir el uso de un determinado méto-do. Se cuantifica con las curvas acumulativas degestación tras el abandono. Tendrá diferente impor-tancia en función de la edad y de la expectativagenésica de la paciente.

Complicación de uso. Una mayor complica-ción aumenta tanto el índice de fallos como deabandonos del método. La complejidad del usoserá relativa en función de la población en quese aplica. Por ejemplo, será difícil el seguimien-to correcto de un método de ritmo si no hay unconocimiento mínimo de la fisiología del cicloovárico.

Interferencia con la relación sexual-comodi-dad de uso. El coito interrumpido y el preservati-vo interfieren con el grado de satisfacción en elcoito en mayor o menor grado. Otros métodosde barrera (diafragma, esponja) pueden ser malaceptados por requerir una aplicación previa y unaextracción diferida, dificultando la espontaneidadde la relación sexual.

Precio-accesibilidad. Pueden constituir fac-tores limitantes de determinados métodos en deter-minados sectores de la población.

PERFIL DE LA USUARIADeterminadas características de la usuaria van

a condicionar los aspectos descritos en el perfildel contraceptivo. La eficacia de un determinadométodo puede diferir según la fertilidad de base(menor en mujeres perimenopáusicas) y segúnel grado de exposición, correspondiente a la fre-cuencia del coito. Por otra parte, la importancia

122


TABLA I INDICE DE PEARL

Rangos de eficacia Eficacia de usoteórica

Contraceptivo oral 0,05 0,1

Esterilización 0,02 0,5

DIU 0,5 3

Métodos barrera 2 20

Métodos naturales 0,5 40


que demos a la eficacia dependerá mucho del obje-tivo perseguido, de modo que será diferente la efi-cacia exigida en caso de desear espaciar sus emba-razos de la requerida en un caso de patología quelo contraindique formalmente. En cuanto a la segu-ridad del método dependerá mucho de la edad,estado de salud, hábitos de vida, etc. Un aspectode especial trascendencia en este sentido será laexposición a riesgo de ETS.

Además de este perfil general de la usuaria,determinados aspectos psico-sociales pueden tenerimportancia a la hora de considerar la elección delcontraceptivo. Considérese la actitud personal dela paciente frente a la contracepción, sus creen-cias religiosas o su actitud frente al hipotético plan-teamiento de una interrupción legal del embara-zo. También tendrán importancia aspectos liga-dos a las relaciones sexuales: ambiente en el quese dan, grado de participación de la pareja en laresponsabilidad contraceptiva, existencia de pato-logía psicosexual, etc.

MARCO GENERAL DE ELECCIÓN DEL MÉTODO CONTRACEPTIVO

El patrón cronológico, por ser la edad el factormás directamente relacionado con la actividadreproductiva, será la guía sobre la que establecerun marco general de elección contraceptiva, sobreel cual individualizar en función de las caracte-rísticas de cada caso.

En una primera fase de la vida sexualmente acti-va las relaciones sexuales suelen ser no progra-madas, poco frecuentes y con pareja no fija. Eneste caso resultará de especial importancia la pro-filaxis de las ETS, siendo de elección la utiliza-ción de métodos de barrera, buscando la máxi-ma eficacia (buena información sobre la utiliza-ción de preservativo, asociación a espermicida,disponibilidad de intercepción postcoital en casode necesidad). Cuando existe ya una pareja esta-ble, aumenta la frecuencia de las relaciones sexua-les y diminuye el riesgo de ETS, ganará peso laelección de anticoncepción hormonal oral, hastala decisión de buscar un primer embarazo. A par-tir de éste, y como alternativa para espaciar ges-

taciones se incorporan los métodos naturales decontrol del ritmo o la inserción de un DIU. Lle-gada la cuarta década de la vida de nuevo resultaprimordial una alta eficacia del método, dadas lasrepercusiones de una gestación no deseada. Lareversibilidad pierde ya su importancia, una vezcumplido el deseo generacional, por lo que, que-dando aún años de fertilidad en perspectiva, puedeplantearse la oclusión tubárica o la vasectomía.Por otra parte, serán frecuentes las anomalías delciclo menstrual que pueden agravarse por el usode DIU. En tales casos la contracepción hormo-nal puede ser de utilidad en la mujer no fumado-ra y sin riesgo cardiovascular, puesto que mejo-rará la regularidad del ciclo.

CONTRACEPCIÓN EN LAADOLESCENCIA

Ese grupo de edad concentra la mayor inci-dencia de gestación no deseada y de transmisiónde ETS. En el primer caso, las repercusiones psi-cológicas, familiares y sociales son de gran impor-tancia. En más de la mitad de los casos la gesta-ción acabará en un aborto voluntario. La adquisi-ción de una ETS presentará en estas jóvenes unaelevada tasa de secuelas con severa repercusiónen su porvenir reproductivo (esterilidad, ectópi-cos). Por otra parte, será en este grupo de edaddonde se produzca el mayor índice de fallos delmétodo contraceptivo. La píldora presenta comoventaja indiscutible una mayor eficacia contra-ceptiva. Adicionalmente, permite mantener mens-truaciones cíclicas en una edad en que hay fre-cuentes irregularidades, tratar síntomas de hipe-randrogenismo (acetato de ciproterona como ges-tágeno) y proporciona una cierta defensa frentea la enfermedad inflamatoria pélvica. La preocu-pación existente respecto a la posibilidad de retra-sar la maduración fisiológica del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico o de enmascarar una patologíasubyacente se ha demostrado, en la actualidad,mínima con la utilización de anticonceptivos debaja dosis. Sin embargo, resulta un inconvenien-te la elevada frecuencia de mal cumplimiento quetienen las adolescentes. La inyección trimestral de

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S. Martínez


150 mg de acetato de medroxiprogesterona pro-porciona un margen amplio de seguridad, con elinconveniente de producir pérdidas irregulares,seguidas de amenorrea.

Persiste en la actualidad un importante debaterespecto a la utilización de anticoncepción hor-monal en la adolescencia y un posible incremen-to del riesgo relativo de cáncer de mama y de cér-vix uterino en la vida adulta. Parecen existir resul-tados concluyentes respecto a una tendencia a unincremento de riesgo de cáncer de mama en la pre-menopausia en aquellas usuarias de anticoncepti-vos hormonales orales combinados de alta dosisestrogénica durante al menos 4 años antes de laprimera gestación a término. Esta asociación nose ha demostrado con los ACOs de baja dosis.

El miedo al SIDA ha motivado una tendenciamasiva a la utilización del preservativo en estegrupo de edad. Por ser el método con una mejorcapacidad de protección frente a las ETS debe serrecomedado en todos los casos de hábito sexualde riesgo, independientemente de la utilización deotros medios anticonceptivos.

CONTRACEPCIÓN EN LAPERIMENOPAUSIA

Pese a la progresiva reducción de la fertilidadcon el paso de los años, existe posibilidad impro-bable, pero no imposible, de gestación inclusovarios meses después de entrar en amenorrea. Lasrepercusiones del embarazo no deseado son deespecial importancia para la mujer añosa, consi-derando, además, la posibilidad de complicacio-nes maternas y fetales (aumento de malformacio-nes y de aneuploidía). En este grupo de edad resul-ta pues prioritaria la elección de un método de altaeficacia. La irregularidad menstrual hace inviableslos métodos de planificación naturales. Los DIUde cobre serán de utilidad en mujeres con reglasnormales y sin patología miometrial ni endome-trial. Cuenta con una elevada eficacia, carece deefectos indeseables sobre el sistema cardiovascu-lar o sobre la mama y no interfirere con los sínto-mas de aparición de la menopausia. En casos dehipermenorrea sin patología orgánica endometrial

se puede contemplar el uso de DIU medicados conlevonorgestrel. La esterilización tubárica no tienelugar, salvo en caso de requerirse cirugía por otraindicación, cuando puede esperarse en un plazorelativamente breve el fallo ovárico total.

La discusión se ha centrado en la seguridad deutilización de ACOs en las mujeres de más de 40años. Hasta la introducción de las píldoras de bajadosis (30 µg de EE) se consideraba contraindi-cada su utilización más allá de los 35 años, porverse incrementado el riesgo de trastornos de lacoagulación y de accidentes tromboembólicos.Con los preparados de baja dosis existe acuerdoen la seguridad de utilización sin limitación deedad siempre que no sean mujeres fumadoras ocon otros criterios (antecedentes personales o fami-liares) de trombofilia.

ELECCIÓN DEL CONTRACEPTIVO EN CASO DE PATOLOGÍA

En 1994 la OMS encargó a dos grupos de tra-bajo la elaboración de unos criterios de elecciónde los diferentes métodos anticonceptivos, basa-dos en los riesgos relativos y los beneficios deri-vados de su uso (Improving Contraception Acces,1995). Las condiciones fueron clasificadas en cua-tro clases:� Clase I: No existen restricciones para el uso.� Clase II: Las ventajas de uso del método supe-

ran a los riesgos teóricos.� Clase III: Los riesgos teóricos superan a las

ventajas.� Clase IV: El riesgo es inaceptable para la salud.

Anticoncepción hormonal oral combinada Clase I. Edad desde la menarquia hasta los 40

años, obesidad, historia de preeclampsia, emba-razo ectópico, postaborto, postparto (más de 21días), EIP pasada o presente, enfermedad benig-na de la mama, mioma uterino, cáncer de ovarioo de endometrio, enfermedad trofoblástica, histo-ria de diabetes gestacional, patología tiroidea, epi-lepsia, hepatitis crónicas (portadoras sin enfer-medad activa), esquistosomiasis, malaria, anemiaferropénica, tuberculosis.

124



Clase II. Edad superior a los 40 años, fuma-dora de menos de 35 años, cefaleas (incluyendomigraña sin síntomas neurológicos focales), lac-tancia materna (> 6 meses), ictericia durante elembarazo, cáncer cervical o lesiones precursorasdel cáncer, tromboflebitis superficial, valvulopa-tía cardíaca no complicada, talasemia, drepanoci-tosis, diabetes no complicada, vesículopatía tra-tada quirúrgicamente o asintomática.

Clase III. Fumadora discreta de edad igual osuperior a los 35 años, lactancia materna entre 6semanas y 6 meses postparto, menos de 21 díasdel posparto sin lactancia materna, historia de cán-cer de mama, hemorragia vaginal no aclarada, his-toria de HTA, hiperlipidemia conocida, vesiculo-patía actual o en tratamiento médico, historia deictericia relacionada con anticoncepción hormo-nal oral, utilización de anticonvulsivantes (hidan-toínas, barbitúricos, primidona y carbamacepina),rifampicina, betalactámicos y tetraciclinas.

Clase IV. Fumadora de más de 20 cigarrillos/díacon edad superior a 35 años, cefalea migrañosacon síntomas neurológicos focales, lactancia mater-na (< 6 semanas), cáncer de mama, HTA mode-rada o grave, historia de TEP o accidente vascu-lar cerebral, isquemia coronaria, diabetes con com-plicaciones vasculares o más de 20 años de dura-ción, hepatitis activa o cirrosis, tumores hepáticosbenignos o malignos.

Anticoncepción con progestágenos Clase I. Edad igual o mayor de 16 años, taba-

quismo, obesidad, historia de preeclampsia, deembarazo ectópico (implantes subdérmicos ointrauterinos), postparto inmediato, lactanciamaterna, patología benigna de la mama, ictericiao diabetes gestacionales, miomas uterinos, ries-go de cáncer endometrial u ovárico, historia deETS, enefermedad trofoblática, TEP, patologíavalvular cardíaca, HTA discreta (<160/100) omoderada (<180/110), vesiculopatía biliar, hepa-titis, patología tiroidea, talasemia, epilepsia,esquistosomiasis, tuberculosis, malaria, anemiaferropénica.

Clase II. Menor de 16 años, historia de emba-razo ectópico (progestágenos orales), cefaleas inten-

sas incluida la migraña, tumor mamario, cáncercervical o lesiones precancerosas, HTA grave ypatología vascular añadida, isquemia coronaria eictus, hiperlipidemias conocidas, diabetes, icteri-cia relacionada con la toma de AO, cirrosis.

Clase III. Lactancia materna de más de 6 sema-nas, historia de cáncer de mama, hepatitis activa,cirrosis, ictericia, tumores hepáticos.

Clase IV. Embarazo, metrorragia no diagnos-ticada, cáncer de mama actual.

DIU de cobreClase I. Edad igual o superior a los 20 años,

tabaquismo, obesidad, cefaleas incluida la migra-ña, lactancia materna, historia de embarazo ectó-pico, posparto a partir de las 4 semanas, posta-borto de primer trimestre, lesiones cervicales pre-cancerosas, TEP, valvulopatía cardíaca no com-plicada, HTA, isquemia coronaria, patología tiroi-dea, epilepsia, diabetes, tumores hepáticos, esquis-tosomiasis, antibióticos y anticonvulsivantes, vesi-culopatía biliar, ictericia, hepatitis activa, cirrosis,malaria, tuberculosis pulmonar.

Clase II. Edad < 20 años, nuliparidad, meno-rragias, dismenorrea grave, antecedente de EIP,alteraciones uterinas estructurales, sin deforma-

125

S. Martínez

TABLA II RESUMEN DE CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

PARA LA TOMA DE UN AHO

� Hipertrigliceridemia severa (> 1.000 mg/dl)� Diabetes Mellitus con vasculopatía y/o neuropatía asocia-

da� Antecedentes personales de enfermedad tromboembólica

venosa� Trombofilia familiar diagnosticada� Ictus cerebral� Episodio de tromboembolismo en un familiar mientras se

determina su origen � Trombofilia, inmovilización prolongada, cirugía abdomi-

nal o traumatológica� Tabaquismo en mujeres de >35 años� Antecedente o presencia actual de cáncer de mama� Embarazo� Hemorragia genital no diagnosticada� Hipertensión � Hepatopatía activa


ción de la cavidad endometrial, postaborto desegundo trimestre, valvulopatía cardíaca com-plicada, talasemia, anemia ferropénica.

Clase III. Postparto antes de las 4 semanas,enfermedad trofoblástica benigna.

Clase IV. Sepsis puerperal o aborto sépticoprevio, antecedente de EIP en los tres últimosmeses, anomalías estructurales uterinas con defor-midad de la cavidad, hemorragia uterina no diag-nosticada, enfermedad trofoblástica maligna, cán-cer cervical, endometrial u ovárico, tuberculosispélvica.

Anticoncepción inyectable combinada Iguales criterios que con la anticoncepción hor-

monal oral combinada.

Métodos de barrera Todos ellos clase I, con la salvedad de la aler-

gia al látex y con el antecedente de síndrome delshock tóxico en el caso del diafragma.

CONFERENCIA DE CONSENSO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE CONTRACEPCIÓN (TOLEDO, 1997)

El objetivo de esta conferencia fue el de anali-zar la problemática existente en la prescripcióny manejo de los anticonceptivos hormonales ora-les y el de elaborar una serie de recomendacionesprácticas, basadas en el análisis de la evidenciacientífica disponible.

Las conclusiones obtenidas se ajustan a la cla-sificación descrita de la OMS con algunas mati-zaciones:� Los efectos secundarios directamente relacio-

nados con los esteroides sexuales de mayorrelevancia son aquellos que los relacionan conel cáncer hormonodependiente y con la enfer-medad cardiovascular (acción del gestágenosobre el metabolismo lipídico, del estrógenosobre el sistema de la coagulación y la acciónde ambos sobre el metabolismo de los hidra-tos de carbono y sobre la HTA).

� Los AHO con dosis de < 50 µg de EE no incre-mentan el riesgo de infarto. Sin embargo, éste

aumenta si la mujer tiene más de 35 años yfuma.

� Los AHO aumentan el riesgo de enfermedadtromboembólica venosa en presencia de fac-tores predisponentes. Los que contienen ges-tágenos de tercera generación parecen presentarun riesgo superior en este caso.

� Las contraindicaciones absolutas para la tomade un AHO se resumen en la tabla II.

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127

S. Martínez


La contracepción hormonal en su forma de con-tracepción oral combinada (CO), es el método con-traceptivo reversible más popular en las socieda-des occidentales siendo utilizado por más de 50millones de mujeres en todo el mundo. A pesar desu aparente popularidad, un porcentaje conside-rable de mujeres (alrededor de un 50%, inclusoentre las usuarias) asocia el empleo de la CO aefectos secundarios a largo plazo, los más impor-tantes de los cuales son el cáncer (especialmenteel de mama) y la enfermedad cardiovascular, talcomo se desprende del estudio realizado en dife-rentes países de Europa Occidental por la Inter-national Health Foundation. Sin embargo, inclu-so estudios recientes llevados a cabo entre muje-res con un buen nivel educacional, demuestran queel efecto protector de los CO frente al cáncer deovario y de endometrio es desconocido por lamayoría de las usuarias.

Por otra parte, los CO son probablemente tam-bién los agentes farmacológicos más ampliamen-te investigados y más estrictamente controlados.Y así, desde los primeros tiempos de la CO en quese indicó que la dosis estrogénica contenida enestos preparados estaba directamente relacionadacon la incidencia de fenómenos tromboembólicos,ha habido una carrera incesante para reducir ladosis hormonal administrada con estos contra-ceptivos. A lo largo de 35 años, la dosis tanto deestrógeno como de gestágeno existente en los COha disminuido de forma drástica, especialmente a

partir de la década de los 70; ello ha implicadotanto la introducción de nuevas formulaciones,especialmente los preparados trifásicos, como labúsqueda de nuevas moléculas progestacionales(gestágenos de tercera generación).

Tras la introducción de los gestágenos de ter-cera generación y el empleo de dosis de etiniles-tradiol de 30 µg o la forma trifásica de estos com-binados estro-progestagénicos, ha habido unareducción aún mayor de la dosis estrogénica (20µg diarios) asociada a uno de dichos gestágenostipo gonano. Y llegados a este punto cabe pre-guntarse: ¿son mejores y más seguros estos COde baja dosis que los anteriores de 50 µg?, o bien,¿está justificada una mayor reducción de las dosisesteroideas contenidas en los CO? Las respuestaspueden parecer sencillas si nos centramos sólo enla eficacia contraceptiva teórica y en la supuestarelación dosis-respuesta en cuanto al problemacardiovascular, pero la solución no es tan simpleal considerar el contexto global de riesgos y bene-ficios de la CO. Por tanto, el médico no debe espe-rar reducir los riesgos asociados a la CO sólo enbase a la prescripción del preparado de más bajadosis, sino que tanto o más importante que la elec-ción del preparado es la correcta selección de lapaciente candidata a este tipo de contracepción.

En el momento actual, el incremento del riesgode cáncer de mama asociado a la toma de los COes considerado como el potencial efecto secun-dario más preocupante. Diferentes estudios y meta-

129

Controversias en anticoncepción hormonal

J. Balasch


nálisis de la década de los 80 indicaban que el ries-go relativo de cáncer de mama está aumentado enmujeres jóvenes (<45 años en el momento del diag-nóstico) ya a partir de los 4 años de uso de los CO,siendo el incremento muy manifiesto y constantea partir de los 8 años de uso. Tres estudios epide-miológicos muy recientes llevados a cabo en losEstados Unidos y en Europa y que corrigen facto-res de confusión de estudios previos e incluyenpacientes que tomaron preparados de baja dosisestrogénica (<50 µg) asociados o no a gestáge-nos de tercera generación, vienen a corroborar loque parecía deducirse de los trabajos más antiguos:la toma de CO incrementa el riesgo relativo de cán-cer de mama en mujeres que los tomaron a largoplazo (≥ 4 años) con un efecto más marcado enpacientes de más de >35 años de edad y en las queiniciaron la toma en los primeros cinco años trasla menarquia. En dos de estos estudios se señalaademás que el riesgo relativo de cáncer de mamaen las ex-usuarias de CO no disminuye después delos 45 años y que el uso reciente (3 años previos)en ese grupo de edad incrementa significativamenteel riesgo. Si esto se corrobora y resulta ser cierto,tendría importantes connotaciones epidemiológi-cas con un incremento en la mortalidad global espe-rada entre las usuarias de CO.

Por tanto, independientemente del tipo de pre-parado, lo que parece esencial desde el punto devista clínico-práctico para intentar reducir el posi-ble riesgo de cáncer de mama asociado al empleode CO, será desaconsejar su uso a largo plazo enchicas jóvenes, adolescentes, que en la actualidadcon frecuencia posponen su deseo generacionalhasta los 28-30 años o más por la mayor incorpo-ración profesional de la mujer en la sociedad, y enlas que en edades pospuberales pueden ser no sólomenos contraproducentes, sino también más úti-les en la profilaxis de infecciones, los métodos deanticoncepción química y de barrera combinados.

Los efectos sobre la coagulación de la sangrede los preparados de baja dosis estrogénica aso-ciados a un gestágeno de tercera generación sonmenores que los observadas con los CO de 50 µgde contenido estrogénico, pero aquellos efectossiguen considerándose aún como indicativos de

riesgo trombótico en las mujeres susceptibles yse atribuyen a la actividad estrogénica global delpreparado. La controversia creada por el deno-minado «seundo susto de la pídora» acerca de larelación del problema cardivascular con los ges-tágenos de segunda y tercera generación, es buenaprueba de ello. Aunque los efectos sobre la hemos-tasia de los contraceptivos con 20 µg de estróge-no parecen ser aún menores que con los de 30 µg,existen buenas evidencias en opinión de los exper-tos que indican que incluso estas dosis tan bajaspueden ser suficientes para desencadenar el pro-ceso trombótico en las mujeres con factores here-ditarios predisponentes. Y en este sentido es dedestacar el muy reciente hallazgo de la resisten-cia a la proteína C activada como un factor clavesubyacente a la trombosis venosa asociada al usode los CO. Se trata de una anomalía hereditaria(mutación en el gen del factor V y que lo haceresistente a la degradación por aquella proteína)que se da en alrededor del 5-7% de la poblacióngeneral y que en las mujeres portadoras hetero-cigotas que toman CO aumenta el riesgo de trom-bosis más de 30 veces y en las homocigotas másde 100 veces. Los CO deben contraindicarse enlas mujeres portadoras del trastorno con antece-dente de fenómenos trombóticos y se planteaactualmente si el screening del defecto (que puederealizarse mediante pruebas coagulométricas)debería practicarse rutinariamente antes de pres-cribir los CO. Por tanto, de nuevo aquí se impo-ne el papel del médico al prescribir sobre laspotenciales consecuencias de lo prescrito en basea una adecuada selección de las pacientes can-didatas a CO.

No debe olvidarse el potente efecto protectorque sobre el cáncer de ovario y de endometrio hantenido los CO de 50 µg o más de dosis estrogé-nica. Queda por ver en el futuro si los modernosCO de baja dosis tienen la misma acción profi-láctica sobre estos dos tipos de neoplasia ya queposiblemente el efecto del contraceptivo sobre lasgonadotrofinas y la actividad ovárica, y la acciónanti-estrogénica del gestágeno sobre el endome-trio, sean distintos de los de los antiguos prepara-dos. Está claro que, por debajo de ciertos lími-

130

Controversias en anticoncepción hormonal


tes, existe un incremento de la actividad folicularovárica (lógicamente no hasta el punto de la ovu-lación) en forma dosis-dependiente a medida quese reduce el contenido esteroideo de los CO. Porello, opiniones muy autorizadas señalan que des-conocemos las implicaciones que puedan tenereste grado de funcionalismo ovárico y los niveleshormonales endógenos que comporta, e indicanque este efecto protector frente al cáncer ováricoy endometrial posiblemente se va a perder con losmodernos contraceptivos de baja dosis, propug-nando el empleo de preparados de 50 µg de etini-lestradiol durante un mínimo de 2 años en la mujerque desee CO. De nuevo la prescripción del médi-co puede jugar un papel decisivo en la relación deriesgos y beneficios de la CO.

Finalmente, digamos que si bien los prepara-dos con 20 µg de estrógeno asociados a gestáge-nos de tercera generación parecen tener un buencomportamiento clínico en términos de seguridadcontraceptiva y tolerancia, la opinión de los exper-tos es que el margen de seguridad en comparacióncon los preparados de 30 µg es mucho menor encaso de olvido de la toma de una píldora o de inte-racciones medicamentosas.

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131

J. Balasch


Esterilidad


Por fertilidad femenina se entiende la capaci-dad de conseguir un recién nacido, independien-temente del tiempo de gestación, que presente sig-nos inequívocos de la presencia de vida. Esteri-lidad es lo opuesto a la fertilidad.

El estudio de la fertilidad es importante paraentender la esterilidad ya que ésta se define comola ausencia de aquella. En la mujer, la capacidadde concebir no se mantiene constante a lo largode la vida sino que presenta unos máximos y míni-mos que guardan relación, entre otros factores,con la edad, el estado de nutrición ó el nivel desalud. Por diversas razones resulta altamente inte-resante conocer con exactitud las característicasdel desarrollo de esta función pero, como es obvio,no resulta nada fácil la recolección de datos ade-cuados debido a que en la mayoría de socieda-des está aceptada la práctica de los métodos anti-conceptivos que dificultan esta tarea.

Por ello, es fundamental el estudio de la ferti-lidad natural, es decir, el estudio del promedio denúmero de hijos de aquellos grupos humanos queno aceptan las técnicas de limitación ni estimu-lación de la fertilidad. En realidad, se aceptan cier-tas prácticas como la prolongación de la lactaciónó bien la utilización temporal de técnicas anti-conceptivas dirigidas a espaciar los embarazospero que, en ningún caso, estas técnicas se adop-ten con la finalidad de evitar definitivamente unnuevo embarazo.

Un primer punto a considerar es la distinta lon-

gitud del intervalo menstrual y del intervalo repro-ductor, debido a que tras la primera menstruacióny en los meses anteriores a la menopausia es fre-cuente la anovulación. En segundo lugar, el pro-ceso aleatorio de la concepción (fecundabilidad)es otro punto de dificultad para el estudio de estasvariables, ya que incluso las pacientes no estéri-les no conciben de forma predecible, hecho que,por ejemplo, convierte la definición de esterili-dad en una cuestión de tiempo. De forma esti-mativa se acepta un 20% de fecundabilidad entrelos 20-25 años, con tendencia a disminuir segúnse aumenta el grupo de edad.Un tercer puntoimportante lo representa el intervalo de ameno-rrea lactacional que, junto con la duración delembarazo, determinan el número final de hijos.Es importante conocer que, en estos modelossociales, la disminución del tiempo de lactaciónrepercute de forma importante incremnetando lafertilidad.

Existen varios índice utilizados para elestudiode la fertilidad tales como el ASFR ó ratio edadespecífico de fertilidad ó el CFS, que recoge elnúmero total de hijos vivos, estudiados en un grupode mujeres determinado. Un índice derivado delanterior es el TFR ó índice de fertilidad total querefleja el número total de hijos de una hipotéticacohorte de mujeres que hubieran completado todosu intervalo reproductor. Varios son los factoresque pueden afectar estos índices: la edad, estadode nutrición, pubertad retrasada ó la presencia

135

Protocolo diagnóstico esterilidad en la pareja estéril

A. Cabero


de enfermedades, con distinta repercusión sobreellos.

La definición de esterilidad es clínica y, segúnla OMS, una pareja es estéril cuando han trans-currido por lo menos dos años intentando conse-guir un embarazo. Pero no está universalmenteaceptada esta definición y se tiende a acortar a unaño el tiempo de espera, motivo por el que las inci-dencias pueden variar de forma importante segúnla definición adoptada. Aproximadamente una 1/12parejas es estéril según la definición de 1 año deintento de embarazo, que es la mayoritaria actual-mente.

Los factores que se consideran determinantessobre le esteriliad, pueden resumirse de la siguien-te forma: Factores demográficos, tales como laedad, con descenso importante tras los 35 años, laparidad, con distintas prevalencias de la esterili-dad primaria ó secundaria (probablemente debi-das a factores distorsionantes tales como la liga-dura tubárica) o bien otros factores que no pare-cen afectar como la raza o el nivel social o e edu-cación historia médica previa, con gran reper-cusión de las enfermedades generales crónicas obien las propias del aparato reproductor en ambossexos, consumo de drogas ó alcohol y la anticon-cepción previa.

PROTOCOLO DIAGNÓSTICOEl protocolo diagnóstico actual se ha simpli-

ficado de forma notable y se han suprimido, en elesquema general, una serie de pruebas que, enrelaida, no aportan nada interesante en el momen-to de plantear una estrategia terapéutica.

El diagnóstico de la esterilidad debe cumplirlos requisitos del recuadro

Entre las causas de esterilidad, destacan el fac-tor masculino y la anovulación

Interesante reconocer el efecto placebo den-tro de los esquemas de tratamiento, que puedenexlicar un alto porcentaje de los éxitos del trata-miento

En la mujer, el diagnóstico debe efectuarse porniveles, atendiendo a las frecuencias antes comen-tadas

Existen gran cantidad de pruebas diagnósticas,que se han simplificado en función de su aplica-ción práctica para la terapia

136

Protocolo diagnóstico esterilidad en la pareja estéril

DIAGNÓSTICO DE LA ESTERILIDADDiagnóstico de la pareja

Sistemática diagnóstica secuencialCompletar el estudio

Causas especiales

CAUSAS DE ESTERILIDAD

Anovulación 21%Causa tubárica 14%Endometriosis 6%Defectos del moco 3%R. sexuales defectivas 6%F. masculino 24%Desconocida 26

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO

Dependiente IndependienteAnovulación 56% 44%F. cervical/desconocida 4% 96%Otras causas 40% 60%Gestación 41% tratadas

35% no tratadas(Collins, 1983)

DIAGNÓSTICO POR NIVELES

Factor ovárico: Amenorrea/anovulación

Factor tubárico: Lesión, obstrucción, adherencias

Factor uterino: Malformaciones, tumoraciones, infeccio-nes sinéquias, alt. implantación

Factor cervical: Déficit hormonal, malformaciones, in-fecciones causas inmunológicas

Factor pélvico: Endometriosis, s. adherencial

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Tempertura basalAnalítica general y específicaDeterminaciones hormonales


Las pruebas básicas a realizar son:

Las pruebas especiales sólo deben realizarse enocasiones determinadas, para completar el estu-dio básico

En caso de aborto habitual, deben estudiarseaquellas causas que se conocen asociadas a la pér-dida repetida, si bien en un porcentaje elevado noes posible determinar la causa

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137

A. Cabero

Valoración moco cervicalTest postcoitalInteracción semen-moco cervicalBiopsia de endometrioHSGEcografíaHisteroscopiaLaparoscopiaOtras

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO

Hombre MujerExploración Estudio hormonalSeminograma HSGEstudio hormonal LaparoscopiaEstudio genético Otras

TPC

PRUEBAS ESPECIALES

CariotipoAc. antifosfolípidos, «lupus-like»

Estudio de la meiosis

DIAGNÓSTICO DEL ABORTO HABITUAL

Identificación de insuficiencia lúteaCariotipoAc. antifosfolípidosHSG/histeroscopiaCultivo moco cervicalDetección de enfermedades sistémicas


INTRODUCCIÓNPosiblemente, pocos problemas ginecológicos

resultan tan frustrantes tanto para la pareja comopara el médico como el aborto de repetición (sinó-nimo del término castellano infertilidad). Para lapareja, por lo traumático que resulta la pérdidarepetida de unas gestaciones que en general se con-siguen con facilidad. Para el médico, por el con-fusionismo que existe en la literatura acerca delvalor real de las posibles diferentes causas del pro-blema, lo que dificulta el establecimiento de loque debe ser la sistemática diagnóstica en este tipode parejas.

Aunque con frecuencia el término de aborto«habitual» se hace sinónimo de la existencia de 3 omás abortos, muchos autores, entre los que nosincluimos nosotros, aceptan que tras dos gestacio-nes clínicas interrumpidas espontáneamente se puedeaplicar el término de «recurrente» o «repetido» ydebe iniciarse ya la evaluación de la pareja.

Se han señalado en la literatura múltiples facto-res etiológicos para el aborto de repetición; sinembargo, las supuestas causas de aborto de repe-tición y la participación de las mismas en el fraca-so reproductivo han ido modificándose en los últi-mos años, debido por un lado a la demostración deque muchos de los hallazgos eran circunstancia-les y por otro, a que los estudios epidemiológicosy la experiencia clínica han hecho cambiar nues-tras ideas de lo que representan verdaderas causasde aborto de repetición. El objetivo fundamental es

conocer e identificar aquellas mujeres con una causadeterminada que aumente el riesgo de tener abor-tos de repetición y sólo las verdaderas causas debe-rán constituir los motivos a investigar en la siste-mática exploratoria de estas parejas.

FACTORES ETIOLÓGICOS A continuación, se exponen los aspectos etio-

lógicos que se suelen investigar a pesar de quealgunos son controvertidos según el autor con-sultado.

Causa genéticaLas anomalías cromosómicas están íntimamente

asociadas al aborto espontáneo y constituyen elfactor etiológico con una relación causa-efecto másfirmemente establecida. Las alteraciones cromo-sómicas embrionarias de tipo numérico son la causade más del 50% de los abortos espontáneos del pri-mer trimestre, y se deben a errores aleatorios quese producen en la meiosis de los gametos.

En las parejas con aborto de repetición las alte-raciones cromosómicas implicadas son de tipoestructural, especialmente translocaciones y másraramente inversiones y mosaicismos.

La práctica de cariotipos en sangre periférica aambos miembros de la pareja muestra alteracio-nes sólo en el 5% de los individuos estudiados portérmino medio. Este bajo porcentaje de anomalí-as cromosómicas detectado mediante el cariotipo

139

Pauta diagnóstica en el aborto de repetición

M. Creus


contrasta con la incidencia de alteraciones al estu-diar tejidos abortivos.

Es también importante, siempre que sea posi-ble, el estudio cromosómico del material aborti-vo. La práctica de una biopsia corial en el momen-to de diagnosticar la no evolución del embarazoes de utilidad para este estudio.

Aunque no existe terapéutica específica para elaborto de repetición de causa genética, el tras-torno existente debe ser convenientemente carac-terizado para orientar a las parejas hacia el diag-nóstico preimplantacional o preconcepcional, ladonación de gametos o adopción, o hacia el con-sejo reproductivo y diagnóstico prenatal.

Causa anatómicaLas alteraciones anatómicas del útero se han con-

siderado también clásicamente como causa de abor-to de repetición. Aparte de la insuficiencia cervicalque es causa de abortos tardíos y/o partos inmadu-ros, los septos uterinos son el tipo de malformaciónque con más frecuencia se asocia al aborto de repe-tición, aunque hay trabajos que encuentran unamayor incidencia de abortos en relación con el úterobicorne. Otras causas uterinas de aborto de repeti-ción menos probadas son los miomas submucososy las adherencias intrauterinas, siendo sólo acepta-das por algunos autores cuando existen de formapatente y en ausencia de cualquier otro posible fac-tor asociado. Su implicación en el fallo reproduc-tivo se atribuye a alteraciones en la implantación.

Por otra parte, existen mujeres portadoras demalformaciones müllerianas que tienen una ferti-lidad normal y no existe ningún estudio prospec-tivo randomizado que haya demostrado la efica-cia del tratamiento quirúrgico para ninguna de lasmalformaciones congénitas del útero. Sin embar-go, el cambio en el índice de embarazos a térmi-no/hijos vivos antes y después del tratamiento estan espectacular, en la mayoría de estadísticas, quela opinión en favor de la necesidad de la terapéu-tica es generalizada. Esto se ve además apoyadoen el momento actual por la aplicación de la his-teroscopia terapéutica que permite la correcciónde la patología endouterina de manera sencilla evi-tando la laparotomía.

La práctica sistemática de una histerosalpin-gografía y/o histeroscopia a estas pacientes nospermitirá efectuar el diagnóstico.

Causas endocrinas

Alteraciones del metabolismo hidrocarbonadoy tiroideo

La diabetes insulinodependiente adecuadamen-te controlada no aumenta la incidencia de abortossegún la mayoría de autores. Es importante recor-dar la necesidad de aconsejar a la mujer que inten-te buscar la gestación en fases de compensaciónde su enfermedad de acuerdo con los marcadoresoportunos dado que es el estado de descompensa-ción metabólica en el período peri-implantativo (yno en el momento del aborto) lo que se asocia a laexistencia de pérdidas embrionarias en el primer tri-mestre o a malformaciones congénitas al nacimiento.

Tampoco los hipo o hipertiroidismos tratadosy compensados se asocian a un incremento delíndice de abortos.

En nuestra experiencia y en la de la mayoría deautores no es necesaria la práctica rutinaria deTTOG ni de perfil tiroideo ya que la contribuciónde las alteraciones del metabolismo hidrocarbo-nado y tiroideo al aborto de repetición es extre-madamente baja y generalmente su presencia seacompaña de estigmas clínicos.

Defectos luteínicosMientras que la posible relación de los defec-

tos luteínicos (diagnosticados mediante biopsia deendometrio y evidenciados por lo menos en dosciclos diferentes) con la esterilidad resulta alta-mente controvertida, el diagnóstico del trastornoy su eventual tratamiento (sustitutivo con proges-terona o estimulante con clomifeno y/o gonado-trofinas) resultan beneficiosos en la paciente conabortos de repetición.

EndometriosisEn base a estudios retrospectivos que señalan

una disminución de abortos observados en muje-res diagnosticadas de endometriosis tras el trata-miento de su enfermedad, se ha postulado que ésta

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pueda constituir una causa de aborto de repetición.Nosotros efectuamos un estudio prospectivo en28 pacientes infértiles hallando endometriosis enun 3,5% de ellas, misma incidencia que en ungrupo de mujeres fértiles sometidas a esteriliza-ción tubárica. Por tanto, creemos innecesaria lapráctica de la laparoscopia rutinaria en el estu-dio de la paciente infértil.

Hipersecreción de LHEn el momento actual hay evidencia de que

unos niveles basales de LH elevados durante lafase folicular pueden resultar deletéreos para elproceso reproductivo: foliculogénesis, concepcióne implantación. Han aparecido algunos trabajosque han sugerido la asociación entre niveles ele-vados de LH (>10 UI/l) en fase folicular mediay una elevación de la tasa de abortos; sin embar-go, estas observaciones proceden fundamental-mente de pacientes con ovarios poliquísticos, enlas que se ha señalado la posibilidad de que otrostrastornos de la foliculogénesis puedan, indepen-dientemente de los efectos de la LH durante la fasefolicular, ser la razón de las pérdidas reproducti-vas en estas mujeres. Por otra parte, recientementese ha publicado un estudio en el que se demues-tra que la normalización de los niveles de LH trastratamiento no reduce la recurrencia de abortos enestas pacientes. Por tanto, no consideramos nece-saria la determinación de los niveles de LH en fasefolicular media en la sistemática exploratoria delaborto de repetición.

Causa inmunológica Las pérdidas embriofetales repetidas como

expresión de patología autoinmunitaria subclíni-ca en la mujer (síndrome antifosfolípido prima-rio) se ha convertido en una nueva y tratable causade aborto de repetición.

En el momento actual existe evidencia sufi-ciente para apoyar la determinación rutinaria delos anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulantelúpico y anticuerpos anticardiolipina) en la pacien-te con abortos de repetición. Alrededor de un 10%de mujeres tendrán resultados positivos, siendo eltratamiento relativamente sencillo, con aspirina a

baja dosis asociada a prednisona también a bajadosis en los casos necesarios.

Causa infecciosaEs exhaustiva la lista de los agentes infeccio-

sos que se han postulado como posibles factoresetiológicos en el aborto de repetición, habiendoexistido especial interés en estos últimos años porel ureaplasma y el micoplasma.

Sólo el Treponema pallidum que puede atra-vesar la placenta en cualquier momento del emba-razo puede ir afectando en el útero a la descen-dencia sucesiva de una mujer con sífilis. Desde elpunto de vista terapéutico, dada la controversiaexistente acerca del posible papel causal de laendometritis crónica por micoplasma, una normaclínico-práctica aconsejada por algunos autores,y que nosotros seguimos es la de tratar empírica-mente con doxiciclina a toda pareja que consultapor aborto de repetición en la que el estudio bási-co resultó normal.

Otras causasEnfermedades sistémicas con entidad suficiente,

agresiones extrínsecas y algunos fármacos pue-den ser causa de aborto, si bien no es habitualdetectar estos factores en la paciente que consul-ta por aborto de repetición.

Aunque no hay duda de que el problema quesupone la pérdida de sucesivos embarazos puedeasociarse a trastornos psicológicos, es difícil esta-blecer una relación causa-efecto en uno u otro sen-tido. Lo que resulta fuera de toda duda es que lapaciente con abortos de repetición necesita unapoyo psicológico adecuado tanto durante lasexploraciones como en el transcurso de una ges-tación ulterior, lo que puede contribuir a mejorarsignificativamente los resultados obstétricos.

Recientemente se ha descrito un nuevo meca-nismo de trombofilia familiar, caracterizado poruna resistencia heredada a la actividad anticoa-gulante de la proteína C activada, que podría con-tribuir a incrementar el riesgo de trombosis duran-te el embarazo afectando al lecho vascular de ladecidua o la placenta y, como consecuencia, pro-ducir pérdidas fetales. Con el objetivo de investi-

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M. Creus


gar la posible asociación entre la resistencia a laproteína C activada y el aborto de repetición deprimer trimestre, nuestro grupo ha publicado untrabajo en cuyos resultados no se demuestra dichaasociación.

Otros estados trombofílicos como el déficit deantitrombina III, déficit de proteína C, déficit deproteína S, disfibrinogenemia, hiperhomocistei-nemia o la mutación del factor II, se han relacio-nado con el aborto.

El aborto de repetición de supuesta causa desconocida

Una vez descartadas las causas genéticas, ana-tómicas, endocrinas y autoinmunes nos hallamos,en aproximadamente un 50% de los casos, ante unaborto repetido de supuesta causa desconocida.Diferentes autores han postulado que estos abor-tos serían debidos a alteraciones del equilibrioinmunológico que debe alcanzarse normalmenteen el embarazo. Estos postulados se basan en elhecho de que tanto el embrión como el trofoblas-to son inmunológicamente elementos diana natu-rales debido a que poseen antígenos de histo-compatibilidad (antígenos HLA responsables delrechazo del injerto) heredados del padre. En basea esto, se supone que el aborto se debería a unainadecuación de la respuesta inmunitaria maternafrente a su concepto semi-alogénico.

Dado que el embrión es un verdadero aloinjer-to en el interior del útero materno y dado que enel embarazo no existe inmunodepresión materna,debe existir algún mecanismo específico que haceque, habitualmente, el feto no sea rechazado. Enel momento actual se acepta que existe una inte-racción entre el sistema inmunitario y el sistemareproductivo durante el embarazo y que el siste-ma inmunitario materno puede tanto favorecercomo interferir el desarrollo de la unidad fetopla-centaria. En condiciones normales el conceptodesencadenaría una respuesta inmunitaria domi-nada fundamentalmente por el brazo humoral (pro-ducción de anticuerpos) frente al brazo celular(acción de los linfocitos T responsables del recha-zo del injerto), especialmente en la vecindad de launidad fetoplacentaria. Y se acepta que esa «domi-

nancia» humoral resultaría esencial para evitarel rechazo del aloinjerto fetal.

Sin embargo, somos incapaces de definir conexactitud en que consiste este equilibrio inmu-nológico normal del embarazo y esta respuesta«protectora» materna y por tanto carecemos de unmétodo diagnóstico adecuado que permita identi-ficar las parejas en las que la alteración inmuno-lógica sea la causa del aborto. Ni la determinaciónde anticuerpos anti-linfocitotóxicos (anti - HLA)paternos en el suero de la mujer, ni las pruebas decultivo mixto linfocitario y supuesto efecto blo-queante de las mismas por el suero materno (deter-minación de factores séricos bloqueantes), ni eltipaje HLA en las parejas con abortos de repeti-ción (para buscar una supuesta semejanza entrelos progenitores que explicara una supuesta faltade reconocimiento del concepto por parte del sis-tema inmunitario materno), poseen significadodiagnóstico o pronóstico alguno.

A pesar de todo ello, se han propuesto dife-rentes tipos de tratamientos inmunoterápicos enla mujer con abortos de repetición de causa des-conocida, en base a que ésta «reconocería» deforma deficiente o inadecuada la existencia delembarazo, produciendo de forma insuficiente onula los teóricos anticuerpos o factores séricos blo-queantes-protectores del rechazo fetal.

La inmunoterapia activa puede ser ampliamen-te criticada por carecer de una base científica racio-nal para su aplicación y por que hasta el momentoactual no se ha demostrado aún su eficacia y segu-ridad, por lo que debe considerarse tan sólo comouna propuesta de tipo experimental pero ni muchomenos como tratamiento aplicable en clínica deforma habitual. La administración intravenosa deinmunoglobulinas tuvo algunos resultados inicia-les esperanzadores que no han sido confirmados,posteriormente, en el estudio colaborativo mundialsobre inmunoterapia en el aborto de repetición.

Nuestro grupo ha publicado un estudio piloto paradeterminar la eficacia de la fecundación in vitro ytransferencia embrionaria como tratamiento del abor-to de repetición de causa desconocida, en base a quela colocación de varios embriones en el útero poten-ciaría la respuesta inmunológica de la madre favo-

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reciendo el reconocimiento de los antígenos fetales.Los resultados sugieren que dicho tratamiento podríaser una nueva alternativa terapéutica para el abor-to de repetición de causa desconocida. Sin embar-go, recientemente se han publicado trabajos en losque se demuestra un elevado porcentaje de embrio-nes con aneuploidias al efectuar diagnóstico preim-plantacional a pacientes con abortos de repetición,porcentaje similar al que presentan los embrionesprocedentes de mujeres de edad avanzada. Por tanto,creemos aconsejable practicar fecundación in vitroy diagnóstico preimplantacional de los embriones aaquellas pacientes infértiles de más de 35 años.

SISTEMÁTICA EXPLORATORIADe acuerdo con todo lo expuesto anteriormen-

te, la sistemática exploratoria básica de la pare-ja con abortos de repetición debe, en opinión dela mayoría de autores, incluir:

Cariotipos del varón y de la mujer.Histerosalpingografía (en la segunda mitad del

ciclo si se sospecha una insuficiencia cervical) y/oHisteroscopia.

Biopsia de endometrio premenstrual, repetidaen un ciclo ulterior en caso de ser anormal.

Determinación de anticuerpos antifosfolípidos(anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardioli-pina).

Serología luética.Estarán indicadas exploraciones adicionales en

función de los resultados obtenidos en este estu-dio básico o si existen sospechas clínicas fundadasde alguna patología concreta. Así por ejemplo:

Puede estar indicada la práctica de un semino-grama en casos en que haya dificultades para con-seguir una nueva gestación tras los abortos de lamujer.

Ante la sospecha de una alteración genética noaclarada con el cariotipo normal con técnica debandas, se pueden realizar estudios genéticos contécnicas de hibridación in situ fluorescentes(FISH).También puede ser de interés la realiza-ción del cariotipo en el material abortivo y, enalgunos casos, el estudio de la meiosis en semeno en biopsia testicular.

Para las causas anatómicas pueden estar indica-das la ecografía vaginal, la laparoscopia (para dife-renciar un útero septo de uno bicorne), el test deldilatador (en los casos de sospecha de una insufi-ciencia cervical), y una pielografía en los casosde malformaciones uterinas por la posibilidad deasociación con patología renal. Para las causas endo-crinas, cuando la biopsia endometrial está alterada,se pueden realizar determinaciones de progeste-rona en fase lútea media del ciclo. No están indi-cadas como screening las pruebas de función tiroi-dea ni la curva de glucemia, pero se podrán reali-zar en los casos con antecedentes familiares o estig-mas personales de patología tiroidea o diabética.

Estudio exhaustivo de la coagulación para des-cartar estados trombofílicos.

Dada la posibilidad de que exista más de un fac-tor causal en la misma pareja, es recomendable lle-var a cabo toda la sistemática exploratoria antes deproceder a la toma de decisiones terapéuticas.

Es importante recordar que, desde la primeraconsulta, debe indicarse a la pareja el empleo decontracepción química-mecánica para evitar unnuevo embarazo hasta que se haya completado lavaloración diagnóstica.

NORMAS POST-CONCEPCIÓNSegún nuestro criterio la conducta a seguir ante

una nueva gestación en la pareja con normalidaden la evaluación del aborto de repetición incluye:

«Tender-loving-care»: controles clínicos y eco-gráficos precoces y frecuentes, apoyo psicóge-no, reposo físico relativo y profilaxis del estrés(evitar actividad física intensa, viajes, coito, etc.hasta pasadas al menos dos semanas desde la épocadel aborto previo más avanzado que tuvo la mujer).

Administración de progesterona o un proges-tágeno no luteolítico (dehidrogesterona). Aunquela eficacia de la progestagenoterapia y su posi-ble mecanismo de acción están por demostrar deforma definitiva, existen estudios que apoyan suefecto beneficioso (por su acción endocrina, inmu-nomoduladora o simplemente por efecto placebo)y otros que demuestran claramente la ausencia deefectos teratogénicos.

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M. Creus


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INTRODUCCIÓNLa inducción de la ovulación ha experimentado

unos profundos cambios en las dos últimas déca-das y especialmente en los últimos cinco años. Afinales de la década de los 60 se introdujo en clíni-ca el citrato de clomifeno y se practicaban cuñas deovario. La bromocriptina se evaluaba en ensayosclínicos hacia la mitad de los 70 y más o menos almismo tiempo se introducían en la práctica clínicalas gonadotrofinas, obtenidas primero a partir deextractos hipofisarios y luego de origen urinario.En los años recientes pasados ha habido grandesavances en tres aspectos fundamentales en relacióncon la inducción de la ovulación: 1º) Han mejora-do ostensiblemente nuestros conocimientos acercade la fisiología y fisiopatología del proceso ovu-latorio, en parte debido a la difusión de las técnicasde reproducción asistida. 2º) Se han generalizadométodos rápidos de determinación de niveles hor-monales y la ultrasonografía transvaginal que per-miten un mejor control del ciclo ovárico. 3) Se hanintroducido nuevos preparados hormonales de ori-gen urinario de gran pureza u hormonas recombi-nantes cuya pureza es absoluta y que poseen unaactividad biológica altamente específica.

Todo lo anterior ha llevado a nuevas pautas yvías de administración de las gonadotrofinas en lainducción de la ovulación que, en situaciones ade-cuadamente seleccionadas, pueden ser asequiblespara el ginecólogo práctico alejado de los centroshospitalarios altamente especializados y cualifi-cados. El objetivo de esta presentación es sentar

las bases racionales para el empleo de un esque-ma simplificado de inducción de la ovulación querepercuta en un índice adecuado de éxitos al mismotiempo que minimiza la posibilidad de compli-caciones (fundamentalmente hiperestimulaciónovárica y embarazo múltiple).

Existen tres situaciones básicas a las que el gine-cólogo va a hacer frente en su práctica clínicadesde el punto de vista de la paciente candidataa inducción o estimulación de la ovulación: 1)Mujeres con hiperprolactinemia. 2) Mujeres conhipogonadismo hipogonadotropo (grupo I de laOMS). 3) Mujeres con anovulación tipo II de laOMS (síndrome del ovario poliquístico).

HiperprolactinemiaSon susceptibles de tratamiento y control en

centros no especializados las disfunciones ovula-torias por hiperprolactinemia idiopática o asocia-da a microadenoma hipofisario que no produzcasintomatología específica alguna. Lógicamente sehabrán descartado también la administración medi-camentosa y la disfunción tiroidea entre otras cau-sas responsables del cuadro.

El tratamiento con agonistas dopaminérgicos per-mite conseguir alrededor de un 80% de embarazos.A fin de minimizar los efectos secundarios se admi-nistrará el fármaco siempre tras la ingesta de comi-da y la primera toma del mismo se efectuará por lanoche al acostarse la paciente. En las pacientes conintolerancia digestiva a la bromocriptina por vía oralpuede recurrirse a la vía vaginal.

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Conceptos actuales sobre inducción de la ovulación

J. Balasch


Hipogonadismo hipogonadotropoLas pacientes con niveles bajos de FSH y LH

endógenas y bajos niveles estrogénicos que no depri-van con la administración de gestágenos y requie-ren en cambio la asociación de un estro-progestá-geno para tener una descamación endometrial, soncandidatas al tratamiento con HMG. Este tipo depacientes constituyen la única situación clínica enla que la FSH pura o ultrapura resulta claramenteinferior en eficacia a las HMG. En mujeres conciclos regulares sometidas a hipofisectomía médi-ca con análogos de la GnRH y estimulación ovári-ca concomitante, quedan niveles suficientes de LHendógena bioactiva en la mayoría de ellas para quela FSH exógena administrada consiga un desarro-llo folicular y niveles estrogénicos adecuados talcomo lo demuestran los estudios comparativos entreFSH pura y HMG en fecundación in vitro. Sinembargo, en pacientes con hipogonadismo hipo-gonadotropo de larga evolución la superioridad delas HMG frente a la FSH resulta manifiesta.

En este tipo de pacientes, la consecución de unciclo monofolicular con gonadotrofinas exógenasno resulta sencillo la mayoría de veces y la apli-cación de las pautas clásicas de inducción de la ovu-lación con incrementos frecuentes y progresivos dela dosis diaria de HMG administrada se asocia confrecuencia al riesgo de hiperestimulación ovárica.Por tanto, este contigente de pacientes que repre-sentan una minoría entre las mujeres candidatas ainducción de la ovulación con gonadotrofinas debenser preferiblemente controladas y tratadas en cen-tros especializados. La alternativa sencilla y fisio-lógica en esta situación es la administración pulsá-til de GnRH que no comporta los riesgos asociadosal empleo de gonadotrofinas al actuar en unas muje-res que carecen de pulsos de GnRH y en las queinduce un ciclo superponible al natural.

Anovulación tipo II de la OMS. Síndrome delovario poliquístico

Este tipo de pacientes constituyen menos del90% de casos candidatos a la inducción de la ovu-lación y en esta situación el objetivo es doble: indu-cir la ovulación y reducir el riesgo de aborto. Sehan aplicado diferentes tipos de terapéuticas medi-

camentosas para cubrir este doble objetivo: glu-cocorticoides, agonistas dopaminérgicos, GnRHy sus análogos, citrato de clomifeno y gonadotro-finas. En la mayoría de casos, el tratamiento ini-cial suele ser el citrato de clomifeno, que es con-veniente asociar a pequeñas dosis de dexameta-sona cuando los niveles androgénicos están ele-vados. A la luz de los conocimientos recientessobre la regulación gonadotrófica del ciclo y delpapel fisiopatológico de la FSH y LH en la dis-función ovárica que caracteriza el ovario poli-quístico, el tratamiento con clomifeno no debe pro-longarse demasiado y pasar a la terapéutica conFSH según el régimen de la «pauta lenta».

Antes de la utilización de cualquiera de estos fár-macos es recomendable conseguir que estas muje-res que suelen presentar un grado más o menosmanifiesto de obesidad pierdan peso. La disminu-ción ponderal comporta con frecuencia unos cam-bios endocrinos asociados que se caracterizan porla recuperación espontánea de la ovulación, dismi-nución de la testosterona total y libre, disminuciónde la insulinemia y aumento de los niveles de lasex-hormone-binding-globulin (SHBG). En casode requerir fármacos inductores de la ovulación laspacientes que han perdido peso responden con másfacilidad (se consiguen más ciclos ovulatorios conmenos dosis y menor número de ciclos de trata-miento) y quedan gestantes también más fácilmente.

Inducción de la ovulación con «pauta lenta» deFSH. Los requerimientos foliculares de FSH y deLH varían de forma característica a lo largo de la pri-mera fase del ciclo, por lo que la administración deHMG que contiene proprociones fijas de FSH y LHignora este hecho. Por otra parte, estudios tanto invivo como in vitro demuestran el interés del empleode FSH pura en el ovario poliquístico. Es esta unaentidad caracterizada por un desequilibrio LH/FSHen favor de la LH y porque las células de la granu-losa no están expuestas al mismo ambiente de FSHque las células de los folículos normales. Las célu-las de la granulosa del ovario poliquístico tienen unacapacidad esteroidogénica normal cuando disponende una oferta adecuada de FSH. En efecto, las célu-las de la granulosa de los ovarios poliquísticos encultivo son incapaces de producir estrógenos en pre-

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sencia de andrógenos por no haber adquirido capa-cidad aromatizante; sin embargo, si se añade FSH almedio de cultivo se producen estrógenos debido a lainducción de la aromatasa enzimática por esta gona-dotrofina. Por tanto, ello significa que las células delovario poliquístico tienen capacidad inherente pararesponder a la inducción de la actividad aromatizantepor la FSH, pero el folículo nunca llega a desarro-llarse hasta un grado en que se expresa normalmen-te la aromatasa. Y este desarrollo folicular deteni-do y ausencia de aromatización en el síndrome seexplica por una baja concentración (o bioactividad)local de FSH, tal como lo demuestra el hecho de quecon bajas dosis de FSH «pura» (< 75 UI/día) puedaconseguirse inducir la ovulación y el embarazo sindar HCG en mujeres con ovario poliquístico. Portanto, la administración de FSH constituye un méto-do lógico de interrumpir el círculo vicioso que per-petúa el síndrome del ovario poliquístico ya que sig-nifica el aporte específico de la hormona deficitaria.Es importante que el tratamiento del ovario poli-quístico con FSH «pura» se realice a baja dosis segúnlos principios de la pauta lenta que resulta segura,eficaz y sencilla, pudiéndose llevar a cabo con con-trol ecográfico sin necesidad estricta de determina-ción del estradiol.

El objetivo fundamental de pauta lenta de admi-nistración es buscar la «dosis umbral o mínima efec-tiva» capaz de promover la actividad ovárica condesarrollo de un solo folículo. Para ello se inicia eltratamiento con dosis más bajas y que se mantienenmás días que en la pauta clásica antes de ser incre-mentadas, y a su vez estos incrementos son tambiénmás lentos, con lo cual los controles de la pacienteson más espaciados y no requieren necesariamen-te la determinación del estradiol. De forma gene-ral puede decirse que las características de esta pautason: 1) la dosis inicial es en principio siempre de 1ampolla de gonadotrofinas/día (excepto en laspacientes que en el primer control hayan mostradomúltiples folículos en desarrollo con esta dosis, hechoque se da especialmente en mujeres con ovarios poli-quísticos, en cuyo caso la dosis inicial en ciclos suce-sivos será de 1/2 o 1/4 de ampolla por día); 2) loscontroles son semanales hasta que se detecta ini-cio del desarrollo folicular; 3) la dosis inicial no se

modifica hasta al segundo control (o sea tras 14 díasde tratamiento) en caso de no haber respuesta; 4) losincrementos de dosis son de 1/2 ampolla en laspacientes del grupo II de la OMS (a efectos prácti-cos, pacientes con test de progesterona positivo) yde 1 ampolla en las del grupo I (test de progestero-na negativo). En general, en las pacientes del grupoII se llega a un máximo de 3 ampollas diarias en elprimer ciclo de tratamiento y en las del grupo I a 6ampollas. Caso de no obtenerse respuesta con los 7días de tratamiento correspondientes a estas dosismáximas, se cancela el ciclo y el ciclo siguiente detratamiento se inicia con un incremento de dosis de1/2 o 1 ampolla (grupos II y I de la OMS respecti-vamente) en relación a la dosis inicial del ciclo can-celado previo. En caso de conseguirse inducir laovulación pero no el embarazo, en la pauta lenta losciclos sucesivos de tratamiento se inician con lamisma dosis que en el ciclo previo, no con la «dosisumbral» como en la pauta convencional.

El tratamiento se inicia el día 3º de una reglaespontánea o inducida con 1 ampolla/día de HMGo de FSH y el primer control ecográfico (y de E2si se dispone del mismo) se realiza tras 7 días detratamiento. Si en ese control se observa algúnfolículo superior a 11 mm de diámetro (y/o el E2plasmático es superior a 80 pg/ml) se mantiene ladosis y se programará el segundo control a dis-creción teniendo en cuenta que a partir de un diá-metro folicular mayor de 14 mmm las ecografíasdeben realizarse diariamente. Si en este primercontrol todos los folículos son inferiores a 11 mm(y el E2 es inferior a 80 pg/ml) se proseguirá eltratamiento con la misma dosis durante otros 7días más y a partir de aquí se procederá a los incre-mentos de dosis semanales señalados antes hastalograr un folículo de diámetro mayor de 18 mm.A partir de aquí (administración de HCG o su can-celación, relaciones sexuales de la pareja, etc.) seactúa como en la pauta convencional.

Los resultados de diferentes series de tratamien-to con esta pauta demuestran la eficacia (por térmi-no medio >75% de ciclos ovulatorios con >15% deembarazos por ciclo) y seguridad del método (portérmino medio >55% de ciclos unifoliculares y <3%de síndromes de hiperestimulación ovárica leves).

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J. Balasch


Estas cifras contrastan con la relativa frecuencia degestaciones múltiples y cuadros de hiperestimula-ción moderada/grave cuando se empleaban las pau-tas convencionales o clásicas de inducción de la ovu-lación en las pacientes con ovarios poliquísticos.Aunque la pauta lenta implica en general más díasde tratamiento por ciclo que la pauta convencional,las dosis totales administradas suelen ser similaresy éste parece ser el método más adecuado para laterapéutica de estas pacientes, ya que cuando se haintentado acortar la duración del tratamiento aumen-tando, aunque sea poco, la dosis diaria de FSH (dosisconsideradas medias de entre 75 a 225 U/día), se hacomprobado que existe un riesgo manifiesto de hipe-restimulación y que con frecunecia la fase lútea resul-ta deficiente. Por otra parte, la mayor duración deltratamiento con la pauta lenta queda compensadaen parte por el mayor espaciamiento de los contro-les, la posibilidad de poder prescindir de las deter-minaciones de estradiol y la ventaja de autoadmi-nistración de la FSH por vía subcutánea.

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Es indudable que gracias a la amplia difusióny alto rendimiento de las técnicas de reproducciónasistida se han resuelto numerosos casos de este-rilidad. Sin embargo, hay que valorar estas téc-nicas desde una triple perspectiva de eficiencia,coste y riesgo.

Las mayores complicaciones que pueden deri-varse de la aplicación de cualquier técnica dereproducción asistida son las siguientes:� Embarazo múltiple.� Hiperestimulación ovárica.� Cáncer ginecológico.

EMBARAZO MÚLTIPLEA partir de la década de los 80, en nuestro país,

de la misma forma que ha sucedido a escala mun-dial(1-4), se ha observado un notable incremento delos partos múltiples, especialmente de los triples.En España, en el período entre 1980-1996, segúndatos del Instituto Nacional de Estadística (INE),la tasa de partos casi se ha duplicado (del 7 al 12por 1.000 nacimientos), mientras que los triplesse ha cuatriplicado (del 11 al 41 por 100.000 naci-mientos).

Este incremento está relacionado con el mayoruso del tratamiento con gonadotropinas para laestimulación de la ovulación, tanto para técnicasde fecundación in vitro (FIV)(5-7) como para fecun-dación in vivo(8-12): inducción de la ovulación (IO)y coito programado, estimulación de la ovulación

e inseminación intraconyugal (IAC) o insemina-ción con semen de donante (IAD).

Son bien conocidas las complicaciones mater-no-fetales(13-19) consecuencia de estos embarazosy la necesidad de disminuir su incidencia.

En fecundación in vivo, se han propuesto dife-rentes pautas de estimulación con gonadotropinasque comportan un menor riesgo de embarazo múl-tiple(20-23) y se han propuesto diferentes alternati-vas a la cancelación de ciclos en los casos con res-puestas multifoliculares: la punción folicular selec-tiva de folículos supernumerarios(24-26); recuperarciclos sobreestimulados tras una pausa en la admi-nistración de gonadotropinas(27-29); convertir unciclo de inducción de la ovulación en un ciclo deFIV(30, 31); la administración de un análogo de laGnRH en dosis única en sustitución de la hCG enla descarga ovulatoria(32-36), aunque ninguna deellas haya demostrado ser idónea.

Los medios de que disponemos en la actuali-dad para minimizar la tasa de embarazos múltiplesson la monitorización del desarrollo folicularmediante ecografía y la determinación de estradiolplasmático, con la posibilidad de cancelar los cicloscon excesiva respuesta. Sin embargo, es difícilestablecer criterios delimitantes de estos paráme-tros sin que éstos repercutan en la probabilidad deembarazo. Se ha demostrado su utilidad en la pre-vención de la hiperestimulación ovárica pero noen la prevención del embarazo múltiple(37); ade-más, está bien establecido que el control de estos

149

Complicaciones de las técnicas de reproducción asistida

P.N. Barri, B. Coroleu, R. Tur


parámetros servirá para reducir pero no eliminarde forma absoluta estos embarazos(38-40).

Diversos autores han identificado algunos fac-tores asociados a embarazo múltiple: mayor nivelde estradiol en el día de hCG(41-43), un mayor núme-ro de folículos(41,43-46), la edad joven de la mujer(44),un mayor número de espermatozoides insemina-dos(47), la técnica de inseminación empleada(48).Sin embargo, otros autores(37,49-52) no han encon-trado ningún factor relacionado a embarazo múl-tiple.

Hemos analizado de forma retrospectiva 1.878ciclos de embarazo conseguidos entre Enero de1988 y diciembre de 1998: 1.041 ciclos de emba-razo tras inseminación intraconyugal (IAC), 452ciclos de embarazo post inseminación con semenproveniente del banco de semen (IAD) y 385 ciclosde embarazo conseguidos tras inducción de la ovu-lación y coito programado(10).

La distribución de los embarazos según elnúmero de sacos fue la siguiente: 1.447 (78,6%)únicos, 294 (15,7%) gemelares y 107 (5,7%) tri-ples o más (74 triples, 23 cuádruples, 7 quíntuples,2 sextuples, 1 septuples). En el período analiza-do, se observó una tendencia a la disminución dela tasa de embarazos múltiples (Tablas I y II). Enel año 1988 fue del 31,9% (23,4% de gemelaresy 8,5% de triples o más) mientras que en 1998 fue

del 14,9% (12% de gemelares y 2,9% de triples omás).

HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICAEs un cuadro de fisiopatología aún no entera-

mente conocida que en su forma severa no se daen más del 1-2% de los casos.

Se produce a los 6-9 días de administrar la hCGy, si hay gestación, se origina un segundo brotea los 12-14 días, que persiste varias semanas comoconsecuencia de la producción de hCG por elembrión.

El cuadro de hiperestimulación ovárica inclu-ye tanto los casos leve-moderados con un simpleagrandamiento ovárico, como los casos graves conun gran desequilibrio hemostático que se acom-pañan de:� Ascitis e hidrotórax.� Vasodilatación arterial periférica.� Hipotensión arterial.� Taquicardia.� Hemoconcentración.� Oliguria y retención de sodio.� Aumento de actividad reninica.� Disfunción hepática.

El tratamiento más adecuado debe incluir:� Reposo.

150


TABLA I EVOLUCIÓN DE LA TASA DE EMBARAZOS GEMELARES Y ≥ TRIPLES DESDE 1988 HASTA 1998

0

5

10

15

20

25

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Gemelares Triples


� Dieta hiposódica.� Expansores del plasma (albúmina).� Diuréticos.

CÁNCER GINECOLÓGICOLa etiología de muchos cánceres ginecológicos

es, todavía hoy, mal conocida. Es sabido que lasmujeres que no han tenido hijos tienen un mayorriesgo de cáncer de mama, de ovario y de endo-metrio(66,73), habiéndose establecido una estrecharelación entre la edad de la primera maternidady el riesgo de cáncer de mama(72,56).

Aunque el mayor riesgo de cáncer ginecológi-co en las mujeres sin hijos parece deberse al hechode su esterilidad involuntaria y a la lógica ausen-cia de conocidos factores de protección como lamultiparidad y la lactancia, debemos profundizaren el conocimiento de los riesgos adicionales a losque las pacientes involuntariamente estériles pue-den estar sometidas.

Las actuales técnicas de reproducción asistidacon sus habituales protocolos de estimulación deldesarrollo folicular con drogas como el citrato declomifeno y las gonadotropinas, han sido invoca-dos como posibles factores de riesgo adicionalesde las pacientes estériles frente al cáncer de mama,ovario y endometrio(53,60,65,69,75-77).

CÁNCER DE OVARIODesde el clásico trabajo de Fathalla M.F.

(1971)(61) que atribuía un potencial riesgo de cán-cer a la estimulación continuada del ovario con suteoría de la «ovulación incesante», pocas publi-caciones aparecieron sobre la relación de protec-ción o de riesgo que los anovulatorios o los trata-mientos de fertilidad tenían sobre el cáncer de ova-rio(58, 74, 69, 75).

Sin embargo, en los últimos años han apare-cido varios artículos que recogen las conclusionesdel Collaborative Ovarian Cancer Group tras eva-luar 12 estudios americanos sobre 2.197 mujeresblancas con cáncer de ovario frente a un grupocontrol formado por 4.144 mujeres blancas(76-78).El mensaje final de su meta-analisis era que el usode drogas inductoras de la ovulación podía incre-mentar 3 veces el riesgo posterior de desarrollarun cáncer de ovario.

Estos trabajos fueron rápidamente contestadospor la Food and Drug Administration (1993)(62),por la American Fertility Society(68), la IFFS(57), elNational Cancer Institute 1993 y por el CentroMédico de la Universidad de Stanford 1993. Asi-mismo, diversos autores presentaron a título indi-vidual sus críticas a los trabajos de Whittemore,Balasch y Barri,1993(54,78); Daya, 1994(60), Lunen-feld y Ron, 1994(66), Shoham, 1994(73).

151


TABLA II ESTIMULACIÓN Y RESPUESTA OVÁRICA EN TODAS LAS EDADES: COMPARACIÓN ENTRE EMBARAZOS ÚNICOS, GEMELARES

Y ≥ TRIPLES

Único n=1477 Gemelares n=294 ≥ Triples n=107 p

Estimulación ováricaDosis inicial (amp 75UI) 1,4 ± 0,5 1,6 ± 0,5 1,8 ± 0,8 <0,0001Dosis total (amp 75UI) 13,0 ± 6,4 14,4 ± 7,2 16,6 ±10,1 <0,0001Dosis media diaria (amp 75UI) 1,5 ± 0,6 1,7 ± 0,7 1,9 ± 0,9 <0,0001Duración estimulación (días) 8,6 ± 2,9 8,4 ± 2,7 8,7 ± 3,1 ns

Respuesta ovárica a la estimulaciónFolículos (media) 10-13 mm 1,3 ± 1,5 1,2 ± 1,4 1,7 ± 1,4 <0,05

14-16 mm 1,5 ±1,5 2,1 ± 1,7 2,6 ± 1,7 <0,0001≥ 17 mm 2,0 ± 1,3 2,2 ± 1,2 2,5 ± 1,5 <0,0001

Estradiol (ng/ml) 607 ± 377 777 ± 463 951 ± 478 <0,0001


La mayoría de publicaciones coinciden en seña-lar que los mayores errores del trabajo de Whit-temore son:1. No distingue entre pacientes que ovulaban y

las que no lo hacían.2. No diferencia entre las distintas drogas induc-

toras de la ovulación, ni las dosis empleadasni el número de ciclos de tratamiento.

3. Amplios intervalos de confianza debido alreducido número de casos expuestos y de con-troles.

4. Sólo 3 de 12 estudios contenían informaciónsobre la fertilidad de las pacientes.

5. Sesgo en la selección de pacientes puesto quemuchas pacientes no fueron entrevistadas.

6. Existencia de un importante sesgo diagnósti-co puesto que la mayoría de casos se basabanen criterios diagnósticos sobre el estadio tumo-ral distintos.

7. Sesgo en la selección del porcentaje de muje-res estériles del grupo control.

8. Otro aspecto a considerar es el valor de la clá-sica afirmación de que el cáncer de ovario esmás frecuente en el ovario derecho puesto quela ovulación es también más frecuente en elovario derecho(59). Sin embargo, nosotros hemosrevisado(55) 293 casos de cáncer epitelial de ova-rio sin encontrar diferencias entre su localiza-ción en uno u otro ovario. Tampoco pudimosevidenciar, tras 156 ciclos espontáneos de FIV,una mayor incidencia de ovulaciones en el ova-rio derecho. Todo ello nos lleva a cuestionarseriamente la posible relación existente entreel ovario ovulatorio y el posterior desarrollo deun cáncer epitelial del ovario.

Un interesante estudio sobre el riesgo de cán-cer de ovario que tiene la población de mujeresestériles(71) establece el riesgo potencial que se aso-ciaría al consumo prolongado de citrato de clo-mifeno.

Estos autores analizan el riesgo de cáncer deovario en una población de 3.837 pacientes esté-riles seguidas durante el período 1974-1985. Enel estudio aparecen 11 casos de tumor maligno deovario frente a los 4,4 que cabía esperar de lascaracterísticas de la población seguida. El citrato

de clomifeno fue la droga inductora administradaa 9 de las 11 pacientes que desarrollaron un cán-cer de ovario siendo también relevante el datode que 5 de estas 9 pacientes con cáncer de ova-rio habían tomado clomifeno durante 12 o másmeses, mientras que las pacientes que tomaron ladroga por menos de un año no mostraron un ries-go elevado para cáncer de ovario.

Otros estudios recogen la aparición de tumoresde ovario en pacientes estériles sometidas a repe-tidos tratamientos de estimulación de la ovulación.Grimbizis y cols., 1995(64) publican un caso detumor borderline de ovario y otro de cistoadeno-ma benigno de ovario en dos pacientes que que-daron gestantes tras tratamientos de estimulaciónde la ovulación para FIV.

Existen casos publicados de 2 pacientes esté-riles sometidas a una anexectomía unilateral porun tumor epitelial borderline de ovario con nor-malidad del anexo contralateral y posterior tra-tamiento de estimulación ovulatoria para FIV alos 3 y 6 meses de la cirugía obteniendo una delas dos pacientes una gestación tras el ciclo deFIV(67).

En Italia se ha seguido desde 1992 la inciden-cia de cáncer de ovario y su relación con los tra-tamientos de fertilidad en cuatro regiones distin-tas(63). Este estudio recoge 195 cánceres epitelia-les de ovario y los compara con un grupo con-trol formado por 1.339 pacientes sin cáncer. Elconsumo de drogas inductoras de la ovulación fuemenos común en el grupo de pacientes con cán-cer de ovario que en el grupo control (odds ratio0,7, CI 95% 0,2-3,3).

Tampoco se ha observado una mortalidad porcáncer más elevada entre un grupo de 816 pacien-tes que recibieron radioterapia en hipófisis y ova-rios para estimular la ovulación durante el perío-do 1925-1961(70). El análisis detallado de la mayo-ría de estos estudios no permite asegurar la exis-tencia de una clara relación causal entre tratamientode la esterilidad y posterior desarrollo de un cán-cer de ovario. Se hacen necesarios estudios mul-ticéntricos de seguimiento a largo plazo de laspacientes sometidas a estimulación de la ovula-ción para técnicas de reproducción asistida(53).

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MICROINYECCIÓNINTRACITOPLASMÁTICA DEL ESPERMATOZOIDE (ICSI)

IntroducciónLa microinyección intracitoplasmática del

espermatozoide (ICSI) consiste en la introducciónde un único espermatozoide dentro del ovocito.Esta técnica comenzó en 1988 (Lanzendorf ycols.), en la especie humana, aunque no fue sinohasta 1992 (Palermo y cols.) cuando se obtuvoel primer embarazo. La microinyección se aplica,principalmente, en aquellos casos donde el esper-matozoide es incapaz de fecundar el ovocito, yasea porque el eyaculado presente pocos esperma-tozoides móviles, un incrementado número deespermatozoides con formas anormales o en casos,donde previamente la fecundación de los ovoci-tos mediante inseminación convencional, haya fra-casado. La microinyección intracitoplasmática,como tratamiento de la infertilidad debido a unfactor masculino es hoy utilizada en todo el mundocon muy buenos resultados. En términos globa-les, el porcentaje de fecundación por ovocito osci-la entre 40-75%, según los autores (Van Steirteg-hem y cols. 1993, Payne and Mathews 1995, Blakey cols. 2000). Obviamente, estos resultados bajanconsiderablemente, cuando los espermatozoidesprovienen de pacientes que presentan azoosper-mia obstructiva y no obstructiva y técnicas deMESA, TESA o biopsia testicular son utilizadas

para la obtención de estos espermatozoides, pre-viamente a la aplicación de la técnica de ICSI.

Indicaciones para el ICSIA pesar de algunos acuerdos respecto a diver-

sos aspectos de la técnica de ICSI, no existen aúnestándares universales respecto a en qué pacien-tes debe aplicarse esta técnica. De todas maneras,la ICSI debería indudablemente ser utilizada: � En aquellas parejas en las cuales no ha habi-

do fecundación, después de un ciclo de fecun-dación in vitro (FIV) convencional previo.

� En los casos en que los espermatozoides pro-cedan de muestras no eyaculadas (aspiradosde espermatozoides de vasos deferentes, deepidídimo o de testículo).

� Cuando el número total de espermatozoidesmóviles obtenidos después de su paso por swin-up o gradientes de Percoll es < 0,8 x 106.

� Cuando una vez los espermatozoides han sidoseleccionados, el eyaculado presenta un por-centaje de formas normales < 3% (evaluaciónmorfológica según el criterio estricto de Kru-ger).

MetodologíaPrimeramente, los ovocitos son desprovistos

de las células que lo rodean, mediante la acciónde la enzima hialuronidasa. Los espermatozoides,por su parte, son colocados en la placa de microin-yección que contiene una solución de PVP (poli-

159

ICSI y diagnóstico genético preimplantacional

C. Márquez


vinilpirrolidona). El PVP enlentece el movimien-to de los espermatozoides y facilita el manejo delos mismos con el microinyector. Una vez esco-gido el espermatozoide a inyectar, se inmovilizapresionando gentilmente su cola, para luego seraspirado y colocado dentro del ovocito.

Es muy importante tener en cuenta la localiza-ción de la M-II (metafase-II) en el ovocito, a lahora de realizar la introducción del espermato-zoide dentro del mismo, con el fin de evitar dañarlos microtúbulos del huso o los cromosomas.Cohen y cols. (1998) demostraron que, la mayo-ría de las veces, el huso meiótico está colocado enla periferia del ooplasma subyacente al primer cor-púsculo polar. Así, la localización del huso vienedada por el primer corpúsculo polar. Dependien-do de los laboratorios, la microinyección es fre-cuentemente llevada a cabo, posicionando el cor-púsculo polar a las 6 o 12 horarias (Lanzendorfy cols., 1988, Nagy y cols., 1993, Van Steirteg-hem y cols., 1993). No obstante, estudios recien-tes concluyeron que la correcta fecundación de losovocitos tras ICSI, no se ve afectada significati-vamente por la posición del corpúsculo polar enel momento de la inyección, a excepción de laorientación de las 9 horarias, siendo la posición 7o 11 la que presentó porcentajes de fecundaciónmás altos y mejor calidad embrionaria. Esto fueatribuido a la reducción de la distancia entre ladeposición del espermatozoide y el huso meióti-co (Blake y cols., 2000).

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DIAGNÓSTICO GENÉTICOPREIMPLANTACIONAL (PGD)

IntroducciónLa especie humana presenta una elevada inci-

dencia de anomalías cromosómicas. Estas ano-malías son la causa más importante de la esteri-lidad, la infertilidad y del elevado porcentaje demortalidad en el proceso reproductivo humano.Se estima que al menos el 8% de todos los emba-razos clínicos tienen una anomalía cromosómicay que la frecuencia de estas anomalías es alrede-dor del 50% en abortos, 6% en muertes perinata-les y 1% en recién nacidos (Jacobs, 1992).

El diagnóstico preimplantacional permite elestudio genético de embriones en estadio de seisu ocho células con el fin de transferir únicamen-te embriones sanos para una alteración cromosó-mica determinada. La técnica, básicamente, con-siste en la extracción y posterior análisis de una odos células de aquellos embriones que pueden «apriori» ser transferidos.

160



La aplicación del diagnóstico genético preim-plantacional (PGD) puede beneficiar a aquellasparejas 1) que son portadoras de una alteracióngenética, impidiendo la transmisión de esta alte-ración a la descendencia, 2) que sufren abortosrecurrentes debido a la concepción de embrionescromosómicamente anormales, 3) donde la edadde la mujer es mayor de 39 años y por tanto elriesgo de tener embriones aneuploides es signi-ficativamente mayor que en mujeres más jóve-nes (Márquez y cols., 2000). Diagnóstico gené-tico preimplantacional para la detección de ano-malías numéricas, en mujeres mayores de 34 años,han sido llevados a cabo en más de 1000 casos(Munné y cols., 1993, Verlinsky y cols., 1995,1996, Munné y cols., 1999, Gianaroli y cols.,1999), demostrando un incremento en la implan-tación (Gianaroli y cols., 1999) y una disminu-ción de abortos espontáneos (Munné y cols.,1999).

La selección de embriones obtenidos median-te la técnica de FIV se basa en parámetros mor-fológicos y de desarrollo del embrión. Estos pará-metros son relativamente subjetivos, siendo elPGD de gran ayuda, a la hora de seleccionarembriones, así como de relacionar la morfologíay la evolución del embrión con la genética delmismo.

Hasta ahora, el PGD ha sido aplicado con éxitoen:� La determinación del sexo del embrión 1)

mediante la hibridación in situ fluorescente(FISH), utilizando sondas específicas de loscromosomas sexuales (Grifo y cols., 1990),o 2) mediante la técnica de la reacción en cade-na de la polimerasa (PCR) (Handyside y cols.,1990). De esta forma, enfermedades ligadas alsexo pueden ser evitadas.

� La determinación del número de cromosomasde un embrión, mediante FISH, evitando elriesgo en la descendencia de transferir embrio-nes con anomalías numéricas (p. ej., trisomía21) o con anomalías cromosómicas estructu-rales (p. ej., translocaciones no equilibradas).

� El análisis de defectos ligados a genes úni-cos tales como, la fibrosis quística, anemia fal-

ciforme, enfermedad de Tay-Sachs, etc.,mediante la técnica de PCR.

MetodologíaPara hacer un diagnóstico genético preimplan-

tacional, la pareja debe someterse a un ciclo deFIV, obteniendo así los embriones en el laborato-rio, a los cuales les realizaremos el PGD. Una vezlos embriones tienen 6-8 células (72 horas post-inseminación) se realiza la extracción de uno delos blastómeros. Éstos son procesados para su aná-lisis posterior, mediante la técnica de FISH o dePCR. Mientras se realiza el análisis genético, elresto del embrión se mantiene en el laboratorio,en condiciones de cultivo y una vez obtenidos losresultados (entre 4-24 h tras la biopsia embrio-naria), procederemos a la transferencia de sóloaquellos embriones sanos, siendo el número deembriones transferidos inferior a 4.

Perspectivas futuras del PGDEl diagnóstico genético preimplantacional, en

un futuro cercano, tomará mayor importancia yserá más ampliamente utilizado por las siguientesrazones:1. La demanda del PGD está continuamente cre-

ciendo. Por ejemplo, algunos casos de inferti-lidad masculina, la cual puede ser debida a pro-blemas genéticos, son ahora solucionados conla ICSI. El riesgo de transmitir a la descen-dencia estos problemas genéticos pueden serreducidos mediante la aplicación del PGD.Además, es razonable anticipar que el proyectogenómico humano proporcionará informaciónbásica para futuras aplicaciones de esta técni-ca.

2. El refinamiento de las técnicas del PGD mejo-rará la eficiencia de la biopsia, así como lamejora en la sensibilidad y fiabilidad de lastécnicas de FISH y PCR, minimizando la ocu-rrencia de diagnósticos erróneos (falsos posi-tivos y falsos negativos).

3. Mejoras en las técnicas de reproducción asis-tida, como el desarrollo y perfeccionamientode los medios de cultivo, harán posible man-tener el embrión durante más días en cultivo,

161

C. Márquez


permitiendo más tiempo para llevar a cabo undiagnóstico exacto y completo.

4. Finalmente, las nuevas tecnologías del DNA,sistemas de imágenes y la tecnología del chip(Cronin y cols., 1996, Castellino, 1997) per-mitirán una precisa corrección genética deembriones no sanos.

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En el año 1984 se consiguió el primer emba-razo en una mujer con ausencia de funcionalismoovárico (Lutjen y cols., 1984). Desde entonces, ladonación de ovocitos y embriones se ha incor-porado a muchos programas de fecundación invitro (FIV) (Feichtinger y cols., 1985; Navot ycols., 1986; Rosenwaks, 1987; Devroey y cols.,1987; Coroleu y cols., 1988) ofreciendo una alter-nativa terapéutica a un determinado grupo depacientes, hasta dicho momento intratables.

Las indicaciones para entrar en el programa dedonación son diversas y se incluyen tanto a pacien-tes con ovarios funcionantes como afuncionantes(Barri y cols., 1992). El primer grupo incluye defi-ciencias de tipo congénito como las disgenesiasgonadales (síndrome de Turner, síndrome XY), ylas deficiencias adquiridas ya sean como conse-cuencia de una castración quirúrgica o causadaspor una menopausia precoz. En el grupo de pacien-tes con ovarios funcionantes se incluyen muje-res portadoras de enfermedades genéticas y muje-res con fracasos repetidos de FIV.

Las pacientes con ausencia de función ováricaprecisan de un tratamiento hormonal sustitutivocon estro-progestágenos que reproduzca un cicloteórico de 28 días y asegure la correcta prepara-ción del endometrio para una posible anidación.Se utiliza valerianato de estradiol a dosis varia-bles dependiendo de la fase del ciclo, y proges-terona natural (100-800 mg/día) administrada porvía vaginal o intramuscular, desde el día 14º del

ciclo. Es aconsejable comprobar la efectividad deltratamiento sustitutivo realizando un screeningprevio a la donación. Se comprueba mediante unabiopsia de endometrio y una determinación hor-monal de los niveles plasmáticos de 17 β-estra-diol y progesterona, en día 20-24º del segundociclo de tratamiento sustitutivo.

Las donantes de ovocitos deben ser mujeresnormovuladoras, menores de 35 años, que se some-ten a un tratamiento estimulador de la función ová-rica y a una punción folicular para la obtención delos ovocitos. El tratamiento de las donantes se basaen un protocolo simplificado de estimulaciónmediante agonistas de la GnRH y gonadotrofinas(FSH y/o hMG). Debe diseñarse un protocolo queprecise únicamente de 4-5 días de controles y pro-porcione un buen rendimiento en cuanto a núme-ro de ovocitos, tasa de fecundación y tasa de emba-razo (Martínez y cols., 1993). A todas las donan-tes se les practica un screening previo y una anam-nesis general con especial interés al cuestionariogenético. Dicho screening incluye habitualmenteuna exploración ginecológica completa, un análi-sis hormonal (LH, FSH) en fase folicular, una eco-grafía ginecológica y una citología cervicovagi-nal, así como una analítica general con determi-naciones plasmáticas de HIV, HbsAg, HVC yRPR, y un cariotipo genético. Un profundo y rigu-roso screening debería asimismo poner de mani-fiesto la existencia o no de trastornos psicológi-cos y/o endocrinológicos (Lindheim y cols., 1998).

163

Donación de ovocitos

M. Boada


En los ciclos sincrónicos, el tratamiento de ladonante y el de la receptora se ajustan de formaque el día de la punción folicular de la donante, lareceptora inicia la administración de progestero-na. De esta manera, la transferencia de los embrio-nes se realiza en el mismo ciclo, al 2º-3º día dela donación. El control de embarazo se realizamediante una determinación hormonal de β-hCGa los 12 días post transferencia y se confirma pos-teriormente mediante control ecográfico. En casode embarazo, y debido a la ausencia de cuerpolúteo, el tratamiento sustitutivo se debe mantenercomo mínimo hasta la décima semana de gesta-ción (Coroleu y cols., 1990).

A pesar de que los resultados obtenidos con ladonación asincrónica son estadísticamente infe-riores a los obtenidos mediante ciclos sincróni-cos (Boada y cols., 1994), la dificultad para obte-ner donantes así como la necesidad de una buenapreparación endometrial de la receptora, obliga enalgunos casos a congelar los embriones consegui-dos y proceder a la transferencia embrionaria enun ciclo posterior de tratamiento. Sin embargo,siempre que sea posible, se debe intentar la sin-cronización de la donante y la receptora dejandolos ciclos asincrónicos para situaciones especiales,segundas transferencias y donación de embriones.

La procedencia de las donantes puede ser varia-da: donantes voluntarias aportadas por el propiocentro de reproducción asistida, aportadas por lasparejas receptoras (familiares, amigas, etc. o aje-nas al entorno familiar) y pacientes del progra-ma de FIV. En cualquiera de los casos, la asig-nación de una donante a una pareja receptora debe-rá realizarse de acuerdo con la ley española sobreTécnicas de Reproducción Asistida (Ley 35/1988)que obliga al centro a mantener la identidad de lasdonantes en el anonimato y a garantizar similitudfenotípica entre la donante y la mujer receptora(Boada, 1998, 2000). En nuestro país, la posibili-dad de que la donante y la receptora se conozcano pueda incluso existir un vínculo familiar entreellas (Baetens y cols., 2000), no está permitido.

La poca disponibilidad de donantes de ovoci-tos supone un gran problema frente a la grandemanda existente. Sin embargo, desde que en

noviembre de 1998 la Comisión Nacional deReproducción Asistida consideró en su primerinforme anual que la existencia de molestias endesplazamientos, pérdidas de tiempo, y los ries-gos sanitarios existentes en la donación justifi-caban una compensación económica sin vulne-rar el principio de gratuidad expresado en la Ley35/1988 y el Real Decreto 413/1996 (Boada,2000), el número de donaciones llevadas a caboha aumentado.

Desde julio de 1998, en nuestro centro se hanincorporado donantes jóvenes, voluntarias y anó-nimas, la mayoría de ellas estudiantes, que hanrecibido una compensación económica por los gas-tos y molestias ocasionadas a raíz de la donación.La posibilidad de disponer de estas donantes esventajoso para la agilidad de cualquier programade donación (Castelló y cols., 1999) aunque paraevitar diferencias entre centros y en consecuenciael posible riesgo de comercialización (Sauer, 1996;1999), el establecimiento de compensaciones eco-nómicas para las donantes debería realizarse deforma controlada por las autoridades sanitariascompetentes garantizando el carácter altruista yno lucrativo de la donación.

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Donación de ovocitos

RESULTADOS DEL PROGRAMA DE DONACIÓN DE OVOCITOS DEL

INSTITUT UNIVERSITARI DEXEUS (ENERO-JUNIO 2000)

Ciclos sincrónicosReceptoras: 26Ovocitos inseminados: 323Ovocitos fecundados: 242 (74,9%)Embriones evolutivos: 176 (72,3%)Transferencias: 26Embriones transferidos: 67 (2,4 embriones/transfer)Embriones congelados: 109 (4,2 embriones/recep.) Embarazos: 18 Tasa embarazo/receptora: 69,2%

Ciclos asincrónicosReceptoras: 9Embriones descongelados: 37Embriones supervivientes 29 (78,4%)Transferencias: 9Embriones transferidos: 26 (2,9 embriones/transfer)Embarazos: 6Tasa embarazo/receptora: 66,7%


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M. Boada


INTRODUCCIÓNDatos estimados afirman que en todo el mundo

se realizan 250.000 ciclos de FIV al año de loscuales de 10.000 a 15.000 se hacen en el estadoespañol. En nuestro país hay 128 centros acredi-tados para fecundación in vitro e inseminaciónartificial con banco de semen. La mayoría son pri-vados. Centrándonos en la FIV, sólo hay 23 cen-tros públicos que efectúan alrededor de 2.500ciclos de FIV al año.

Vamos a prescindir de los aspectos técnicosconcretos ya que éstos interesan exclusivamentea ginecólogos, andrólogos y biólogos que traba-jan en este campo y nos referiremos a los pro-blemas médicos, jurídicos y éticos que presentanestas técnicas y de cuyo conocimiento no puedeestar ajeno el médico general, y menos el ginecó-logo que debe aconsejar a sus pacientes que con-sultan por esterilidad.

Las complicaciones en la inducción de la ovu-lación como son la gestación múltiple y el sín-drome de hiperestimulación ovárica han sido tra-tados en otra lección (Dr. Barri). El diagnósticopreconcepcional y preimplantacional también (Dra.Márquez).

La baja respuesta a la estimulación folicular ylos fallos repetidos de implantación pueden serresueltos con la donación de gametos (Dra. Boada)y con el útero subrogado (ver más adelante).

Esta lección pretenden abordar la esfera jurí-dica-ética de estas nuevas técnicas que, sin duda,

deben conocer los profesionales que intervie-nen en el diagnóstico y tratamiento de la pare-ja estéril.

CRIOCONSERVACIÓN DE GAMETOSLos espermatozoides, según la legislación espa-

ñola vigente sólo pueden mantenerse congelados5 años. Pero investigaciones recientes (la ley 35/88tiene 12 años) demuestran que tanto la congela-ción de espermatozoides como de tejido testicu-lar pueden prolongarse, sin afectar su capacidadfecundante ni alterar sus cromosomas, por tiem-po indefinido.

Esta limitación en el tiempo afecta principal-mente a los jóvenes varones que, a consecuenciade graves enfermedades, han sido castrados o hanrecibido quimio o radioterapia. Una vez superadasu enfermedad deben buscar pareja para tener des-cendencia antes de los 5 años de la congelaciónde las muestras.

La misma ley prohibía la criopreservación deovocitos hasta que no hubiese garantías de su via-bilidad después de la descongelación.

En países donde la técnica no está prohibida seha demostrado que se pueden congelar ovocitos yque tras la descongelación, la microinyección esper-mática permite la fecundación y el nacimiento deniños sanos. Sin embargo, estas técnicas, aún enexperimentación, tienen un bajo rendimiento y nopermiten albergar esperanzas de que, a corto plazo,

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Problemática actual de las técnicas dereproducción humana asistida

J.A. Vanrell


puedan contribuir a evitar el exceso de embrionesque actualmente padecemos al fecundar todos losovocitos obtenidos en cada ciclo de FIV.

La criopreservación de tejido ovárico está prin-cipalmente indicada en mujeres sometidas a tra-tamientos agresivos para curar cánceres no ovári-cos.

EMBRIONES SOBRANTES. SU FUTURODesde que se inició la FIV en España se han

almacenado en nitrógeno líquido más de 35.000embriones que el tribunal constitucional (senten-cia de Junio de 1999) ha catalogado como «sobran-tes».

Son embriones fecundados in vitro y congela-dos para sucesivos intentos de transferencia alútero materno, pero que por diversos motivos nose ha llevado a cabo dicha transferencia, bien alútero materno, bien a una receptora distinta trasdonación embrionaria.

La causa más frecuente de la no transferenciaa la madre genética ha sido a petición propia porhaber conseguido gestar y no desear más descen-dencia. Otras parejas abandonan sus embriones enel laboratorio por otras y variadas causas: separa-ción de la pareja, fallecimiento del cónyuge, cam-bio de actitud respecto a la maternidad, etc.

La no transferencia de estos embriones sobran-tes a una mujer que solicite una donación embrio-naria obedece a:A. Negativa de los padres genéticos a la donación

exigiendo su destrucción.B. Pérdida de contacto para solicitar de la donan-

te la preceptiva autorización o para recabarnueva analítica a los padres que evite el riesgode transmisión de enfermedades infecciosas,cuyos resultados fueron negativos cuando seprocedió a la FIV por estar en el «periodo ven-tana» cuya trasmisión es posible, pero no sudetección.

C. Que los embriones crioconservados hayan supe-rado el plazo de 5 años que la ley establece parasu transferencia. En esta situación había enCatalunya 1.120 embriones en 1997, un 16%de los almacenados.

La ley española es en este punto inconcreta. Sibien dice que a los 2 años de congelación si lospadres no han reclamado para sí mismos la trans-ferencia de los embriones, éstos quedan a dispo-sición de los centros de FIV, o sea que podemostransferirlos a terceros; un Real Decreto de 1996mantiene que para transferirlos a terceros se pre-cisa el consentimiento de los padres. Añadido legalque reafirma lo que todos los centros de FIV prac-ticaban: no utilizar la prerrogativa que concedíala ley. Pero además, afirma que no se pueden des-truir. O sea, que debemos mantener su congela-ción indefinidamente.

Como esto es imposible, caben diversas opcio-nes que pueden ser complementarias:A. Ampliar el plazo legal de utilización de embrio-

nes crioconservados. Esta es una petición gene-ralizada, habida cuenta que el plazo legal de 5años puede prolongarse mucho más, sin riesgopara el embrión. Evitaríamos así crear embrio-nes no transferibles por causa de la misma leyque pretende protegerlos.

B. Aceptar la utilización de estos embriones confines científicos, tanto para investigar aspectostécnicos en que no puede ser utilizado el mode-lo animal como para crear células troncalescapaces de generar tejidos susceptibles de seraplicados a lesiones orgánicas hasta ahora incu-rables.La investigación debería limitarse a embrionescreados por FIV para las indicaciones de estatécnica, no crear embriones para investigarcomo prohíbe expresamente el Convenio Euro-peo sobre Biomedicina que entró en vigor el 1ºde enero del 2000 y que fue suscrito por Espa-ña.

C. La destrucción, en último extremo, para evitarla congelación «eterna» de estos embriones quepor los motivos antes expuestos no pueden sertransferidos.

RETRIBUCIÓN DE LA DONACIÓN DE GAMETOS

La donación de gametos es, conforme a lo queestablece la ley de RHA un «contacto gratuito, for-

168

Problemática actual de las técnicas de reproducción humana asistida


mal y secreto entre el donante y el centro autori-zado» y «no debe tener nunca un carácter lucrati-vo o comercial».

Sin embargo, esto no significa que la donacióndebe de ser gravosa para el donante por lo quese han establecido compensaciones económicaspor gastos así como por las molestias o trastornosque se hubieran producido como consecuencia dela donación.

La donación de espermatozoides es un actomucho menos incómodo para el hombre que ladonación de ovocitos para la mujer, que inclusopuede comportar un cierto riesgo la técnica de esti-mulación, pero sobre todo consume mucho mástiempo y sucesivos traslados al centro de RA.

La Comisión Española de RHA sugirió en suinforme anual en 1999 que se aceptasen para losdonantes compensaciones económicas en tornoa las 5.000 pts para los hombres y 100.000 paralas mujeres.

CLONACIÓN HUMANAEl término ha sido desbordado por los avances

científicos en biología molecular y en el vastocampo de posibilidades que ofrece el cultivo detejidos a partir de células troncales para la cura-ción de enfermedades y lesiones hasta ahora incu-rables.

Por este motivo, debemos distinguir la clona-ción reproductiva y la no reproductiva.

La clonación reproductiva puede realizarse porgemelación o por transferencia de núcleos (casode la oveja Dolly). Ésta puede tener por finalidadla creación de individuos idénticos, hecho repro-bable ya que todo ser humano tiene derecho a sergenéticamente único e irrepetible. En cambio, laclonación no reproductiva tiene por objeto laobtención de cultivos celulares, y en su día, órga-nos a partir de células troncales obtenidas deembriones generados mediante transferencia denúcleos. Incluso parece posible generar dichos teji-dos a partir de células adultas, sin que esta opción,preferible al obviar la creación de embriones conesta finalidad, sea actualmente una realidad.

La clonación no reproductiva por transferencia

de núcleos se produce transfiriendo un núcleo deuna célula troncal, embrionaria, fetal o adulta, aun ovocito previamente enucleado.

INICIO DE LA VIDALa polémica que suscitan estas técnicas radica

en la diferente interpretación del inicio de la vida.Para unos se inicia en el «momento» de la con-cepción y tiene la misma categoría de persona elcigoto que el neonato. Para otros, la fecundaciónno es un momento sino un largo proceso que cul-mina con el paso de los días en un conjunto decélulas que tienen genoma propio y posteriormenteadquieren la unidad y la unicidad (o sea ser unosólo y ser único e irrepetible) y finalmente a los14 días post fecundación las células se diferencianapareciendo el esbozo de tubo neural.

¿Cuándo empieza la vida del embrión? Es a mijuicio un concepto bioético, no un concepto defi-nible biológicamente.

Cada individuo tiene su propia concepción éticaque moldea a lo largo de su existencia, por la infor-mación recibida. Para unos el fin justifica losmedios, para otros nunca. Todos, en este campo,debemos ser tolerantes. Quizás el tiempo nos harácambiar de criterio.

CONCEPTOS ACTUALES SOBREFECUNDACIÓN Y DESARROLLOEMBRIONARIO

En reproducción natural, entre el 60 y el 70%de los ovocitos fecundados y de los embriones nollegan a implantarse, y si lo hacen se abortan pre-cozmente. En condiciones in vitro la penetracióndel espermatozoide en el ovocito se produce a las3-4 horas de coincubación.

Esta penetración convierte al ovocito en óvulofecundado, se expulsa el 2º corpúsculo polar alreactivarse la 2ª parte del proceso de meiosis quese había iniciado durante la ovulación al expul-sarse el 1º corpúsculo polar.

Durante la meiosis se producen dos divisionessucesivas, pero una sola duplicación de los cro-mosomas.

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J.A. Vanrell


Pronúcleo femeninoSe forma por descondensación de las cromá-

tides y se agrupan siendo rodeadas por una mem-brana. Se reconoce por estar cerca del 2º corpús-culo polar.

Pronúcleo masculinoEmpieza a producirse cerca del cono de fecun-

dación, está regulado por factores del propio ovo-cito y se reconoce por estar cerca de la cola delespermatozoide. Si el ovocito no está maduro nose forma.

Ambos pronúcleos se sitúan próximos en elcentro de la célula. Al inicio de la primera divi-sión mitótica desaparecen las membranas de lospronúcleos y los dos complementos cromosómi-cos se organizan en la misma placa metafásica,pero no se suele producir la fusión de los pronú-cleos, sólo hay una sincronización metafásica.Algunos autores incluso afirman que el inicio dela síntesis de proteínas propias del embrión nose produce hasta la formación de los primeros blas-tómeros, en el estadio de 8 células, lo que retra-sa hasta este momento el final del proceso de lafecundación, entendida como tal, desde la pene-tración del espermatozoide en el ovocito hasta laexistencia de un nuevo ser con genoma propio.

La cronología de este largo proceso dura 33horas, hasta el período de embrión con dos célu-las. La implantación se inicia al 5º día y finalizael 14º día post inicio de la fecundación, cuandoaparece el esbozo del sistema nervioso.

Es también a los 14 días el último momentopara que se produzcan gemelos monocigóticos y,a la inversa, quimeras (fusión de embriones).

Ya hemos mencionado que hasta este momen-to se malogran hasta el 60% de los embriones ini-ciados.

Se inicia entonces la «unidad» y la «unicidad»del embrión (o sea ser uno sólo y único e irrepe-tible).

OTROS ASPECTOS DE LA RHANo se acaban aquí los problemas de las técni-

cas de RHA, pero la mayoría de éstos giran en

torno al origen de la vida que se crea y luego sedestruye.

El embrión, o preembrión, es una vida o un pro-yecto de vida humana que si bien merece un res-peto y debe ser protegido por la sociedad, quizásestá subordinado a intereses éticamente incues-tionables como que la pareja estéril pueda tenerhijos y que un ser enfermo pueda sanar.

En este breve resumen debemos citar tambiénel problema de la mujer joven sin útero, pero conovarios, que precisa para tener un hijo una incu-badora humana, el útero subrogado de una madreo hermana para llevarlo a la vida. O quizás de cual-quier mujer altruista capaz de llevar a cabo esteacto de solidaridad durante nueve meses sin mediarcompensación económica.

La selección del sexo fetal, para evitar la trans-misión de enfermedades hereditarias como la hemo-filia, por ejemplo, es un hecho positivo recogidopor la ley española, pero ¿qué hacer con los embrio-nes que padecen la enfermedad si esta misma leyno permite explícitamente su destrucción?

La fecundación in vitro de varios embriones yla selección de uno genéticamente compatible paraque, una vez nacido, pueda contribuir a la cura-ción de su hermano mayor parece un acto invo-luntario de solidaridad sin que la sangre de su cor-dón umbilical vital para el mayor perjudique enlo más mínimo al pequeño.

Pero para que se consiga curar a este niño se pre-cisan embriones que puedan llegar a ser destruidossi no se acepta su donación a otras parejas.

La inseminación de parejas serodiscordantespara el HIV tenía el riesgo �no confirmado- detransmisión a la pareja sana de partículas virales.Por tanto si es así parece un problema superado.Pero ¿es incuestionable esta seguridad con las téc-nicas habituales? La mujer enferma del virus dela inmunodeficiencia adquirida ya no es un ser conescasas posibilidades de sobrevivir. El SIDA esuna enfermedad crónica y se acepta que estosenfermos se beneficien incluso de un trasplantede órganos. ¿Por qué no se acepta que pueda ges-tar si precisa para ello una FIV?

Finalmente, las técnicas de reproducción huma-na asistida encaminadas a curar la esterilidad con-

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Problemática actual de las técnicas de reproducción humana asistida


yugal no deberían ser excluidas de la seguridadsocial a pesar de reconocer que hay enfermedadesmás graves que la esterilidad, que merecen unaatención social prioritaria. Pero, ¿cómo aceptarque la Seguridad Social, que incluye entre sus pres-taciones el estudio y tratamiento de la esterilidad,no cubra lo que representa en la actualidad el 50%de su tratamiento?

En resumen, la medicina en este campo bordeala frontera de la ética. Depende con qué óptica semiren estas técnicas algunas de ellas pueden pare-cer éticamente incorrectas o potencialmente peli-grosas para la sociedad si la técnica se deja evo-lucionar en manos de científicos sin escrúpulos.

Estoy en desacuerdo con la afirmación de queun avance científico se acabará llevando siem-pre a la práctica a pesar de ser éticamente inco-rrecto, porque entonces no es un avance, es unretroceso de la humanidad. Pero la ética de lasociedad no puede confundirse con la moral per-sonal que es una ética dictada por las diferentesreligiones. Lo difícil, hasta que la ciencia hagainnecesaria la destrucción embrionaria, es fijar lafrontera de la ética en este campo.

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J.A. Vanrell


Menopausia


INTRODUCCIÓNLos fitoestrógenos son sustancias de origen

vegetal que han demostrado cierta actividad estró-gena o antiestrógena y han despertado curiosidadpor su posible aplicación como alternativa al tra-tamiento de la menopausia.

Constituyen un tema de creciente interés desdeque se publicaron los primeros estudios epide-miológicos en los que se vinculaba el consumo desoja de las mujeres orientales con variaciones enel ciclo menstrual y ausencia de los trastornos típi-cos del climaterio como las sofocaciones.

Se observó también un efecto protector de estassustancias disminuyendo el riesgo de cáncer demama y otros tipos de cánceres hormono-depen-dientes, como el cáncer de ovario, endometrio,próstata y colon.

Disminuirían las aterogénesis y también se lesatribuyen propiedades antivíricas, antibacterianas,antihipertensivas y antiinflamatorias entre otras.

Esto explica que los fitoestrógenos son al menosparte de la razón por la cual los vegetarianos y lapoblación asiática tienen un índice menor de cán-cer y enfermedades coronarias.

Las isoflavonas son la clase más potente de fito-estrógenos y son casi exclusivas de las legumbres,las judías de soja y otros productos de soja.

MECANISMO DE ACCIÓNLa unión de los fitoestrógenos al receptor estro-

génico conformaría una estructura tridimensionalespecífica, que le permitiría ejercer su acción enun elemento de respuesta en el ADN, tambiénespecífico, teniendo así efectos estrogénicos yantiestrogénicos, que dependerían de proteínasadaptadoras que se acoplarían al complejo hor-mona-receptor y que condicionarían una accióndiferente en cada órgano.

Hay dos tipos de receptores estrogénicos alfay beta que tienen una localización tejido-especí-fica y en el caso de los fitoestrógenos parece quesus efectos biológicos dependen de su unión alreceptor estrogénico beta, lo que explicaría losefectos beneficiosos de estos compuestos sobre elsistema nervioso central, vasos sanguíneos, huesoy tracto urogenital.

Asimismo, la baja afinidad sobre el receptoralfa evitaría la proliferación del tejido mamario.

EFECTOS CLÍNICOS DE LOSFITOESTRÓGENOS

Síntomas de la menopausiaEs sabido que el síntoma más común del cli-

materio son las sofocaciones. La incidencia varíaen las mujeres menopáusicas en Europa, afectan-do a un 70-80%, en Malasia un 57% y de un 18 aun 14% en la China y Singapur respectivamente.

En estos países existe una diferencia significa-tiva en cuanto al consumo de soja.

175

Prevención de los trastornos menopáusicos.Fitoestrógenos

M. Durán


El número de publicaciones al respecto ha idoaumentando exponencialmente en los últimos añosy se está pasando de su uso empírico a disponerde evidencias científicas que respaldan el empleode fitoestrógenos a la terapia hormonal sustituti-va en algunos casos.

Un estudio clínico aleatorizado y doble ciegocon 58 mujeres en la postmenopausia demostróque suplementar la dieta con harina de soja dis-minuía significativamente los sofocos (40%) des-pués de 12 semanas, al comparar los resultadoscon el grupo control.

Resultados similares se encontraron en un estu-dio también aleatorizado y doble ciego con 104mujeres en la postmenopausia tratadas con iso-flavonas.

Enfermedades cardiovascularesEs sabido que los estrógenos reducen el riesgo

de las enfermedades cardiovasculares. Parece asi-mismo que los fitoestrógenos pueden contribuir adisminuir el riesgo cardiovascular a través de lasmodificaciones en el perfil lipídico (aumento enel colesterol) HDL y disminución del colesteroltotal y el colesterol LDL), de su actividad antio-xidante, de la inhibición de la agregación plaque-taria y de sus efectos directos vasculares.

OsteoporosisHay una evidencia clara de que las isoflavonas

pueden prevenir la pérdida de masa ósea. Un iso-flavonoide sintético, la ipriflavona, utilizado en eltratamiento de la osteoporosis en países como Hun-gría o Italia, inhibe la reabsorción de hueso actuan-do directamente sobre las células precursoras delos osteoclastos.

Fitoestrógenos y cáncer de mamaLos fitoestrógenos muestran un potencial anti-

cancerígeno debido a la inhibición de ciertas enzi-mas implicadas en la diferenciación y crecimien-to tumoral. Existe una menor incidencia de cáncerde mama en países orientales comparada con lamayor incidencia en países occidentales. Ya hemosdicho que en estos países el consumo de fitoestró-genos en la dieta es muy elevado. Hirayama en un

trabajo publicado en 1986 siguió a 142.875 muje-res durante 17 años, observando una relación entrela dieta rica en soja y un menor cáncer de mama.

Cuando estas mujeres emigran a países occi-dentales, si mantienen su dieta tradicional no incre-mentan el riesgo de padecer cáncer mientras quesí aumenta el riesgo cuando adoptan las dietasoccidentales.

Uno de los ensayos clínicos más interesantesal respecto fue el publicado por Ingram y cols. en1997, quienes realizaron un estudio de casos ycontroles, donde compararon 144 mujeres concáncer de mama con mujeres sanas, encontrandoque la excreción urinaria de isoflavonas medidadurante 3 días consecutivos era significativamentemenor en las mujeres que desarrollaron cáncer demama.

PAPEL DE LOS FITOESTRÓGENOS EN LA TERAPIA HORMONALSUSTITUTIVA

Los beneficios de la terapia hormonal sustitu-tiva son claros tanto para el alivio de las sofoca-ciones y otros síntomas menopáusicos así comopara la prevención de la osteoporosis y enferme-dades cardiovasculares.

Los efectos beneficiosos de los fitoestrógenosestán bien documentados y pueden considerarsecomo una buena alternativa a la THS.

Estarían indicados en aquellas mujeres que en lamenopausia no aceptan o está contraindicada la tera-pia hormonal sustitutiva y también como continua-ción tras 7-10 años de tratamiento con estrógenos.

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177

M. Durán


La osteoporosis es la disminución progresivade la masa ósea con alteraciones en su microar-quitectura que aumentan su fragilidad y el ries-go de fractura. La masa ósea de una persona evo-luciona a lo largo de la vida con una primeraetapa hasta la edad adulta de adquisición de masaósea que se mantiene estable hasta alrededor delos 40 años, momento a partir del cual empiezaa descender. La masa ósea experimenta varia-ciones interindividuales importantes que estándeterminadas genéticamente. Ademas la masaósea evoluciona de forma distinta en los dossexos. En la mujer siempre presenta valoresmenores y el descenso en la madurez adquiereun ritmo mas acelerado a partir de la menopau-sia, relacionado con la disminución significati-va de los estrógenos circulantes.

El tejido óseo mantiene una actividad constantede reabsorción y remoldeamiento. Las células res-ponsables de esta actividad son los osteoclas-tos(reabsorción) y los osteoblastos (remoldea-miento) Los osteoclastos excavan en el hueso loque se denominan «unidades de remoldeamiento»hasta que alcanzan cierta profundidad. A partir deeste punto los osteoblastos inician el proceso dereposición que, en condiciones ideales, deberíarellenar toda la cavidad excavada. Cuando no exis-te equilibrio entre la actividad de reabsorción y lade remoldeamiento se establece un desacopla-miento y en consecuencia una pérdida de masaósea. Uno de los factores que puede favorecer esta

pérdida reiterada de hueso es un exceso de acti-vidad de los osteoclastos. Los estrógenos regulannegativamente los osteoclastos y, en consecuen-cia, su disminución en el plasma circulante com-porta un incremento de la actividad reabsortiva.En la mujer, cualquier disminución en la secre-ción de los niveles de estrógenos durante la vidareproductiva (periodos de amenorrea, oligome-norrea en el OPQ, etc...) comporta una disminu-ción en la masa ósea alcanzada o su pérdida pre-matura y acelerada. En la postmenopausia se obser-va una pérdida anual de cerca del 3% de la masaósea y, en consecuencia, una mayor posibilidadde alcanzar niveles que incrementen significati-vamente el riesgo de fractura.

VALORACIÓN DE LA MASA ÓSEALa definición de osteoporosis que se ofrece al

inicio de este capítulo es la que formuló la confe-rencia de consenso de Copenague en 1990. Sinembargo, en 1994, un comité de expertos de laOMS, en un intento de delimitar criterios objeti-vos, propuso que se considerara como afecta deosteoporosis establecida aquella persona que pre-sentaba una densidad mineral ósea medida pordensitometría 2,5 desviaciones estándar por deba-jo de la media de las personas de 35 años.

Con ello se plantea una polémica importante:¿cuando debe realizarse una densitometría ósea?Diversas agencias de evaluación tecnológica han

179

Osteoporosis y menopausia: tratamiento y prevención

J. Calaf


realizado estudios que demuestran que a nivelpoblacional el cribaje sistemático de la poblacióny las propuestas de tratamiento farmacológico uotro tipo de intervención no son eficientes en laprevención de la fractura. Sin embargo hay tam-bién evidencias de que a nivel individual los valo-res de densitometría ósea son los que mejor pre-dicen el riesgo de fractura de cada persona. Enresumen lo que puede ser bueno a nivel individualno necesariamente debe ser una buena medida desalud pública. Se ha intentado buscar un caminointermedio mediante la identificación de facto-res de riesgo que permitan determinar en que per-sonas seria interesante determinar la masa ósea.Aunque su sensibilidad es baja pueden constituiruna forma racional de utilización de los escasosrecursos densitométricos disponibles.

La única forma de conocer directamente lamasa osea es la histomorfometría en biopsias decresta ilíaca, excesivamente agresivas, comple-jas y costosas. En su lugar los métodos indirec-tos no invasivos de densitometría son los encar-gados de valorar la masa ósea. De acuerdo con susensibilidad, especificidad y precisión los méto-dos mas aceptados son la densitometría radioló-gica de doble energía y la tomografía periféricacuantitativa. Actualmente están ganando predi-camento los métodos ultrasónicos, que aunqueofrecen resultados que no pueden ser compara-dos cuantitativamente con los radiológicos, tie-nen capacidad de predicción del riesgo de frac-tura. La decisión de la práctica de una densito-metría debe ser del clínico,en función de los ante-cedentes familiares y personales, del perfil die-tético y de ejercicio y de sus percepciones res-pecto a la terapia sustitutiva.

PREVENCIÓN DE LA OSTEOPOROSISLa mejor forma de prevenir la osteoporosis es

alcanzar el mayor nivel de densidad ósea posibley perderla de la forma mas lenta. Por ello la ver-dadera prevención de la osteoporosis empieza enla adolescencia. En la mujer las medidas preven-tivas se basan en tres ejes básicos: el ejercicio, ladieta y la sustitución del déficit estrogénico. Es

importante que la dieta sea desde la juventud ricaen calcio. En la cuenca mediterránea, donde abun-dan los sujetos con intolerancia a la lactosa debeprestarse especial atención a este punto recordan-do que, además de la leche y los derivados lácte-os hay otros productos alimenticios ricos en cal-cio. Los frutos secos, las sardinas en lata, los higossecos o las legumbres son fuentes adecuadas decalcio.

El ejercicio debe ser de tipo gravitatorio, perosin sobrecarga. Andar es la actividad que mejorcumple con todos los requerimientos. Trotar sua-vemente, especialmente para las personas yahabituadas es también muy útil aunque de cum-plimiento mas difícil. Saltar a la comba es unabuena alternativa que puede realizarse en casa.Para las personas que practican la natación, posi-blemente con otras indicaciones, debe recordar-se la conveniencia de añadir de forma regularalguno de los ejercicios gravitatorios ya men-cionados.

También es importante ser sensible a los perio-dos de amenorrea que pueden presentarse en laadolescencia o a lo largo de la vida reproductivapor cualquier razón: Amenorrea de las atletas, ano-rexia nerviosa, quimioterapia por enfermedadeshematológicas, fallo ovárico prematuro, etc... Enestos casos se optará por pautas similares a las usa-das en la menopausia o bien al uso de contracep-tivos hormonales orales que cubran ambos pro-pósitos.

En el climaterio la administración de terapiahormonal sustitutiva puede constituir una medidade prevención primaria de la osteoporosis. Enaquellas mujeres que hayan optado por realizareste tipo de tratamientos por otras razones no esta-ría indicada la práctica de una densitometría yaque la alternativa terapéutica a aplicar seria la pro-pia terapia. Las mujeres que, estando asintomá-ticas, no precisen tratamiento o tan solo se lo plan-teen en el caso de una actitud preventiva debere-mos realizar una densitometría, especialmente sipresentan criterios de riesgo. En el caso de que losvalores indiquen una osteopenia marcada sera ade-cuado aconsejar la terapia ademas de las medidasde vida saludable ya indicadas.

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TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSISEl tratamiento de la osteoporosis densitomé-

trica constituye la prevención primaria de las frac-turas mientras que en los casos en los que se haproducido fractura clínica se trata de prevenciónsecundaria. Cuando se detectan valores densito-métricos compatibles con osteoporosis según loscriterios de la OMS puede ser adecuada la inter-vención farmacológica. Según la reunión de con-senso de Copenague antes mencionada la inter-vención mas adecuada es la administración detratamiento hormonal sustitutivo con estrógenosa los que añadiremos gestágenos si la mujer noestá histerectomizada. Los estrógenos inhiben laformación de interleuquinas que estimulan lamaduración de los osteoclastos y al mismo tiem-po estimulan la producción por parte de los oste-oblastos de TGF b3, sustancia que a su vez neu-traliza también el efecto de los osteoclastos. Enresumen los estrógenos actúan como antireab-sortivos.

A pesar del tiempo de experiencia que se tienecon este tipo de tratamiento la terapia sustitutivala intervención de la que se disponen de menosevidencias de calidad con respecto a su capacidadde evitar fracturas. Existen estudios que demues-tran su capacidad de frenar el proceso de recam-bio oseo, mediante los cambios registrados en losmarcadores bioquímicos de resorción y remol-deamiento o en los cambios positivos en la den-sidad mineral ósea medida con cualquiera de losmétodos antes mencionados. En estudios pros-pectivos, randomizados y doble ciegos se hademostrado un incremento de alrededor del 15%en 10 años con respecto a los valores observadoscon el placebo.Estudios retrospectivos a largoplazo han demostrado que la exposición a THSpuede disminuir hasta el 50% el riesgo de pre-sentar fracturas osteoporóticas.

Para aquellas mujeres que no deseen realizarterapia con estrógenos o bien que la hayan reali-zado con mala aceptabilidad o en aquellas en lasque el tratamiento esté contraindicado existen otrasalternativas. Los bifosfonatos son también antire-absortivos que actúan inhibiendo la diferenciaciónde los osteoclastos y bloqueando su adhesión a la

matriz ósea. El etidronato se considera un bifos-fonato de primera generación. Posteriormente pre-parados con mayor fijación al osteoclasto comoel Alendronato o el Risendronato han demostra-do su capacidad de aumentar la masa ósea y mejo-rar los parámetros bioquímicos. El Alendronatoha demostrado una capacidad de prevención defracturas vertebrales y de cuello de fémur. Susinconvenientes mas importantes están relaciona-dos con su tolerancia digestiva que puede ser mejo-rada con la reciente aparición de formas de admi-nistración semanal.

Los moduladores electivos de los receptores deestrógenos SERM son sustancias que se fijan alreceptor estrogénico pero que ejercen una acciónpro o anti estrogénica en función del tejido. ElSERM del que se dispone de mayor experienciaes el Tamoxifeno, usado desde hace años en el tra-tamiento adyuvante del cáncer de mama y desdehace poco en su prevención. Aunque se handemostrado efectos positivos sobre la masa óseatiene el inconveniente de inducir neoformacionesendometriales, en un pequeño porcentaje de casosmalignas. El Raloxifeno ha demostrado tambiénsu efecto positivo sobre los marcadores bioquí-micos de remoldeamiento y sobre la densidadmineral ósea y la capacidad de evitar fracturas ver-tebrales. La ventaja añadida es que en el estudioprospectivo doble ciego se ha demostrado una dis-minución de la incidencia de neoplasia de mamacon receptores estrogénicos positivos en compa-ración con el grupo placebo.

La calcitonina es una hormona hipocalce-miante que se fija sobre receptores específicosde la membrana del osteoclasto e inhibe la for-mación de su borde «en cepillo» que es el encar-gado de la erosión de las lagunas de remoldea-miento. Su administración por vía nasal pudereducir en un 40% el riesgo de fracturas con res-pecto al placebo, aunque puede plantear proble-mas de aceptación y tolerancia. El tratamientomas adecuado debe decidirse en cada caso en fun-ción del perfil de la paciente, de sus anteceden-tes terapéuticos y de sus percepciones y sensi-bilidad para las ventajas e inconvenientes queplantea cada uno de ellos.

181

J. Calaf


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182



INTRODUCCIÓNLas enfermedades cardiovasculares (ECV) son

la primera causa de muerte en los países indus-trializados, observando que su riesgo es menor enla población femenina que en la masculina, sien-do muy infrecuentes en la premenopausia, sinembargo en la postmenopausia y a medida queaumenta la edad el riesgo se iguala entre ambossexos. Hay factores de riesgo de ECV no modi-ficables: edad, antecedentes familiares y predis-posición genética y factores modificables: hiper-tensión, dislipemias, tabaquismo, diabetes y seden-tarismo además en la postmenopausia se suma elhipoestrogenismo.

FISIOPATOLOGÍAEl sistema vascular se compone de elementos

celulares y no celulares que se interaccionan ycontribuyen a la homeostasis vascular. En la paredvascular podemos distinguir tres capas: la exter-na o adventicia, la media o muscular y la inter-na o endotelial, esta está íntimamente relaciona-da con la regulación del tono, crecimiento, proli-feración, coagulación y trombosis. El endotelioes el responsable de la liberación de sustanciasvasoactivas, dilatadoras como el óxido nítrico(NO) y vasoconstrictoras como la endotelina. Esobvio que alteraciones de la función endotelialpueden ocasionar complicaciones CV. Cuando seproducen lesiones endoteliales, las células mus-

culares proliferan para repararla, produciéndoseplacas con acoplo de grasas que protuyen y oclu-yen la luz vascular. Si esto ocurre de forma agudase podrá manifestar como infarto agudo de mio-cardio, pero puede romperse y ser liberada pro-duciéndose un trombo. Además de estas altera-ciones a nivel de la pared se producen alteracio-nes hematológicas, como un aumento de la adhe-sividad plaquetar, del fibrinógeno, de la lipopro-teína (a), y del factor von Willebrand con unaumento de la viscosidad.

Los estrógenos en estudios epidemiológicosde gran alcance parece que inhiben los pasos queconducen a la formación de la placa ateromato-sa. Los estrógenos además regularían el tono vaso-motor aumentando el flujo vascular, como lodemuestran varios estudios, así como una acciónantioxidativa del NO inhibiendo su catabolis-mo. Los estrógenos mejoran el perfil lipídico,aumentan la concentración de HDL, disminu-yen la de LDL, disminuyen los niveles de Lp (a),aunque también es cierto que aumentan los nive-les de triglicéridos (TG). El Lipid Research Cen-ter Long Term Study informó que el 25% delbeneficio CV en mujeres tratadas con E2 se debíaa su acción sobre la mejoría sobre el metabolis-mo de los lípidos. Al adjuntar progestágenos a laTHS los beneficios se reducían, aunque dependíadel tipo de progestágeno. La vías de administra-ción de los mismos cambia el resultado y es desuma importancia en el perfil lipídico; la vía oral

183

Riesgo cardiovascular y THS

F. Baró


y la parenteral difieren del primer paso hepáti-co. Los estrógenos parece que estimulan la secre-ción de insulina a nivel pancreático y disminuyenla resistencia periférica a la misma, así como seconsidera que la THS no afecta la coagulación deforma importante, al incrementarse la producciónde prostaciclinas y disminuir el tromboxano A2,disminuir el fibrinógeno, puede disminuir la adhe-sividad plaquetar, aunque la disminución de laantitrombina y de la proteína S favorece el ries-go de trombosis venosa.

THS: PREVENCIÓN DE LA ECVSon numerosos los estudios de cohorte y obser-

vacionales que consideran el tratamiento conestrógenos como factor de prevención de la ECV.El Lipid Research Clinics, mostró un RR: 0,37.El metaanálisis de Stamfer y cols. mostraba queen la mayoría de estudios se asociaba a una dis-minución de la ECV. El Nurses Health Studydemuestra en un grupo de 48.470 mujeres trata-das durante 10 años un RR de 0,5 y una mortali-dad de 0,72. Con lo que los beneficios eran mayo-res que los riesgos. Todos estos estudios ameri-canos tuvieron la réplica europea con el PEPItrial, ensayo clínico, en el que se demostró elimpacto de diferentes regímenes hormonalessobre, HDL, fibrinógeno, presión arterial e insu-linemia, los resultados totalmente positivos y lano variación de las cifras de TA y de insulinacambiaron la indicación en pacientes hipertensasy con DBT. El estudio HERS ha sido un ensayoclínico sobre prevención secundaria, en el que seestudia el posible efecto beneficioso de la THSen mujeres postmenopáusicas con evidencia deenfermedad coronaria. En el primer año de segui-miento los ACV se incrementaron un 50%, peroa los 2 años de THS disminuyeron. Se continú-an analizando dichos resultados contradictorios.Actualmente restamos a la espera de los resul-tados que nos dará luz en este apartado del ambi-cioso proyecto WHI (Women´s Health Initiati-ve) que sobre un total de 100.000 mujeres estu-dia el efecto de los estrógenos en ECV, fracturasy cáncer de mama.

MEDIDAS DE PREVENCIÓNLos objetivos van tras modificar el estilo de

vida, evitar el tabaco y el estilo de vida, mejoran-do la dieta insistiendo en las excelencias de la dietamediterránea, evitando en lo posible las grasaspoliinsaturadas, reduciendo el porcentaje total degrasas ingeridas a no más del 30% del total decalorías consumidas por día. En pacientes obesases necesario disminuir el sobrepeso, con dieta yejercicio; dichas pacientes además suelen tenerhipertensión que se deberá controlar, ya sea consolo dieta o con fármacos, a la par no es infre-cuente que sean diabéticas aumentando en estoscasos el riesgo de ECV, se deberán controlar deforma estricta y el control metabólico habrá de serlo mejor posible y si requiere de insulina se debe-rá iniciar dicha terapia. La administración a bajasdosis de ácido acetil salicílico reduce la mortali-dad coronaria.

En el arsenal terapéutico tenemos los SERM,de segunda generación como el raloxifeno, quetiene una acción agonista en el metabolismo lipí-dico, lo que hizo esperar que tuvieran un efectocardioprotector, pero se han descrito efectos adver-sos como el aumento de tromboembolismos veno-sos profundos, por lo que creemos que hemos deser cautos y esperar los resultados de los estudiosque están en marcha y que nos darán luz sobre lasposibilidades reales de dichas sustancias en la pre-vención de las ECV.

RESUMENLas ECV son la primera causa de muerte en el

mundo occidental. Estudios epidemiológicosobservacionales apuntan que la THS actúa de fac-tor preventivo de la ECV en un 30-50% en lamorbilidad y en un 35-44% en la mortalidad, noestá contraindicada en pacientes con HTA ni DBTy se orientó su uso en prevención secundaria. Perolos estudios recientes como el HERS no ha podi-do demostrar este efecto beneficioso, aunque losresultados deberán ser analizados con cautela ycon los datos que nos pueda dar el estudio WHI.Disminuir los factores de riesgo, cambios en elestilo de vida, evitar el sedentarismo, el taba-

184

Riesgo cardiovascular y THS


quismo, la obesidad, con una dieta equilibradacon una disminución de las grasas saturadas,aumento de fibras vegetales y reducción de laingesta de sal, en los casos de hipertensión tra-tarlas, y de dislipemias tratarlos con fármacosespecíficos.

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185

F. Baró


INTRODUCCIÓNLa relación entre el cáncer de mama y el trata-

miento hormonal sustitutivo (THS) es un ejemploclaro de controversia en la medicina actual. Loque para unos es blanco para otros es negro y final-mente para unos terceros es gris. Los hay que danpor hecho probado la relación THS y cáncer demama contraindicando el uso prolongado y loshay que incluso aceptan el uso del THS en pacien-tes con antecedentes de cáncer de mama. En estecapítulo intentaremos hacer una puesta al día delos aspectos más discutidos de esta relación: 1. Estudios epidemiológicos: ¿Responden a la

realidad?2. Hormonas, mama y oncogénesis.3. THS en mujeres con antecedentes de cáncer

de mama.

ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

Introducción: definiciones y conceptosDefinimos el «riesgo», como la probabilidad

de que un evento pueda ocurrir. El riesgo atribui-ble es la diferencia aritmética entre la tasa de inci-dencia de una determinada enfermedad entre indi-viduos expuestos a un factor potencialmente con-tribuyente y la tasa de incidencia entre individuosno expuestos. Finalmente, el riesgo relativo es elcociente entre la tasa de incidencia de la enfer-medad dentro del grupo expuesto y la del grupo

no expuesto. Éste calcula el grado de dependen-cia de las variables analizadas; su identificacióncon la unidad indica independencia, un valor infe-rior a la unidad sugiere que la variable estudiadapuede ser un factor protector, mientras que un valorsuperior a la unidad sugiere que dicho agentepodría actuar como factor causal o favorecedor dela enfermedad que se está estudiando.

La mayor parte de los estudios que analizan larelación entre THS y cáncer de mama son del tipocaso y control o de cohortes. Los primeros sue-len ser estudios retrospectivos, en los que el inves-tigador selecciona una muestra partiendo de unconjunto de pacientes que presentan la enferme-dad (caso) y otra muestra de una población que nola presenta (controles), y analiza la presencia de lavariable a estudiar, para establecer el grado de aso-ciación con la enfermedad. En nuestro caso, lavariable sería el THS, los «casos» presentarían cán-cer de mama y los «controles» serían mujeres sinla enfermedad. Estos estudios están sujetos a ses-gos, sólo calculan riesgos relativos y no la verda-dera tasa de incidencia, ni el riesgo atribuible.

Los estudios de «cohorte» son prospectivos, esdecir, necesitan un seguimiento a lo largo del tiem-po, deben ser aleatorizados para obtener datos esta-dísticos sin sesgos de selección. En estos estudiosse define una muestra que no presenta todavía laenfermedad (cáncer de mama), posteriormente sedivide la cohorte en dos o más grupos, uno some-tido a la acción de la variable en cuestión (THS)

187

Cáncer de mama y tratamiento hormonal sustitutivo

C. Castelo-Branco


y el otro sin relación con la misma. Se establecencontroles y transcurrido un tiempo preestablecidose procede a analizar de forma comparativa en losdiferentes grupos, la frecuencia de aparición delacontecimiento (cáncer de mama).

Dada la gran cantidad de publicaciones es difí-cil adquirir una visión general. La técnica del meta-análisis permite obtener esta visión general, ade-más de superar varios tipos de sesgo. Los meta-análisis se basan en un protocolo predeterminado,que detalla el tema de interés (cáncer de mama yTHS), el modo de identificación de datos y los fac-tores de inclusión, exclusión y combinación. Iden-tificar los mejores datos relevantes disponibles enla actualidad puede ser difícil ya que, incluso estra-tegias de búsqueda computerizada más extensa,sólo proporcionan el 50% de estudios relevantespublicados. El Centro Cochrane coordina el desa-

rrollo de registros y resúmenes mediante la ela-boración de normas, de software, de garantías decalidad y creación de redes y tiene un potencialenorme para actualizar y divulgar información aconsumidores e investigadores de la atención sani-taria.

Por otra parte, Internet ha revolucionado losmétodos de comunicar y acceder a la información.Una de las preocupaciones médicas más impor-tantes en cuanto a Internet es la calidad de la infor-mación. En Archives Journal Club Womens Health(publicación semanal) es posible identificar losartículos más importantes en la literatura mundialen 60 publicaciones punteras referentes al trata-miento de los pacientes. El cáncer de mama conmás de 50 páginas seleccionadas en la lista de MedWeb es la categoría más grande de la citada tablaanterior. De hecho se elaboran tablas de eviden-

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TABLA I TABLA DE EVIDENCIA CIENTÍFICA

Nivel Fuerza Tipo de diseño Condiciones de rigurosidad (de mayor a menor) de la evidencia del estudio científica*

I Adecuada Metaanálisis de ensayos controlados Análisis de datos individuales de los y aleatorizados pacientes. Metarregresión. Meganálisis.

Diferentes técnicas de análisis. No heterogeneidad. Calidad de los estudios.

II Adecuada Ensayo controlado y aleatorizado Evaluación del poder estadístico. de muestra grande Multicéntrico. Calidad del estudio.

III Adecuada Ensayo controlado y aleatorizado Evaluación del poder estadístico. de muestra pequeña Calidad del estudio

IV Buena a Regular Ensayo prospectivo controlado Controles coincidentes en el tiempo. no aleatorizado Multicéntrico. Calidad del estudio

V Buena a Regular Ensayos clínicos no aleatorizados Controles históricos. Calidad del estudioretrospectivos

VI Buena a Regular Estudios de cohortes Multicéntrico. Aparcamiento.Calidad del estudio

VII Regular Estudios de casos y controles Multicéntrico. Calidad del estudio.VIII Regular Series clínicas no controladas. Multicéntrico

Estudios descriptivos: vigilancia epidemiológica, encuestas, registros, bases de datos, estudios de prevalencia. Comités de expertos, conferencias de consenso

IX Pobre Anécdotas o casos clínicos

*Calidad del estudio evaluada por protocolos específicos y condiciones de rigor científico.


cia científica para clasificar la información segúnsu nivel de calidad de evidencia (Tabla I).

Cáncer de mama y THS La posibilidad de que la administración de estró-

genos aumente el riesgo de cáncer de mama debeser investigada cuidadosamente. Una entre cada8-10 mujeres puede experimentar este cáncer a lolargo de su vida. Existen evidencias que sugierenun ligero aumento del riesgo de cáncer de mamacon la exposición prolongada al THS. Sin embar-go, los datos epidemiológicos sobre esta relaciónno son ni uniformes ni constantes. Una revisiónde los estudios epidemiológicos no permite sacarconclusiones definitivas.

Así, Mann analizando la relación THS y cán-cer de mama en una revisión de 21 estudios tipocaso-control y diez de cohorte presenta resultadosque oscilan entre un R.R. de 0,68 (I.C.= 0,52 -0,87) hasta 3,4 (I.C.= 2,1 - 5,6). Chilvers(1) en otrarevisión de 13 estudios (9 caso-control y 4 decohorte) llega a las siguientes conclusiones: 1. El riesgo relativo en las mujeres que reciben

THS no excede de 1,3 en tratamientos conestrógenos sólo y principalmente estrógenosconjugados (ECE).

2. El THS no es seguro cuando se emplea por 15o más años.

3. El riesgo relativo con ECE parece ser más bajoque con otros estrógenos.

4. No existen evidencias suficientes para afirmarque la progesterona asociada a los estróge-nos modifica el riesgo.

189

C. Castelo-Branco

TABLA II THS Y CÁNCER DE MAMA

Autor Año Nº estudios R.R

Amstrong 1988 23 1,01Dupont 1991 28 1,07Steinberg 1991 16 1,00Grady 1991 37 1,01Silero-Arenas 1992 27 1,06Colditz 1993 31 1,02Delgado 1994 41 1,04

TABLA III THS Y CÁNCER DE MAMA. RIESGO RELATIVO EN

FUNCIÓN DE LA DURACIÓN DE LA TERAPIA

Autor Año Nº Años de uso R.R. I.C.

Grady 1991 10 > 8 1,25 1,04-1,51Steinberg 1991 16 > 15 1,30 1,20-1,50Silero-Arenas 1992 9 > 12 1,23 1,07-1,41Colditz 1993 5 > 15 1,29 1,04-1,60Delgado 1994 16 > 10 1,25 1,12-1,39

TABLA IV RIESGO DE CÁNCER SEGÚN TIPO DE CONSUMO Y

MENOPAUSIA

Tipo N R.R. (I.C. 95%)

Todas las menopáusicas Alguna vez THS

Total 23 1,04 (0,92-1,18)Casos y controles 19 0,98 (0,85-1,12)Cohortes 4 1,30 (1,05-1,61)

THS actualTotal 9 1,24 (1,02-1,51)Casos y controles 6 1,05 (0,82-1,35)Cohortes 3 1,50 (1,24-1,82)

THS en el pasadoTotal 2 0,96 (0,83-1,12)

Menopausia naturalAlguna vez THS


THS actualTotal 5 1,81 (1,25-2,62)Casos y controles 2 1, so (0,99-2,28)Cohortes 3 2,05 (1,11-3,79)

Menopausia quirúrgicaAlguna vez THS


THS actualTotal 5 1,27 (1,09-1,49)Casos y controles 2 1,20 (0,87-1,65)Cohortes 3 1,30 (1,09-1,55)

n: número de estudios que se combinan.


5. No hay muchos estudios que hayan encontra-do una relación dosis respuesta.

6. Existen problemas metodológicos y sesgos enmuchos de los estudios.

7. Dada la protección de los estrógenos sobre elriesgo cardiovascular, osteoporosis, etc., podríaser asumible un riesgo relativo de 2.

Las tablas II y III muestran algunos de los meta-análisis más representativos y los riesgos relati-vos encontrados globalmente y en función de laduración de la terapia(2-5). Delgado y cols. (1994)presentaron un meta-análisis que comprende 59trabajos de los años 1970 a 1992 cuyos resultadosse resumen en la tabla IV(6, 7).

Otras variables como historia familiar de cán-cer de mama, antecedentes de enfermedad benig-na mamaria, haber tomado anticonceptivos oralesen el pasado, o consumo de alcohol, no parecenaumentar el riesgo de cáncer de mama (Tablas Vy VI). Menos claro está el papel de los gestágenosen el riesgo de cáncer de mama, hay estudios dondedisminuyen el riesgo y otros donde lo incremen-tan. Podemos intentar inferir resultados sobre estarelación a partir del mayor meta-análisis realiza-do sobre la asociación de estrógenos y gestágenosen anticoncepción y riesgo de cáncer de mama.

Este meta-análisis se sustenta en 54 estudiosrealizados durante los últimos 15 años proceden-tes de 25 países e incluye datos individuales de53.000 mujeres con cáncer de mama y 100.000mujeres control (Tabla VI)(8, 9). Si analizamos elpapel del gestágeno a partir de los resultados delos estudios sobre la relación entre anticoncepti-vos orales y cáncer de mama, se podría concluir

que no aumenta significativamente la incidenciade cáncer de mama o que existe un pequeñoaumento (R.R usuarias actuales de anticoncepti-vos orales: 1,24 I.C.=1,15-1,33), pero los casos decáncer encontrados en estas pacientes son en esta-dios menos avanzados y tienen un mejor pronós-tico que los hallados en mujeres que no los toman:¿sesgo de vigilancia? ¿detección precoz? o ¿autén-tico efecto biológico en el proceso de desarrollotumoral?

La tasa de mortalidad a los 5 años en pacientescon cáncer de mama que habían usado anticon-ceptivos orales es un 30% inferior a la de mujeresque nunca los han utilizado (20,5% frente al 29,3%).Esta diferencia persiste después de corregir para eltipo histológico, grado, tamaño del tumor, afecta-ción de ganglios y contenido de receptores(9).

Finalmente, un análisis combinado reanalizacasi el 90% de la evidencia epidemiológica sobrela relación cáncer de mama y THS. Recoge losdatos de 51 estudios de los últimos 25 años en 21países y se estudiaron datos individuales de 52.705mujeres con cáncer de mama y 108.411 mujeressin él, más de 900 mujeres habían usado THS por15 o más años(10). En este análisis se llegó a lassiguientes conclusiones: 1. En las mujeres alguna vez tratadas con estró-

genos, el riesgo global de cáncer de mamaaumenta a 1,14.

2. Entre las usuarias actuales de THS y las quehan cesado de 1 a 4 años antes, el RR de c demama aumenta a 1,023 (I.C.1,011-1,036) poraño de uso.

190


TABLA V EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS EN EL RIESGO DE

CÁNCER DE MAMA EN MUJERES CON BIOPSIA

PREVIA DE MAMA

Histología Sin Tratadas estrógenos con estrógenos

No proliferativa 0,91 (0,49-1,7) 0,69 (0,40-1,2)Proliferativa sin atipia 1,9 (1,48-2,8) 0,92 (0,61-1,4)Hiperplasia atípica 4,5 (2,5-8,1) 3,0 (1,6-5,5)

TABLA VI RIESGO RELATIVO DE CÁNCER DE MAMA SEGÚN EL

TIEMPO TRANSCURRIDO DESDE LA ÚLTIMA TOMA

DE AO

Tiempo R.R. I.C.(95%)

Nunca utilizada 1,00Uso actual 1,24 1,15-1,331-4 años 1,16 1,08-1,335-9 años 1,16 1,00-1,1310 años o más 1,01 0,96-1,05


3. Para las que lo han usado por 5 o más años elRR es de 1,35 (1,21-1,49).

4. El riesgo global del uso de THS desaparece5 o más años tras el cese.

5. Sólo el peso de la mujer y el índice de masaósea tienen un efecto material sobre la relaciónentre el riesgo de cáncer de mama y uso delTHS.

6. No se vio ninguna variación con respecto altipo hormonal o la dosis; hay poca informa-ción acerca de la duración del THS de algunospreparados específicos.

7. Los cánceres diagnosticados en mujeres quesiempre han usado THS tienden a ser locali-zados y menos avanzados clínicamente que losdiagnosticados en las que nunca los han usado.

HORMONAS, MAMA Y ONCOGÉNESISEl genoma de todas las células del organismo

de un ser vivo es constante. No obstante, debemantener un cierto nivel de plasticidad como con-dición necesaria para adaptarse y sobrevivir en unmedio ambiente cambiante. Frente a los cambiosque se detectan en la célula maligna, que le con-fieren una capacidad de crecimiento incontrola-do, la plasticidad genómica de las células norma-les está sometida a un control estricto, y depen-diente del contexto celular.

La célula maligna escapa a los mecanismos decontrol y proliferación. El proceso de seleccióncaracterístico de las especies es en este ecosiste-ma un factor negativo: cualquier mutación queimplique una ventaja sobre las demás células, esel primer paso hacia el fracaso. Esta es en pro-piedad la base del cáncer: un proceso en el quecélulas individuales tienen ventaja sobre sus veci-nas, lo que las lleva a invadir el territorio de aqué-llas. La mayoría de cánceres se generan, por tanto,a partir de un cambio genético. El análisis de dis-tintos modelos ha demostrado, que la mayoríade agentes carcinógenos actúan originando muta-ciones genéticas.

El cáncer de mama surge como resultado demutaciones somáticas del ADN en la célula madremamaria indiferenciada. Alterada esta primera

célula, ductal o lóbulo-alveolar, le siguen una seriede pasos sucesivos de mutaciones (14). Una visióntradicional de los factores relevantes en la onco-génesis ha llevado a distinguir dos categorías dife-rentes, factores que inician el tumor, o verdade-ros carcinógenos, capaces de generar el daño gené-tico, pero que en realidad limitan su actuación aese nivel, de tal modo que el proceso puede que-dar en estado latente y sólo aparecer más tarde,tras la actuación de los denominados promotores.El período de tiempo entre la primera célula trans-formada y la aparición de un tumor mamario detec-table se estima entre 8 -10 años aunque podría sermás prolongado. Los iniciadores serían por tantosustancias genotóxicas capaces de ocasionar dañosgenéticos evidentes. Cualquier estímulo a la mito-sis actuaría entonces como factor promotor. Esevidente que las hormonas ováricas regulan el epi-telio normal en aquellos tejidos donde asienta elcáncer endocrinodependiente, mama y endome-trio. Por tanto, es obvio que no son carcinógenasy que su papel estaría en la promoción del desa-rrollo de células transformadas a través del estí-mulo mitótico.

Sin embargo, este esquema parece insuficien-te en el caso de las hormonas ováricas, pues muyprobablemente su papel pueda ser consecuenciade su acción proliferativa. No necesitarían, portanto, de un estímulo genotóxico previo, al igualque ha sido probado para muchas sustancias, capa-ces de inducir cáncer en el animal experimentalsobre la sola base de potenciar la proliferación. Enotras palabras, la mitogénesis puede por sí mismafavorecer la mutagénesis, lo que tiene también subase en lo que hoy se conoce sobre los procesossubyacentes a la incidencia de mutaciones ligadasa la proliferación celular.

Acción hormonal sobre la mamaLos estrógenos pasan la membrana celular y ya

en el citoplasma se fijan a una proteína específi-ca que es el receptor estrogénico, penetran en elnúcleo celular y allí producen un aumento en lasíntesis del ADN incrementando el número demitosis en las yemas terminales de los canalícu-los de la glándula mamaria. La progesterona, con

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receptores específicos para ella, y un mecanismosimilar al anterior realizará la diferenciación lóbu-lo-alveolar. Además, se sabe que a partir de estu-dios experimentales con animales, que para undesarrollo completo de la mama son necesariasotras hormonas como la prolactina, hormonas delcrecimiento, así como insulina, esteroides supra-rrenales y tiroxina.

Acción de los estrógenos. La acción de losestrógenos tiene lugar en el sistema ductal, esti-mulando la proliferación del epitelio, pero a altasconcentraciones puede estimular el desarrollo aci-nar. A dosis fisiológicas el estradiol provoca unincremento del ADN(11). Hay dos períodos en lavida reproductiva de la mujer, después de la menar-quia y antes de la menopausia, en que el nivelestrogénico es alto y no está antagonizado por pro-gestágenos(12) y que suelen coincidir con ciclosanovuladores. Este hecho sirve de base a la teoríasobre la «ventana de estrógenos» en la génesis delcarcinoma de mama(13). Las mujeres con meno-pausia tardía están más expuestas a ciclos anovu-ladores y, por tanto, a mayor nivel estrogénico ymás riesgo de cáncer de mama. Esto mismo ocu-rre en mujeres con déficit de progesterona, las cua-les tienen cinco veces más riesgo de padecer cán-cer de mama.

Acción de la progesterona. La progesteronainduce el desarrollo y la diferenciación lóbulo-alveolar en conjunto con los estrógenos y lo pre-paran para la secreción. Pero la influencia sobrela actividad mitótica epitelial de la mama no estátan clara. Se han hecho diferentes estudios en biop-sias y autopsias, demostrando Barrett(14) yChang(15) que la progesterona reduce la actividadmitótica. Sin embargo, Meyer y Master encon-traron que el índice de mitosis era máximo a mitadde la fase lútea(16, 17). Finalmente, Pollow(18) yMoolgavkar(19) demostraron que una corta expo-sición a progestágenos incrementa la mitosis,mientras que una exposición prolongada la redu-ce. Esto vendría a explicar el aumento de la mito-sis en la mitad de la fase lútea ya que sería el resul-tado por una parte del incremento progresivo delos estrógenos durante la fase folicular, y por otro,de la acción de la progesterona al principio de la

fase lútea (que sería una corta exposición al pro-gestágeno).

Acción de prolactina. Es una hormona nece-saria para el completo desarrollo de la mama. Pare-ce que en los casos de déficit de progesterona laprolactina potenciaría la acción de los estrógenossobre la célula mamaria debido a la gran cantidadde receptores estrogénicos. Una tasa elevada deestrógenos y prolactina en la mama, con un grandéficit de progesterona que no pudiera actuar comoantagonista, crearía una situación hormonal pro-picia al cáncer de mama(12, 20).

Acción de los andrógenos. A partir de losandrógenos se sintetizan estrógenos y progeste-rona por un proceso de aromatización (grasa, híga-do, etc.), cuya acción es igual a la de las hormo-nas esteroideas del ovario; por lo tanto, tambiéninfluyen en la mama. Los andrógenos además dis-minuyen la SHBG aumentando la fracción libre.

Acción del tiroides. Los esteroides circulan liga-dos a proteínas, y sólo una parte pequeña seencuentra libre y es la que realiza acciones bioló-gicas y procesos de metabolización. El estradioly la testosterona se fijan a la SHBG. La progeste-rona se fija a la albúmina. Los niveles de SHBGbajos darían lugar a niveles altos de estrógenoscirculantes. En el hipotiroidismo la disminuciónen los niveles de SHBG hace que se disponga demayor cantidad de estrógeno libre. Las personashipotiroideas tienen mayor riesgo de cáncer demama.

Acción de los glucocorticoides. Los glucocor-ticoides inducen la actividad de la aromatasa enel tejido adiposo y producen más estrógenos y pro-gestágenos.

Estabilidad del genoma, mutaciones y trans-formación celular-oncogénesis

La replicación del ADN hace posible que cadapar de células resultantes de la división lleven elmismo contenido genético. Este mecanismo estáprotegido por un sistema de reparación de ADN,constituido por redes enzimáticas que detectan lasanomalías y las reparan, separando la lesión com-pleta y reponiendo una intacta siguiendo el moldede las restantes. Las nucleasas son las encargadas

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de eliminar la porción alterada y las polimerasasreponen la porción eliminada. Otros sistemas enzi-máticos se encargan de otras actividades especia-lizadas, como por ejemplo la detección selectivade alteraciones en cada tipo distinto de bases enlos nucleótidos, etc. Existe también una vía dereparación de lesiones voluminosas. Se trata de ladetección de mutaciones que llegan a condicionardistorsión en la doble hélice. La reparación se efec-túa a través de un sistema enzimático, que efec-túa un barrido de la hélice, y practica una escisióncompleta de la extensión afectada. El fallo crea-do en la cadena es luego repuesto por el meca-nismo antes comentado.

Es esencial que en los fenómenos proliferati-vos celulares el genoma se mantenga estable. Deotra forma, una célula mutada podría alcanzarventaja sobre sus vecinas, romper los límites alcrecimiento y proliferar de forma desordenada.Estaríamos ante una célula transformada. El man-tenimiento de la estabilidad del genoma se con-sigue porque el mecanismo para la copia del ADNdurante la replicación del mismo es extraordina-riamente sofisticado y porque, además, existe uneficiente «sistema de reparación» para los erro-res que este sistema pueda cometer. Si el fallo pro-ducido consigue pasar ese segundo filtro, el resul-tado será una mutación. De hecho, está calcula-do cuál es la eficiencia global de ese sistema, esdecir, cuál es la tasa de mutaciones para un gendeterminado por un cierto número de divisiones.Se calcula que debe esperarse 10�6 mutaciones porgen y división celular. Puesto que en el organis-mo humano tienen lugar del orden de 1016 divi-siones celulares a lo largo de la vida, cada genhumano debería sufrir un total de 1010 mutacio-nes.

En realidad, el proceso de la oncogénesis vienecomplicado por la necesidad de encadenar muta-ciones capaces de crear una ventaja real de la célu-la implicada sobre las vecinas, y de hacerla evo-lucionar a lo largo de una serie de grados, confi-riéndole fenotipos de mayor agresividad, en unproceso donde el azar precisa de un período míni-mo de tiempo. El cáncer por tanto, debe enten-derse como un proceso de pasos sucesivos, de

mutaciones que cooperan en la progresión haciaun fenotipo completamente maligno.

Existen dos tipos esenciales de genes impli-cados en el proceso oncogénico, proto-oncogenesy genes supresores de tumores (ver más adelan-te). La oncogénesis requiere que los primeros seactiven y/o que los segundos se inactiven.

Estado hormonal, receptores y riesgo mutagénico

La acción de los esteroides sexuales se realizaa partir de la interacción con sus receptores espe-cíficos en el interior celular. Por tanto, una ofer-ta mínima de receptores de estrógenos (RE) y deprogesterona (RP) es necesaria para la actuaciónhormonal. Esto junto con la eventual relación entrela expresión de RE en tejido benigno y el cán-cer, ha llevado a sugerir que la expresión de recep-tores en tejido normal puede tomarse como unposible marcador de riesgo para cáncer.

Sin embargo, la oferta de RE y RP es escasa enla mama normal mientras que en el cáncer la expre-sión de RE y RP se multiplica generalmente porun factor alto. El porcentaje de células positivasno suele llegar al 10%. Se ha sugerido que los REmuestran una expresión más pronunciada en lafase folicular, mientras que los RP parecen afec-tarse poco por la fase del ciclo. Esto significa quela expresión de RE no es máxima en el momen-to de máxima actividad mitótica. Tras la meno-pausia, el epitelio expresa en mayor medida a losRE que a los RP.

Tras el pico mitótico, con un retraso de 3 díasaproximadamente, se hace máxima la apoptosis,es decir, la muerte celular masiva. Por tanto, setrata de un fenómeno máximo en las fases lúteafinal y folicular precoz, con una gran pérdida deductos en los lobulillos terminales.

Hormonas y oncogénesisTeóricos datos positivos. Los estrógenos admi-

nistrados por vía oral y a través de su paso por elhígado, incrementan la globulina transportadorade hormonas esteroides (SHBG), con lo cual dis-minuirían los estrógenos y andrógenos libres, redu-ciendo a la vez la actividad del factor de creci-

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miento IGF-1. De esta manera se podría suponerque tendrían un efecto protector frente al cáncerde mama(21). La utilización transdérmica, percu-tánea o subcutánea de estradiol es más reciente.El estradiol por estas vías omite el primer pasohepático y esto podría influir en variaciones delriesgo ya que al reducir los ácidos grasos librespodrían producir un efecto protector frente al cán-cer de mama.

Teóricos datos negativos. El cáncer de mamaes multifactorial y no es hormonoinducido; sinembargo, los estrógenos inducen la división celu-lar y se acepta que una división celular aumentadapor sí misma, puede aumentar los cambios genó-micos, es decir, «la mitogénesis incrementa la muta-génesis»(22). Los estrógenos serían indirectamentemutagénicos considerándose entonces potencial-mente cancerígenos aunque su verdadera misiónsería «promocionar» el desarrollo de las células yatransformadas. Esta acción parece realizarse inte-ractuando con otras hormonas y con factores decrecimiento. La mitogénesis acentuada supone unamayor probabilidad de inducir fallos en los siste-mas de replicación y reparación del ADN lo que setraduce en mayor riesgo de alteración celular.

Los proto-oncogenes son genes normales perosu mutación da lugar a los oncogenes. Son impor-tantes tanto en el crecimiento como en la diferen-ciación celular y su expresión se activa con lamenor indicación proliferativa procedente o biende hormonas esteroideas o bien de factores de cre-cimiento.

Los proto-oncogenes más conocidos relacio-nados con la mama son c-myc, c-jun, c-fos. Estosproto-oncogenes, ante la oferta constante de estró-genos y progesterona, pueden sufrir mutaciones ytransformarse en oncogenes, el c-myc se activadamás por los estrógenos y el c-fos por progestá-genos. La progesterona, en general, se opone ala activación del proto-oncogen por los estróge-nos excepto en determinadas células que aumen-ta el proto-oncogen c-jun(23).

Los factores de crecimiento son hormonas poli-péptidas de acción local que pueden ser sintetiza-das por diversos tejidos tanto normales comomalignos. Estas hormonas pueden actuar como

moduladores positivos o negativos de la prolife-ración celular y además como inductores de sudiferenciación. Los factores de crecimiento actú-an sobre la acción mitogénica de los estrógenosen el cáncer de mama. En las células malignas hayreceptores específicos para ciertos factores de cre-cimiento como son EGF, IGF-1 e IGF-2, así comoel FGF que estaría en relación con los efectos pro-liferativos de los estrógenos, mientras el TGF-Dy TGF-B tienen efectos inhibidores.

Por otra parte, cuando los genes supresores detumores, cuya misión es suprimir las mutacionescon capacidad oncogénica, sufren alteraciones, seproduce una pérdida funcional induciendo eltumor. El más destacado es el P53(24). El P53 apa-rece, o bien de forma hereditaria, o bien por muta-ción, participando en la génesis del cáncer demama u otros tumores familiares. También en estegrupo de genes supresores de tumores y comohereditarios están el BRCA-1, el BRCA-2(25) y losalelos del proto-oncogen Ha-ras.

Resumen: hormonas, mama y oncogénesisLos cánceres endocrino-dependientes tienen su

origen, en parte, en las mutaciones asociadas ala proliferación dependiente de las hormonas ová-ricas. El estrógeno es el estimulante principal dela proliferación, aunque se discute si esta acciónpuede ser potenciada o, simplemente tolerada, porlos gestágenos a nivel del epitelio mamario.

El mecanismo de progresión desde un fenoti-po diferenciado hacia el patrón maligno sigue unagradación donde se encadenan distintas mutacio-nes. Debemos distinguir tres niveles operativos enla célula.

Primer nivel. Corresponde al conjunto de seña-les sobre el fenómeno proliferativo. Incluye laactuación de estrógenos y progestágenos, y la defactores de crecimiento. Las primeras fases evo-lutivas de la transformación celular suponen quese mantienen algunos de los mecanismos de con-trol de la célula no transformada, entre ellos la pre-sencia de RE y RP, y la respuesta a estas hormo-nas. Hay por tanto un efecto claro de los anties-trógenos o de la doble ooforectomía y se mantie-ne la capacidad reguladora de los esteroides sobre

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los factores de crecimiento. Así pues, los estró-genos potencian en el tejido neoplásico a la pobla-ción de receptores de IGF-1 o EGF, regulando alas proteínas de unión de IGF, modulan la maqui-naria posreceptor de FGFB, e inhiben al TGFβ.Las células malignas amplifican la expresión dereceptores de esteroides y los elementos impli-cados en la acción de los factores de crecimiento,lo que mantiene una alta tasa mitótica. Hay, asi-mismo, acumulación de nuevas mutaciones, porlas propias mitosis aceleradas, que impiden la dife-renciación celular y la operatividad de los meca-nismos de reparación del ADN, y tal vez por laexpresión de nuevas proteínas con acción muta-génica. El resultado es un salto cualitativo en laindiferenciación, que lleva a perder la capacidadde respuesta celular a los esteroides.

Segundo nivel. Todo este proceso tiene su baseen acontecimientos nucleares, donde tienen lugarlas mutaciones. En el núcleo es donde hay un papelcompartido entre proto-oncogenes y genes supre-sores de tumores.1. El papel de los proto-oncogenes parece más

claro, a partir de la observación de activaciónde algunos de ellos como intermediarios de laproliferación dependiente de estrógenos. Laintervención de c-myc, c-Jun y c-fos está bienestablecida, por su probada sensibilidad antelos estrógenos y progestágenos. Ese es tam-bién el caso del proto-oncogén c-ras. Las muta-ciones de ellos, a través de su transformaciónen oncogenes, abren el paso hacia la prolife-ración desordenada. Hay oncogenes que pro-ducen proteínas idénticas o similares a facto-res de crecimiento, otros producen porcionesde receptores de los mismos, o proteínas quepor sí mismas actúan con capacidad de tirosin-kinasa es decir, son capaces de fosforilar alaminoácido tirosina. El resultado, por tanto, essiempre una situación de cortocircuito, conactivación sostenida y permanente de la pro-liferación celular.

2. Los genes supresores de tumores actúan ensentido opuesto, conservando la integridad delADN de modo que su disfunción acaba en elmismo resultado. Modelos a partir de líneas

celulares inmortalizadas pero aún sin fenotipomaligno han demostrado que las mutacionesde p53 constituyen un primer escalón en el pro-ceso. Sin embargo, también se ha descritocomo una lesión inicial la amplificación deloncogen HER-2/neu, presente en el 48% decarcinornas in situ. La proteína que produce,c-erbB-2, posee actividad protein kinasa.

Tercer nivel. Constituye el puente de uniónentre los niveles anteriores, donde los procesos defosforilación juegan un papel clave. La fosfori-lación supone la captación de grupos fosfato loque supone cambios de conformación de las pro-teínas receptoras, y subsiguiente de funciones nue-vas. Un aspecto importante es la simplificación,es decir, distintos estímulos acaban convergiendoen unas vías establecidas, comunes para todos,como sería la mencionada tirosin-kinasa. De esaforma, otras señales externas del tipo de citokinas,ligandos de la matriz celular o procedentes de célu-las vecinas, podrían actuar. En los fenómenosinductores de proliferación, la proteína Ras es bási-ca. La fosforilación activa a la Ras, que acercaráa la membrana complejos que activan a múltiplescomponentes. Se trata del producto de un proto-oncogén del mismo nombre, que posee carácterenzimático, hidrolizando al GTP. Eso supone lainiciación de otra serie de procesos a partir delgrupo fosfato que esa hidrólisis genera, y que acabainduciendo la proliferación. Las mutaciones sobresu proto-oncogén producen alteraciones en estaenzima, y desregulación de la proliferación.

Datos recientes otorgan un papel crucial a lasciclinas en esa cadena Ras-dependiente. Se tratade sustancias que resultan de grupos de genes acti-vados tras la acción de oncogenes. La cascadade fosforilaciones iniciadas por la proteína Raslleva a la activación de distintos proteínas que actú-an como factores de transcripción.

Entre ellas están Fos y Jun, productos de loscorrespondientes oncogenes que actúan juntascomo tal factor. Su actuación acaba induciendogenes, donde destacan los de la ciclina D1, res-ponsable de la progresión de las células hacia lafase S del ciclo o fase de síntesis de ADN. Losdetalles de esa actuación están siendo también

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revalaudos por estudios recientes: las ciclinas seunen a kinasas específicas, las kinasas ciclin-dependientes (CDK), de manera que el complejociclina-CDK inicia la replicación del ADN y lasmitosis.

Datos a recordar1. En el interior de la mama post-menopaúsica

existe la misma capacidad de presentar un nivelestrogénico igual al de la mama pre-meno-páusica. El estrógeno que predomina es elestradiol (el más activo) esto es debido a laactividad metabólica dentro de la mama.

2. En el sistema circulatorio de la mujer post-menopáusica tenemos estrógenos y progestá-genos producidos por la aromatización de losandrógenos.

3. Los estrógenos aumentan la mitogénesis perono alteran directamente los ácidos nucleicos.

4. La mitogénesis intensa da lugar por sí mismaa la mutagénesis. La actividad mitótica esmáxima en la fase lútea.

5. El cáncer de mama se produce por errores dereplicación del ADN, que no son eliminados(por nucleasas) y posteriormente reparados(por polimerasas).

6. Hormonas esteroideas o/y factores de creci-miento inducen la activación de los proto-onco-genes, necesarios para el crecimiento y dife-renciación celular. Niveles altos de estas hor-monas producen la mutación de proto- a onco-genes.

7. Los factores de crecimiento en el tejido neo-plásico actúan sobre la acción mitogénica enel cáncer de mama.

8. Los estrógenos facilitan la capacidad de pro-ducir invasión y metástasis en el cáncer demama al actuar como promotores.

THS EN MUJERES CONANTECEDENTES DE CÁNCER DEMAMA

Hemos visto hasta ahora que la relación de lashormonas sexuales con el cáncer de mama se deri-va básicamente de estudios epidemiológicos. La

evidencia epidemiológica que señala la relaciónque existe entre la historia menstrual y el riesgoposterior de cáncer de mama se fundamenta enmás de 51 estudios y sus meta-análisis. A mástiempo de exposición a los esteroides ováricos,mayor riesgo de presentar cáncer de mama (menar-quia temprana, menopausia tardía)(26).

Todos los datos epidemiológicos relacionan alos estrógenos endógenos con el cáncer de mamay refuerzan la idea de que el uso de estrógenos enla menopausia podría constituir un factor de ries-go de cáncer de mama, aunque esta afirmación noha sido demostrada de forma inequívoca(4,6,7,27).Esto ha originado una gran controversia entornoal uso o no de la THS en las mujeres menopáusi-cas que presentan factores de riesgo de cáncerde mama, y que sea considerado o no una con-traindicación absoluta en mujeres con historia decáncer de mama.

Situación del THS en mujeres con riesgo de cáncer de mama

Existen más de 51 estudios epidemiológicosrealizados para investigar si la THS en la meno-pausia aumenta o no el riesgo de cáncer demama(10). La mayoría de ellos son retrospectivosy pocos prospectivos. Los resultados han sido enmuchas ocasiones contradictorios, lo que ha obli-gado a que se haya iniciado una extensa revisiónde los mismos a través de distintos meta-análisis.

La problemática del THS en mujeres con fac-tores de riesgo de cáncer de mama se basa en laacción que pueden ejercer los estrógenos de laTHS, por su efecto mitógeno, sobre un tejidomamario predispuesto a la proliferación celularmediante la interacción estrógenos-receptor deforma aislada o bien en conjunción con otras sus-tancias modulando su síntesis o secreción, acti-vación de proto-oncógenes, etc. Otro aspecto aconsiderar es el papel que pueden ejercer los dife-rentes regímenes de gestágenos del THS sobreel tejido mamario. Se ha postulado que la pro-gesterona, al disminuir el número de RE, inhibi-ría la mitosis celular y podría interferir, por unmecanismo receptor-dependiente, la activación dediversos proto-oncogenes(28). Sin embargo, el efec-

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to de los gestágenos sobre el tejido mamario estápor dilucidar.

Los estudios realizados con el fin de determi-nar la influencia del uso de THS previo al diag-nóstico de cáncer de mama sobre el curso clínicode la enfermedad son escasos y la mayoría retros-pectivos y observacionales(29-33). Los resultados deéstos sugieren que las usuarias de THS en elmomento del diagnóstico del cáncer de mama, pre-sentan características más favorables o por lomenos no peores que las de las mujeres no usua-rias de estrógenos e incluso una supervivenciamayor o al menos igual que las no usuarias de THS.

Por otro lado, el hecho de que el uso de THSpuede aumentar la densidad del parénquima mama-rio y, de esta manera, podría dificultar y retrasarel diagnóstico del cáncer de mama, es otro de losargumentos en su contra. Los trabajos, la mayo-ría retrospectivos, llevados a cabo sobre esta cues-tión son también escasos y contradictorios(34, 35).

THS EN MUJERES CON CÁNCER DEMAMA

¿Contraindicación absoluta? La acción promotora de las hormonas sexuales

sobre la carcinogénesis mamaria y la hormonode-pendencia de muchos de estos tumores, hace quese dude de la administración de THS en las muje-res que presenten factores de riesgo mayor de cán-cer de mama y que se contraindique en las que pre-sentan historia de cáncer de mama. Esta situaciónse fundamenta en la acción mitógena de los estró-genos que podría reactivar células cancerígenasresiduales inactivas e inducir la aparición de unsegundo cáncer en la mama contralateral.

La generalización de los programas de despis-taje mamario ha implicado una mayor detecciónde cánceres mamarios en edades más tempranas,en estadios precoces y subclínicos y con mayoresposibilidades de curación. El tratamiento quimio-adyuvante ha originado que cada vez exista unmayor número de mujeres jóvenes diagnosticadasde cáncer de mama que entran en el estatus post-menopáusico tras el tratamiento oncológico. Ade-

más, la supervivencia de estas mujeres es cada vezmayor.

La inducción de la menopausia en estas muje-res influye en la supervivencia ya que tienen unamenor tasa de recurrencias y una mayor regresiónde metástasis(36). Sin embargo, también tiene suaspecto negativo, a corto plazo la sintomatologíaclimatérica y la atrofia genitourinaria y a medio-largo plazo el aumento de riesgo de enfermedadcardiovascular y osteoporosis. Sabemos que laTHS da respuesta a estos problemas, pero, si lainformación objetiva sobre la repercusión quepuede tener la THS prolongada en la morbi-mor-talidad futura por cáncer de mama es insuficien-te, la existente sobre THS en mujeres con antece-dentes de c mamario es casi nula.

Frente a la falta de ensayos randomizados ycontrolados sobre la repercusión de la THS enmujeres supervivientes de cáncer de mama, en tér-minos de morbilidad y años de vida futura, el deba-te se centra en si la supervivencia global de lasmujeres que podrían utilizar esta terapia, consi-derando sus beneficios, podría verse reducida porsu contraindicación. Es evidente que la respues-ta pasa por conocer si el uso de THS en ellas pro-voca o no recurrencia del cáncer o si aumenta ono el riesgo de aparición de un segundo cáncer enla mama contralateral. No existe ningún ensayorandomizado y controlado sobre este tema.

Existe poca información sobre si el THS, en lasmujeres con antecedentes de cáncer de mama,puede reactivar células residuales cancerígenas dela mama afecta en las mujeres con cirugía con-servadora. Existen evidencias que sugieren que elcáncer de mama de las mujeres usuarias de THSantes del diagnóstico tiene un mejor pronósticoy que la supervivencia no se afecta(37). Estos resul-tados (menor tamaño tumoral y menor afectaciónganglionar) podrían ser explicados bien por unamenor agresividad en el comportamiento bioló-gico de estos cánceres en las mujeres que habíanrecibido THS, o bien por un diagnóstico tempra-no. Las explicaciones dadas a este posible efectoprotector de la THS previa en cuanto al pronós-tico y supervivencia, son variadas y confusas.

Por otro lado, estudios in vitro demuestran una

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acción dual de los estrógenos sobre las célulastumorales mamarias. Altas dosis frenan su creci-miento y bajas dosis lo estimulan. Sin embargo,estos resultados han sido contradictorios en estu-dios in vivo(38).

Estudios clínicos Vassilopoulou-Sellin no observó efectos nega-

tivos del THS en 49 mujeres con antecedentes decáncer de mama usuarias por un mínimo de dosaños(39). DiSaia tampoco demuestra efectos nega-tivos de la THS en un grupo de mujeres supervi-vientes de cáncer de mama. DiSaia comparó estegrupo con otro grupo de mujeres con cáncer demama que no recibieron THS y no encontró dife-rencias significativas en cuanto a la superviven-cia e intervalo libre de enfermedad entre los dosgrupos(40). Stoll y Wile aportan datos parejos(41, 42).

A pesar de estos datos, son mayoría los médi-cos que se muestran escépticos respecto a la admi-nistración de THS en mujeres con antecedentesde cáncer de mama. Sus argumentos son: elaumento de riesgo en mujeres con sobrepeso, elbeneficio pronóstico de los antiestrógenos y elincremento de supervivencia en las premenopáu-sicas sometidas a castración, por lo que defiendenencontrar alternativas a la THS.

THS y aparición de un segundo cáncerLos antecedentes de cáncer de mama son un

factor de riesgo mayor de desarrollar un nuevocáncer de mama. La incidencia de aparición de unnuevo cáncer primario en las mujeres que hansobrevivido a un cáncer de mama es de 14/1.000mujeres/año frente a 2/1.000 mujeres en la pobla-ción general.

Si bien el uso de THS por menos de 7 añosparece no implicar un mayor riesgo de cáncer demama, puede suponerse la posibilidad de que lasmujeres con antecedentes de cáncer de mama fue-ran más susceptibles al efecto mitogénico de losestrógenos con lo que aumentaría más el riesgo dedesarrollar un segundo cáncer de mama (al ries-go de tener ya un cáncer se añade el riesgo delTHS).

El tamoxifen (TMX) ha mostrado ser eficaz en

la reducción del riesgo (hasta un 35%) de apari-ción de un segundo cáncer de mama(43). Por estemotivo hay quien sugiere la administración con-junta de TMX y THS en las mujeres supervivien-tes de cáncer de mama y que pudieran beneficiarsede la THS, ya que el TMX podría neutralizar elpotencial efecto mitogénico de los estrógenos sobrelas células mamarias.

¿Uso combinado de tamoxifen y THS enmujeres con cáncer de mama?

Siendo conocido el mecanismo de acción delTMX y los estrógenos, no parece fuera de sentidoasumir que la administración de THS pueda res-tar el efecto beneficioso del TMX sobre la mama;sin embargo, la eficacia demostrada por el TMXen mujeres premenopáusicas con cáncer de mamay niveles de estrógenos circulantes elevados, haservido de base para que se estudie la administra-ción conjunta de ambos fármacos en mujeres post-menopáusicas con antecedentes de cáncer de mamay posibles tributarias de THS(40,44-46). Sin embargo,ninguno de estos estudios son prospectivos o con-trolados. Estos autores no observaron reduccióndel beneficio sintomático de la THS ni tampocoefectos adversos en la evolución de la enferme-dad, así como también sugieren que la THS noparece reducir los efectos terapéuticos del tamo-xifeno sobre la mama. Además, estas pacientes sebenefician de protección frente a la enfermedadcardiovascular, la osteoporosis y del efecto posi-tivo sobre la calidad de vida. Esta opinión no esgeneralizada y existen autores que opinan que noexisten evidencias suficientes para justificar estaasociación y que la combinación de tamoxifen conTHS incrementaría la incidencia de carcinomaendometrial secundario en estas mujeres(47).

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INTRODUCCIÓNSon bien conocidos los beneficios potenciales

de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en lamenopausia sobre la prevención de la pérdida demasa ósea y en la prevención de las enfermeda-des cardiovasculares. Sin embargo, los efectosfavorables de la THS sobre la función cognitiva yla prevención de la demencia senil, está siendoactualmente un aspecto revitalizado de la investi-gación clínica en las mujeres menopáusicas.

Algunas evidencias experimentales han pro-porcionado una base neurobiológica que apoya lahipótesis acerca del efecto de las hormonas gona-dales sobre las funciones psicológicas cerebralesy del comportamiento. Estudios en mujeres conuna menopausia quirúrgica han demostrado quela menopausia se asocia con una disfunción cog-nitiva y afectiva subclínica, que mejoran con laTHS. Además, algunas evidencias sugieren quelos estrógenos pueden ser una terapéutica efecti-va en mujeres de edad avanzada afectas de demen-cia senil. Algún estudio epidemiológico indica quela THS administrada en largos períodos previe-ne las disfunciones cognitivas de las etapas másavanzadas de la vida.

Actualmente existen muchas preguntas clíni-cas acerca del papel que cumple la THS en las dis-funciones afectivas y cognitivas asociadas a lamenopausia y a la demencia senil del tipo Alz-heimer. Algunas de ellas podrían ser las siguien-tes: ¿puede la THS mejorar las funciones afecti-

vas y cognitivas de las mujeres con enfermedadde Alzheimer? y ¿podrían los estrógenos frenar laprogresión de la enfermedad en estas pacientes?Los efectos vasculares de los estrógenos ¿puedentener algún papel en el tratamiento y prevenciónde la enfermedad de Alzheimer?

A lo largo de este capítulo vamos a analizar lasevidencias que sugieren que el déficit estrogéni-co que sigue a la menopausia contribuye a los cam-bios degenerativos del sistema nervioso central(SNC) senil, y a que el aumento de la incidenciade enfermedad de Alzheimer en las mujeres esconsecuencia de estos cambios.

EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS SOBREEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Es evidente que el rasgo esencial de la meno-pausia es la carencia estrogénica, más o menosintensa y fluctuante, y que la pregunta que debe-mos hacer es si dicha carencia puede perturbarel funcionamiento cerebral hasta el grado de oca-sionar síntomas mentales objetivables.

No solamente los órganos reproductores, sinomuchos otros órganos y tejidos de nuestro orga-nismo, presentan receptores celulares para hor-monas, tanto gonadales como adrenales. Recep-tores para estrógenos y andrógenos se han demos-trado en muchos tejidos, y especialmente en el sis-tema nervioso, sobre todo en el cerebro. Esta altadensidad de receptores debe corresponder a inte-

203

Enfermedad de Alzheimer y THS

J.M. Gris


racciones entre hormonas esteroideas y funciona-miento cerebral.

Las hormonas y, concretamente, los estróge-nos, ejercen durante la vida fetal un efecto sobreel sistema nervioso central de tipo organizador.Los estrógenos y andrógenos aromatizables, actú-an a nivel genómico, a través de los receptoresproteínicos, que se ligan a secuencias específi-cas del DNA localizadas en las regiones de trans-cripción-regulación de determinados genes. Esaactuación ocasiona cambios estructurales persis-tentes en las neuronas y circuitos neuronales deciertas áreas, especialmente durante los últimosmeses de vida fetal y los primeros de vida neona-tal, cuando el SNC es muy inmaduro, causandoun dimorfismo sexual en el número de neuronas,volumen de los núcleos, longitud de las dendritas,organización de las membranas neuronales, patro-nes y densidad de fibras, conectividad neuronal,formación de sinapsis y número de receptores deneuropéptidos.

Durante la vida de adulto, los estrógenos tienenfunciones activadoras. Son acciones transitorias,modificando esencialmente el número y funciónde receptores, la permeabilidad de las membranasneuronales y, especialmente, la síntesis, secreción,recaptación e inactivación de neurotransmisoressinápticos. Los estrógenos influencian de modoimportante la dinámica cerebral de noradrenalina,dopamina y acetilcolina, y concretamente, de lasvías nerviosas especializadas en su transporte yliberación. Estudios en animales muestran que losestrógenos modulan la serotonina, probablementefacilitando la recaptación presináptica, influyensobre el metabolismo de la dopamina, afectan losniveles de endorfinas, e interaccionan con el ácidogammaaminobutírico (GABA). Sin embargo, losestrógenos pueden también modificar en la vidaadulta, en el SNC maduro, componentes estructu-rales, como el volumen nuclear celular, la morfo-logía dendrítica, los patrones de inervación y elnúmero de aferencias sinápticas.

Los lugares de acción de los estrógenos en elSNC están relacionados con la extensa distribu-ción de los receptores estrogénicos, con una supe-rior concentración de ellos en algunas regiones

específicas(1). La desaferentización mecánica delnúcleo arcuato dentro del hipotálamo produce unadegeneración de las neuronas y la pérdida de lassinapsis en esta estructura. En ratas ovariectomi-zadas, la administración de estrógenos estimula laarborización neuronal y restituye el 75% de lassinapsis de los animales que previamente se habí-an lesionado(2). Esta estimulación del crecimien-to neuronal y la sinaptogénesis secundarias al tra-tamiento estrogénico son congruentes con los efec-tos tróficos de los estrógenos sobre las regioneshormono-sensibles del cerebro. El mecanismo deacción de los estrógenos a este nivel es descono-cido. La adición de estrógenos a cultivos «in vitro»de neuronas del hipotálamo prolonga su supervi-vencia(3). Estos efectos son similares a los efectosproducidos por unas proteínas denominadas fac-tores neurotróficos, las cuales estimulan los meca-nismos necesarios para la supervivencia neuronaly funciones relacionadas a la producción de trans-misión y liberación. Así, los estrógenos podríanactuar directamente sobre la neurona o estimu-lando la producción neuronal del factor neuro-trófico. El mejor ejemplo estudiado de estos fac-tores neurotróficos es el factor de crecimiento neu-ronal (NGF). Esta proteína es sintetizada por lasneuronas colinérgicas que se encuentran en el cere-bro basal anterior. Los cultivos «in vitro» de neu-ronas colinérgicas aisladas de esta zona del cere-bro, inician un progresivo proceso de muerte neu-ronal cuando se extrae del medio de cultivo elNGF(4). Esta muerte neuronal puede ser detenidaañadiendo NGF4(4). Por lo tanto, el NGF y otrosfactores neurotróficos tienen una función esencialen el mantenimiento de la viabilidad y funciona-lismo de los elementos neuronales del cerebrobasal anterior.

Los núcleos en el cerebro basal anterior sonla principal fuente de inervación colinérgica delhipotálamo, del sistema límbico y del córtex cere-bral. Este sistema colinérgico es el que está impli-cado en la mayoría de las funciones de memoria.Es también este grupo de células el que sufre loscambios degenerativos más precoces y más impor-tantes que se producen en la demencia senil deltipo Alzheimer. Es por esto que se ha propuesto

204



que los factores neurotróficos juegan un papelimportante en el normal envejecimiento del SNCy en la expresión de la enfermedad de Alzheimer(5).

ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LAENFERMEDAD DE ALZHEIMER

DefiniciónEn general, se entiende por demencia un dete-

rioro global y progresivo de la capacidad inte-lectual, bajo un sustrato de conciencia clara y queevoluciona regularmente hacia la desintegraciónde las conductas sociales y personales del pacien-te que la padece. El término demencia suele deno-tar un estado clínico que se caracteriza por faltade memoria de retención y pérdida de las funcio-nes intelectuales (cognoscitivas), debido a un pade-cimiento degenerativo, progresivo y crónico delcerebro.

EpidemiologíaEl porcentaje de las personas mayores de 65

años que sufren demencia es del 5 al 10%. Apro-ximadamente, el 50% son diagnosticadas dedemencia degenerativa primaria tipo Alzheimer.

La incidencia de la enfermedad de Alzheimeraumenta preferentemente en las mujeres despuésde los 65 años(6). Esta enfermedad es entre 1,5 y3 veces más frecuente en mujeres que en hombres(Tabla I)(7,8).

La enfermedad de Alzheimer suele presentar-se entre los 45 y 65 años. La afectación evolucio-na de forma determinante y fatal en un período detiempo variable que oscila entre los 4 y los 10 años.

Síndrome clínico de la demenciaLos signos iniciales de demencia pueden ser

tan sutiles que pasan inadvertidos incluso para elmédico más perspicaz. Con frecuencia un parien-te del paciente o un patrón observador son los pri-meros en darse cuenta de cierta pérdida de inicia-tiva, irritabilidad, pérdida de interés, olvidos eincapacidad para desenvolverse en la forma habi-tual.

Posteriormente se presenta falta de atención;incapacidad para pensar con la claridad acos-tumbrada; reducción en la comprensión general,perseverancia en el habla, la actividad y el pen-samiento, y defectos de la memoria, en especialpara acontecimientos recientes. Con frecuenciase hace evidente un cambio en el estado de ánimo,desviándose con más frecuencia hacia la apatíaque hacia la depresión. Se dice que la direcciónde esta desviación depende de la personalidadprevia del paciente y, no del carácter de la enfer-medad, pero no se ha llegado a un acuerdo al res-pecto.

Puede apreciarse una excesiva labilidad en elestado de ánimo, o sea, fáciles fluctuaciones de larisa a las lágrimas a la provocación más leve. Ocu-rren lapsos en las aptitudes sociales y en la con-ducta, y el juicio es alterado, en algunos casos alprincipio y en otros en la fase avanzada. Puedehaber ideas paranoides y delirios. Por regla gene-ral, la paciente se da poca o ninguna cuenta deestas alteraciones de conducta y no puede apre-ciar lo que significan. No obstante, en algunoscasos está tan afligida y, consciente de su decli-nación que obviamente resulta deprimida.

A medida que la afección progresa, se presen-ta pérdida de casi todas las facultades intelectua-les. Suelen agregarse al cuadro clínico disartria,afasia, incontinencia esfinteriana, reducción de laresponsabilidad y finalmente mutismo.

En etapa avanzada se presenta desmejoramientofísico secundario. La ingestión de alimentos, quepuede ser exagerada en un principio, al final se

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J.M. Gris

TABLA I PREVALENCIA (%) ANUAL DE ENFERMEDAD DE

ALZHEIMER

País Nº de Varones Mujeres Relación estudios M/V

Japón 4 0,8 1,5 1,9Rusia 1 1,1 3,8 3,5Escandinavia 3 1,6 2,2 1,4Gran Bretaña 3 3,0 4,9 1,6USA 3 0,7 2,1 3,0


limita. La locomoción falla, los movimientosvoluntarios se coordinan muy poco.

Las enfermedad puede terminar en decortica-ción prácticamente total. La paciente no se ente-ra de lo que ocurre, pero continúa con los ojosabiertos. Ya no reacciona a las órdenes habladaso a lo que se le dice. No hay interés en los ali-mentos o en las bebidas aunque estas sustanciassean deglutidas si se le colocan en la boca. Losmúsculos faciales y de las extremidades están rígi-dos, con reflejos tendinosos aumentados de inten-sidad y signo de Babinski; los reflejos de empu-ñadura y succión son prominentes y hay inconti-nencia de esfínteres.

Cualquier enfermedad febril o trastorno meta-bólico causa un notable aumento en la confusióny aun estupor o coma, indicando el estado preca-rio de la compensación cerebral. Finalmente, elpaciente permanece en el lecho la mayor parte deltiempo y fallece por neumonía o alguna infecciónintercurrente. Este proceso en conjunto requieremeses o años.

PUNTOS CONTROVERTIDOS1. La enfermedad de Alzheimer es una enferme-

dad congénita.2. Los estrógenos retrasan el inicio de la enfer-

medad.3. El tratamiento estrogénico mejora la sintoma-

tología una vez está instaurada la enfermedad.

DISCUSIÓN1. La enfermedad de Alzheimer es, posiblemen-

te, una enfermedad de origen genético. Se hademostrado que es más frecuente la aparición

de la enfermedad en mujeres con el genotipoe4 de la apolipoproteína E (APOEe4) que lasque tiene otros genotipos. Las mujeres homo-zigotas tienen un riesgo relativo de 3,9(9). Estapredisposición genética lleva a la formaciónde una proteína b4-amiloide, responsable dela aparición de placas neurotóxicas insolublesen las neurofibrillas.

2. Puede ser importante la observación de quelas mujeres obesas son menos predispuestasa la enfermedad de Alzheimer que las no obe-sas. Esto puede estar relacionado a la pro-ducción endógena de estrógenos en el tejidoadiposo(10).Además de las acciones, que ya hemos men-cionado a lo largo del capítulo, de los estró-genos sobre el sistema nervioso central, se hademostrado que estos regulan el metabolismodel precursor de la proteína b4-amiloide(11).En un estudio retrospectivo, realizado sobremujeres residentes en la ciudad de Nueva York,su autores encontraron que la incidencia deenfermedad de Alzheimer era del 2,7% enmujeres que tomaban estrógenos y del 8,4%entre las que no los tomaban(9). Estos autoresconcluyen que no encuentran que los estróge-nos prevengan la enfermedad. Sin embargo, eltratamiento estrogénico sí que retrasaba el ini-cio de la misma (Tabla II).

3. Se ha encontrado una clara mejoría en laspacientes con enfermedad de Alzheimer tra-tadas con estrógenos al realizarles test psico-métricos. Son muchos los autores que aportansu experiencia en el tratamiento estrogénicode las mujeres con enfermedad de Alzheimer,encontrando la mayoría una clara mejoría dela sintomatología existente.

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TABLA II RIESGO RELATIVO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ASOCIADO AL USO DE ESTRÓGENOS DURANTE LA POSTMENOPAUSIA(11)

Mujeres edad media: 74,2 Enfermedad de Alzheimer Sanas Riesgo relativo

No estrógenos 968 158 (16,3%) 810 1,0Estrógenos 156 9 (5,8%) 147 0,4 (0,22-0,85)Total 1124 167 (14,9%) 957


Se necesitan más investigaciones y a más largoplazo, pero las experiencias actuales justifica-rían el empleo del tratamiento hormonal sus-titutivo en estas pacientes.

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El enfoque terapéutico actual del período delclimaterio tiene dos vertientes principales:

En primer lugar, el fallo ovárico condicionaun estado de déficit crónico hormonal que com-porta alteraciones a varios niveles y que estáen la base de posibles alteraciones que puedenexpresarse dos décadas más tarde, como ocurrecon el aumento en la incidencia de las altera-ciones cardiovasculares y en la aparición de laosteoporosis.

En segundo lugar, la aplicación del plan tera-péutico debe tener en cuenta que en el períodoperimenopáusico algunas enfermedades oncoló-gicas genitales presentan un aumento de inciden-cia y, por tanto, es un momento óptimo para ejer-cer la prevención y el diagnóstico precoz.

Estos dos objetivos, muy ambiciosos, suponen,en la práctica, una universalización de la asisten-cia con todas las implicaciones que ello supone,en relación a personal, instalaciuones, medios y,en definitiva, coste sanitario aplicado a unas accio-nes cuyo beneficio no tiene un reconocimientogeneral.

Por ello, resulta evidente la necesidad de unaprogramación adecuada de medios y recursos, con-tando con los distintos niveles de actuación, conla apropiada división por niveles de riesgo y cola-boración entre los Centros de Atención Primariosy los centros asistenciales hospitalarios. Ello impli-ca la introducción del concepto y definición depaciente postmenopáusica de riesgo.

APLICACIÓN DEL PROTOCOLOEl propósito implícito de la atención a la mujer

postmenopáusica implica su aplicación universal.En el momento presente, el mayor peso de la aten-ción sanitaria a la paciente postmenopáusica seconcentra en las unidades de menopausia hospi-talarias, con largas listas de espera y poca efecti-vidad real desde el punto de vista del alcancepoblacional. Por ello, este protocolo de atencióndebe unir la actividad hospitalaria con la activi-dad de los Centros de Asistencia Primaria, endonde los equipos multidisciplinarios deben asu-mir la responsabilidad de su difusión.

Con el objetivo de eficiencia como referen-cia, es necesario una división del trabajo y éste, asu vez, efectuado en equipos, integrados en macro-unidades de menopausia formadas por un hospi-tal de referencia y los CAP�s asignados. Esta dis-posición debiera permitir un mejor aprovecha-miento de recursos y la oportunidad de colabo-ración en proyectos asistenciales, docentes y deinvestigación. Debe basarse en un concepto ampliode las unidades de menopausia que se comentana continuación.

UNIDADES DE MENOPAUSIAEs previsible una acción preventiva importante

de las unidades de menopausia, al permitir unenfoque multidisciplinario y global del trata-miento de las alteraciones provocadas por la desa-

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Atención a la paciente climatérica

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parición de la actividad ovárica. Debido a su ins-talación en un nivel III hospitalario, esta unidadha de tener un talante innovador, con iniciativasoriginales que serán seguidas en el resto de lacomunidad.

Como se puede apreciar en el recuadro de orga-nización (Fig. 1) presenta dos niveles bien dife-renciados: un de ellos específico, de atención direc-ta y tratamiento de las alteraciones producidas porel síndrome climatérico, que tiene lugar princi-palmente a nivel hospitalario. El otro nivel, de uninterés creciente, es el preventivo y de diagnósti-co precoz, aprovechando las características epi-demiológicas de las enfermedades, es misión, fun-damentalmente, del nivel de asistencia primaria.Opinamos que esta división es totalmente nece-saria dado el número potencial de pacientes, queimposibilita su seguimiento dentro de las esc-tructuras hospitalarias.

PACIENTE POSTMENOPÁUSICA DERIESGO

Se introduce el concepto de paciente postme-nopáusica de riesgo con el propósito de facilitar ydelimitar las tareas asistenciales propias de cadanivel de la unidad de menopausia. Se define comopaciente postmenopáusica aquella paciente quepadecen enfermedades que pueden dificultar laaplicación del protocolo: � Neoplasia general ó genital� Enf. tromboembólica� HTA grave

� Diabetes� Cardiopatía grave� Osteoporosis complicada� Enfermedad general sistémicay otras que, a juicio del médico, requieran unaatención especializada. Esta relación clasifica alas pacientes de forma operativa y las distribuyeentre los niveles asistenciales de acuerdo con lacomplejidad de su patología de base.

FLUJO ASISTENCIAL De acuerdo con este protocolo, en la figura 47

se representa un flujo ideal de aplicación del pro-tocolo. Las pacientes sin riesgo inician el proto-colo en el Centre d�Atenció Primària. Si en cual-quier momento se detecta un efecto secundarioimportante o aparece una enfermedad intercurrente,se remite al hospital de referencia, en donde seestablece la terapia adecuada y, una vez compen-sada, se devuelve a su lugar de origen. Las pacien-tes definidas como de riesgo se remiten al hospi-tal de referencia, una vez efectuada la primera visi-ta basal. Tras la instauración de la terapia ade-cuada, si la paciente permanece estable se remitea su lugar de origen, con la indicación de contro-les adecuados. Es primordial, en este sistema, unintercambio fácil de información que se preten-de conseguir mediante:� Reuniones periódicas de los médicos encar-

gados de los distintos centros, sobre los dive-ros casos clínicos, con presentación de laspacientes de mayor interés.

� Imprescindible la creación de una base de datosúnica y común, de acceso a todos los médicosinvolucrados.

� Diseño de protocolos conjuntos de investiga-ción

� Reevaluación del protocolo a intervalos regu-lares

TÉCNICAS DE EDUCACIÓN SANITARIAY MENOPAUSIA

La aplicación de un tipo de terapéutica «nueva»,exige un esfuerzo del personal médico-sanitario

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RehabilitaciónFisioterapia

GinecologíaOtros

Psicoterapia Unidad metabólica

U DoRadioadig

Laboratorio

Subunidad hospital Subunidad a primaria

Figura 1. Organización general de la unidad de menopausia.


para el correcto cumplimiento de dicho trata-miento. En la atención a la mujer posmenopáu-sica, se debe ofrecer la mejor comunicación posi-ble. Dentro de este concepto se concebieron lasUnidades de Menopausia, integradas por un colec-tivo de distintos especialistas y personal sanitario.En ellas se contemplan todos los aspectos médi-co-psicológicos de la paciente. La relación entrelos distintos especialistas es considerada tanto omás importante que la comunicación entre lapaciente y la Unidad de Menopausia.

Pero no hemos de olvidar, que es desde el con-tacto con la asistencia primaria, donde se debe-ría empezar la primera aproximación a la mujerposmenopáusica, y no de la forma actual, a tra-vés de los medios de comunicación. Mejorar laaccesibilidad de la información a través del per-sonal médico, debería ser uno de los principalesobjetivos de la asistencia de este colectivo depacientes.

Los beneficios conseguidos con este tipo deasistencia, abarcaría por un lado, a aquel grupo depacientes inicialmente asintomáticas (pero que trasla revisión menopáusica general y buscando siem-pre todos los factores de riesgo, podría presentaruna patología englobada en el marco de la pato-logía climatérica) y por otro lado, a las pacientescon patologías asociadas que no presentan unacontraindicación absoluta.

Las máximas dificultades que se le plantean ala mujer menopáusica, se encuentra en la acepta-ción de la necesidad del control basal riguroso, enla dosificación de los fármacos integrantes de laTHS y en el miedo a los posibles efectos colate-rales y riesgo de neoplasias.

La estructuración del protocolo asistencial,que une a los aspectos meramente asistencialesy los de prevención, acarrea un número elevadode pruebas complementarias a efectuar en lasdependencias de un hospital, con lo que ello sig-nifica para la paciente: desorientación, intimida-ción y desatención. Por otro lado, las pacientesatendidas manifiestan un grado escaso de cono-cimientos sobre su climaterio que dificulta, entreotros, el entendimiento de la filosofía del trata-miento y de la propia aplicación del protocolo de

asistencia. Por ello, cualquier nivel asistencialnecesita confeccionar un sistema de informacióny educación sanitaria para apoyar el correcto ini-cio a la THS de estas pacientes. En este esque-ma, es muy importante el papel del sector deenfermería especializada en menopausia, en sumayoría comadronas.

Desde el primer contacto, que efectúa lapaciente en cualquier ámbito sanitario (centro deAsistencia Primaria o centro de Tercer Nivel),debe existir un ambiente de acogida, que invitea la paciente a realizar todo el proceso de las múl-tiples pruebas complementarias, facilitando, enlo posible, la simultaneidad de pruebas, y porotro lado la máxima información sobre el cli-materio.

Dadas las características del protocolo clínico,complejo y estructurado, que atiende a un núme-ro elevado de pacientes potenciales (asintomáti-cas y con patología asociada) y, por otro, elambiente hospitalario que constituye un obstá-culo para la comunicación e información de lapaciente, se han trazado unos objetivos generalesde atención:� Atención a la paciente climatérica� Formación e información sobre la biología de

la posreproducción.� Investigación en áreas conflictivas relaciona-

das.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE ELCLIMATERIO Y SUS TRANSTORNOS

La metodología especial está basada en el dise-ño del grupo informativo. Se trata de un punto fijo,periódico y cíclico de cuatro conferencias infor-mativas, con soporte gráfico, sobre aspectos variosdel climaterio, que permiten un contacto directoentre y con las pacientes, fuera del ambiente de la«consulta médica», que posibilita incluso accio-nes de terapia de grupo de primer nivel.

Estas cuatro unidades versan de forma espe-cífica sobre:1. Orientación general del climaterio y su fisio-

patología, con especial énfasis en los trantor-nos a larfo plazo, prevención oncológica y posi-

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A. Cabero


bilidades terapéuticas. Se intenta utilizar a lolargo de la comunicación un lenguaje llano,asequible y que permite en todo momento eldiálogo.

2. Información sobre anatomía y fisiología geni-tal como punto de partida para la explicacióndel protocolo diagnóstico y terapéutico.

3. Educación sanitaria sobre hábitos dietéticos yfisioterapia.

4. Sexología del climaterio. Ampliación de aspec-tos previos.

SOPORTE ASISTENCIAL DE LATERAPIA

La aplicación del esquema terapéutico conlle-va unas dificultades implícitas, como son: � la larga duración del tratamiento� el elevado número de controles y pruebas� la complejidad de algunas de las indicaciones

(esquemas de los sistemas transdérmicos, testde gestágenos, etc).

Por ello, existe una preocupación directa porresolver estas dificultades que se ha intentado pordos vías:1. Creación de un dispensario de enfermería, en

el que se aborda esta problemática, por mediode una expliación detallada de todos aquellosaspectos no solventados en la propia consul-ta médicca. Con una periodicidad semanal, seocupa específicamente de:� Diagramación del protocolo terapéutico y

de protocolos de investigación clínica.� Seguimiento del cumplimiento de la terapia

y de los plazos analíticos.� Resolución de las dudas y problemas prác-

ticos.� Por término medio, esta consulta emplea

unos 10-20 minutos para atender a la pacien-te. Si las dudas o ante cualquier eventuali-dad, que la comadrona no pueda resolver, seconsulta al personal facultativo en la mismavisita.

2. Establecimiento de un medio de consulta direc-ta via telefónica diaria, de aquellos interro-gantes planteados por la paciente desde su

domicilio, que agilicen el dispensario al supri-mir visistas innecesarias, disminuir los tiem-pos de espera y coordinar la recepción de prue-bas complemetarias.

HUMANIZACIÓN DEL ENTORNOHOSPITALARIO Y DE LA ASISTENCIA

Entendemos por humanización de la asisten-cia, la adecuación del entorno hospitalario a lapaciente que recibe la asistencia, facilitanto suaceptación del tratamiento

Está basado principalmente en la explicaciónde los circuitos principales de exploraciones com-plemetarias que debe recorrer la propia paciente,interrelación con otras áreas o servicios y, en suma,facilitación de todos aquellos aspectos que se cons-tituyan como barrera en la aplicación del proto-colo diagnóstico.

Uno de los puntos más conflictivos, son los trá-mites administrativos que enlentecen la accesi-bilidad de la paciente del centro de Asistencia Pri-maria hacia el hospital, la recepción de resultados,listas espera, tiempo de visita, etc. Sin embargo,se ha extremado el cuidado informativo en todosaquellos aspectos que estaban a nuestro alcance:soporte asistencial, información directa y por telé-fono de los circuitos analíticos, mejora del índicemedio de visitas mediante la concentración depruebas y visitas, etc.

En conjunto, la experiencia tras aplicar estastécnicas de asistencia indican un alto grado de ren-dimiento probablemente secundario al plan deinformación diseñado.

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Lloret viii

Health & Medicine

Transcript of Lloret viii