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forfor CliniciansClinicians..

CROI 2011CROI 2011

Barcelona 11 marzo 2011Barcelona 11 marzo 2011

Josep M LlibreJosep M LlibreHospital Hospital UniversitariUniversitari GermansGermans Trias i PujolTrias i Pujol

FundaciFundacióó LluitaLluita contra la SIDAcontra la SIDABadalona, BarcelonaBadalona, Barcelona

TopTop Ten CROI 2011. Agenda. Ten CROI 2011. Agenda.

1. La PrPre-exp con TDF/FTC oral es efectiva y coste-eficaz en MSM.

2. RAL QD pincha en naives.

3. DRV/r QD + RAL BID: cuidado con las biterapias.

4. Llegan los IP al VHC en coinfectados. Telaprevir, primer estudio.

5. ACTG5202: ABC/3TC también peor que TDF/FTC en CD4 bajos.

6. Metanálisis ABC - IAM: no hay asociación. FDA dixit.

7. LPV/r mono inferior a LPV/r + TDF+3TC en TAR de segunda línea.

8. TBC activa: TAR inmediato (< 2 sem) solo si CD4< 50.

9. Zinc finger nucleases: construyendo CD4 inmunes al VIH.

10. PrePex, un aparato para circuncidar que puede salvar vidas en Africa.

HIV Prevention Methods With Efficacy Demonstratedby RCT to Lower HIV Risk in MSM: None .

92% (95%CI 70-99%) reductionrisk with plasma levels OK

No resistencia en infectados durante el estudio en rama activa. Ni por genotipo poblacional ni por AS-PCR (K65R, K70E. M184I/V).

(interim analysis) #97LB

Conclusiones. Conclusiones.

La administración diaria de TDF/FTC oral a MSM y transexuales de alto riesgo reduce significativamente la tasa de infección por VIH (eficacia 42%).

Mayor eficacia con niveles plasmáticos correctos (hasta 92%).

Es segura, no selecciona resistencias, no incrementa conductas de riesgo, duradera (144 semanas) y es coste-efectiva.

R Grant. iPrEx Study. CROI 2011. # 92



2.2. RAL QD pincha en RAL QD pincha en naivesnaives..









10Copyright © 2011 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, All rights Reserved

CROI 2011 150LB

QDMRK (P071)Study DesignQDMRK (P071)Study Design

� Multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study� Non-inferiority design (10% margin)

� Multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study� Non-inferiority design (10% margin)

Raltegravir 800 mg QD + TDF/FTC FDCn=382

RaltegravirRaltegravir 800 mg QD + TDF/FTC FDC800 mg QD + TDF/FTC FDCn=382n=382

Raltegravir 400 mg BID + TDF/FTC FDCn=388

RaltegravirRaltegravir 400 mg BID400 mg BID + TDF/FTC FDC+ TDF/FTC FDCn=388n=388

HIV-1-infectedTreatment naive

HIV-1 RNA >5000 copies/mLNo CD4 cell cut-off

No documented resistance to tenofovir or emtricitabine

HIV-1-infectedTreatment naive

HIV-1 RNA >5000 copies/mLNo CD4 cell cut-off

No documented resistance to tenofovir or emtricitabine

Primary endpointWeek 48

Primary endpointWeek 48

Secondary endpointWeek 96

Secondary endpointWeek 96

1:11:1


CROI 2011 150LB

QDMRK – Patient StatusQDMRK – Patient Status

Patient Status*Patient Status*

RAL QD + RAL QD + TDF/FTC**TDF/FTC**

N(%)N(%)

RAL BID + RAL BID + TDF/FTC**TDF/FTC**

N(%)N(%)

Total randomizedTotal randomizedTreatedTreatedDiscontinuations by Week 48Discontinuations by Week 48

386(100%)386(100%)382(99.0%)382(99.0%)42 (10.9%)42 (10.9%)

389(100%)389(100%)388(99.7%)388(99.7%)25 (6.4%)25 (6.4%)

Lack of efficacyLack of efficacy 18 (4.7%)18 (4.7%) 5 (1.3%)5 (1.3%)

Adverse eventAdverse event 3 (0.8%)3 (0.8%) 2 (0.5%)2 (0.5%)

Withdrew consentWithdrew consent 8 (2.1%)8 (2.1%) 4 (1.0%)4 (1.0%)

Lost to followLost to follow--upup 7 (1.8%)7 (1.8%) 7 (1.8%)7 (1.8%)

Other reasonsOther reasons 6 (1.6%)6 (1.6%) 7 (1.8%)7 (1.8%)* Investigator Determined* Investigator Determined

**RAL = **RAL = raltegravirraltegravir; TDF = ; TDF = tenofovirtenofovir, FTC=, FTC=emtricitabineemtricitabine

775 Patients Randomized / 770 Patients Treated775 Patients Randomized / 770 Patients Treated


CROI 2011 150LB

*All patients received TDF/FTC FDC† Non-completer equals failure (NC=F) approach treats all discontinuations as failures

QDMRK% of Patients with HIV RNA < 50 copies/mL (NC=F†)

QDMRK% of Patients with HIV RNA < 50 copies/mL (NC=F†)

BID BID 88.9%88.9%

QD QD 83.2%83.2%

ΔΔ (QD(QD--BID) [95% CI] = BID) [95% CI] = --5.7 [5.7 [--10.7, 10.7, --0.83]0.83]

382 382 377 381 379 380 381 382388 388 386 387 386 387 386 386

RAL 800 mg QDRAL 400 mg BID

0 4 8 12 16 24 36 48

Study Week

0

20

40

60

80

100

Per

cent

of P

atie

nts

with

HIV

RN

A <

50 C

opie

s/m

L

Number of Contributing Patients


CROI 2011 150LB

QDMRK – HIV RNA < 50 copies/mL at Week 48 by Subgroup (NC=F)

QDMRK – HIV RNA < 50 copies/mL at Week 48 by Subgroup (NC=F)

ResponseResponse DifferenceDifference

RAL QDRAL QDn/N %n/N %

RAL BIDRAL BIDn/N %n/N % % (95% CI)% (95% CI)

BaselineBaseline HIV RNA (copies/mL)HIV RNA (copies/mL)

> 100,000 copies/> 100,000 copies/mLmL 113/152 113/152 74.374.3 128/152 128/152 84.284.2 --9.9 (9.9 (--19.0, 19.0, --0.8) 0.8)

≤≤ 100,000 copies/100,000 copies/mLmL 205/230 205/230 89.189.1 215/234 215/234 91.991.9 --2.7 (2.7 (--8.3, 2.7) 8.3, 2.7)

Baseline CD4 (cells/mmBaseline CD4 (cells/mm 33))

≤≤ 200 cells/mm200 cells/mm33 63/8963/89 70.8 70.8 80/9980/99 80.8 80.8 --10.0 (10.0 (--22.3, 2.2) 22.3, 2.2)

> 200 cells/mm> 200 cells/mm33 254/292 254/292 87.087.0 262/286 262/286 91.691.6 --4.6 (4.6 (--9.8, 0.4) 9.8, 0.4)


CROI 2011 150LB

QDMRK - 48 Week Summary of VirologicFailures & Resistance Data

QDMRK - 48 Week Summary of VirologicFailures & Resistance Data

RaltegravirRaltegravirQDQD

RaltegravirRaltegravirBIDBID

VirologicVirologicFailuresFailures 53/382 (13.9%)53/382 (13.9%) 35/388 (9.0%)35/388 (9.0%)

VF >400 VF >400 c/mLc/mL , , (data available)(data available)

30 30 (27 with IN data)(27 with IN data)

16 16 (12 with IN data)(12 with IN data)

No Evidence of No Evidence of ResistanceResistance 77 77

IntegraseIntegraseResistance and Resistance and FTC ResistanceFTC Resistance

99 22

FTC Resistance FTC Resistance AloneAlone 1111 44

NOTE: No Patient in Either Arm Failed with Evidence of TDF Resistance

Number of VF by Baseline HIV RNA

RaltegravirRaltegravirQDQD

RaltegravirRaltegravirBIDBID

BL VL (cp/BL VL (cp/ mLmL ))

≤≤≤≤≤≤≤≤ 100,000 100,000 16 16 8 8

> 100,000 > 100,000 37 37 27 27

Definition Of Virologic Failure1. HIV RNA >50 copies/mL at Week 24 (confirmed at least 1 week apart), OR2. virologic relapse after initial response:HIV RNA>50 copies/mL (on 2 consecutive measurements at least 1 week apart) after initial response with HIV RNA <50 copies/mL

Most Pts failed with 2 or more mutations known to be associated with RAL resistance.Signature mutations included N155H (4 pts in QD), Y143C/R (3 pts in QD, 1 pt in BID)


CROI 2011 150LBQDMRK

Histograms for GM Ctrough and % with HIV RNA <50 copies/mL(Observed Failure)

QDMRKHistograms for GM Ctrough and % with HIV RNA <50 copies/mL

(Observed Failure)

GM C12hr (nM) GM C24hr (nM)

Overall Responses:400 mg BID – 92%800 mg QD – 87%

� In 800 mg QD dataset, there is a drop-off in efficacy for patients in lowest Ctrough quartile

RangeMedian

RangeMedian


Tasas muy elevadas de respuesta virol para RAL QD y BID +TDF/FTC,

pero QD es inferior (el DMC suspende el estudio).

QD inferior especialmente en CV >100.000 c/mL, CD4 < 200 cels/µL y niveles bajos de RAL.

Los fracasos seleccionan frecuentemente resistencia a IN.

Los niveles bajos de RAL si se correlacionan con respuesta... y en naïves!.

En VIH debe comprobarse en ensayos aleatorizados todo lo que “aparentemente” debería funcionar bien, especialmente en situaciones

donde ya existen opciones muy seguras

J Eron. QDMRK Study. CROI 2011. #150LB




3.3. DRV/r QD + RAL BID: cuidado con las DRV/r QD + RAL BID: cuidado con las biterapiasbiterapias ..








* * Pre-specified acceptable if <35%

n=112

Unanticipated, as neither DRV/r norRAL shown this in their pivotal trials.

VF VF ratesrates:x 2.5 Startmrkx 3.9 Artemis


En un estudio sin rama control, la tasa de FV con DRV/r QD + RAL BID

es más elevada de lo esperado y la tasa de eficacia es más baja de la

reportada en los ensayos de cualquiera de los dos fármacos + TDF/FTC. No hay interacción PK entre DRV/r y RAL (#638)

En VIH debe comprobarse en ensayos aleatorizados todo lo que

“aparentemente” debería funcionar bien, especialmente en situaciones

donde ya existen opciones muy seguras

B Taiwo. ACTG A5262. CROI 2011. # 551.

Author’s





4.4. Llegan los IP al VHC en Llegan los IP al VHC en coinfectadoscoinfectados . . TelaprevirTelaprevir , primer estudio., primer estudio.







Study DesignPart A: no ART

240 48 72Weeks 12 36

Follow-upPR48 (control)

PR SVR

Pbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-upSVR

PR

Follow-upPR48 (control)

PR SVR

Pbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-upSVR

PR

Part B: ART (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3T C)

(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine; (T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany)Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL (pts with values below 25IU/mL were reported as <25 detectable or undetectable)

n=20

n=48

Undetectable HCV RNA at Week 4 (ITT)

5/7 12/16 9/14 0/81/80/6

7175

0

64

12

0

Per

cent

of p

atie

nts

with

HC

V R

NA

Und

etec

tabl

e

Telaprevir + PR

n/N =

PR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100No ART EFV/TDF/FTC ATV/r+TDF+FTC/3TC

PR

70

26/37 1/22

5

Total

Total

Undetectable HCV RNA at Week 12 (ITT)

5/7 12/16 8/14 1/81/81/6

71 75

17

57

12 12

Per

cent

of p

atie

nts

with

HC

V R

NA

Und

etec

tabl

e

Telaprevir + PR

n/N =

PR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

No ART EFV/TDF/FTC ATV/r+TDF+FTC/3TC

PR

68

14

3/2225/37

Total

Total


Tasas muy elevadas de respuesta virol precoz a 4 (70% vs 5%) y 12

semanas (68% vs 14%) con TVR + PegIFN/RBV en genotipo 1.

Efectos adversos frecuentes (náuseas, vómitos, prurito, rash) aunque no limitantes de tto.

Tanto BOC como TVR son el equivalente a IP anti-VIH de 1ª gen: dosificación TID, interacciones PK, mala potenciación con /r, toxicidad,…

pero van a curar (RVS) muchas hepatitis C antes de ser sustituidos por

IP de 2ª gen.

M Sulkowski. 110 Study. CROI 2011. #146LB.






5.5. ACTG5202: ABC/3TC tambiACTG5202: ABC/3TC tambi één peor que TDF/FTC en CD4 bajos.n peor que TDF/FTC en CD4 bajos.






A5202: Study Design

Stratified by screening HIV-1 RNA

(< or ≥ 100,000 c/mL)

Enrolled 2005-2007

Followed through Sept 2009,

96 wks after last pt enrolled

HIV-1 RNA ≥1000 c/mL

Any CD4+ count

> 16 years of age

ART-naïve

N=1858

Randomized 1:1:1:1

TDF/FTC QD

ABC/3TC Placebo QD

EFV

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

EFV

QD

TDF/FTC QD

ABC/3TC Placebo QD

ATV/r

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

ATV/r

QD

A

B

C

D

Arm

ART-naïve

1857 enrolled

Randomized 1:1:1:1

TDF/FTC QD EFV

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

EFV

QD

TDF/FTC QD

ABC/3TC Placebo QD

ATV/r

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

ATV/r

QD

E Daar. CROI 2010. 59LB.

Time to Virologic Failure by Baseline Viral Load and CD4 Count

In landmark analysis, smaller Week 4 VL decline was associated with incre ased risk of VF. HR (95% CI) (per 1 log10 copies/mL less decline)ABC/3TC : Univariate 1.33 (1.05, 1.69) *Adjusted 1.90 (1.52, 2.38)TDF/FTC: Univariate 1.80 (1.38, 2.34) *Adjusted 1.79 (1.38, 2.33)

*Adjusted for age, sex, race/ethnicity, history of intravenous drug use, whether genotype was performed pre-enrollment, history of AIDS, hepatitis B or C infection and baseline VL and CD4.

Time to Virologic Failure by Week 4 Viral Load Chang e


Mayor riesgo de fracaso virológico con ABC/3TC en sujetos con CD4 bajos (<50 cels) o CV elevada en estudio ACTG5202.

El cambio de la CV a la semana 4 se correlaciona con fracaso virológico pero no evidencia diferencias entre ambos NRTIs, por lo que no explica las diferencias en el endpoint primario de eficacia.

P Grant. ACTG5202 Study. CROI 2011. # 535.







6.6. MetanMetan áálisis ABC lisis ABC -- IAM: no hay asociaciIAM: no hay asociaci óón. FDA n. FDA dixitdixit..





Events / Subjects

Studies ABC non-ABC (95% CI)¹ MH OR (95% CI)²

GSK (16) 6/2341 9/2367 -0.11% (-0.43%, 0.21%) 0.70 (0.25, 2.00)

NIH (5) 12/1985 9/1610 0.03% (-0.45%, 0.51%) 1.06 (0.43, 2.61)

Academic (5) 6/702 4/863 0.31% (-0.53%, 1.16%) 1.60 (0. 46, 5.62)

Overall (26) 24/5028 22/4840 0.008% (-0.26%, 0.27%) 1.02 (0.56, 1.84)

¹ Mantel-Haenszel Risk Difference

² Mantel-Haenszel Odds Ratio. This approach does not include studies with 0 events in both arms.

Trial Level Analysis Results (n=8968 subjects)

CNAB3001CNAC3003ESS100327CNAC3005CNA30024EPZ104057CNAB3002BIOCOMBOESS40002CNAB3014CNA109586NZTA4002CNAA3006ESS40003CNA30017CNAF3007NEFASTEALACTG A5110ACTG 5095FIRSTABCDEACTG A5202ACTG 372ACOL30305ACTG 368

Study

Mantel-Haenszel

xv iii

xv ix

xx

xxi

xxii

0/49 (0%)1/156 (0.64%)0/137 (0%)1/262 (0.38%)1/324 (0.31%)1/343 (0.29%)0/91 (0%)1/167 (0.6%)1/85 (1.18%)0/165 (0%)0/192 (0%)0/150 (0%)0/102 (0%)0/51 (0%)0/80 (0%)1/96 (1.04%)1/149 (0.67%)4/178 (2.25%)0/48 (0%)6/758 (0.79%)0/93 (0%)0/115 (0%)2/923 (0.22%)4/116 (3.45%)0/58 (0%)0/140 (0%)

ABC

1/50 (2%)0/80 (0%)1/141 (0.71%)0/264 (0%)0/325 (0%)0/345 (0%)0/93 (0%)1/166 (0.6%)0/166 (0%)0/164 (0%)1/193 (0.52%)3/152 (1.97%)0/103 (0%)0/44 (0%)2/127 (1.57%)1/91 (1.1%)0/311 (0%)1/175 (0.57%)0/53 (0%)1/376 (0.27%)0/89 (0%)2/122 (1.64%)5/925 (0.54%)3/113 (2.65%)0/29 (0%)0/143 (0%)

Non-ABC

Risk Difference-5% -2.5% -1% 0 1% 2.5% 5%

Non-ABC Worse ABC Worse

-2 (-11.05, 5.37)0.64 (-4.21, 3.6)-0.71 (-4.27, 2.21)0.38 (-1.13, 2.29)0.31 (-0.91, 1.86)0.29 (-0.86, 1.75)0 (-4.35, 4.19)0 (-3.15, 3.11)1.18 (-1.14, 7.08)0 (-2.42, 2.4)-0.52 (-3.12, 1.55)-1.97 (-5.94, 0.58)0 (-3.79, 3.88)0 (-9.09, 7.08)-1.57 (-5.61, 3.38)-0.06 (-5.23, 4.9)0.67 (-0.55, 4.04)1.68 (-1.27, 5.17)0 (-7.01, 8.34)0.53 (-0.75, 1.5)0 (-4.49, 4.13)-1.64 (-6.17, 1.64)-0.32 (-1.08, 0.33)0.79 (-4.77, 6.54)0 (-13.79, 6.38)0 (-2.73, 2.87)

0.01 (-0.26, 0.27) **

Risk Difference(95% CI)*

* Exact 95% CI's of the Risk Difference

** CI Based on MH-RD Methodology (Greenland and Robbins, 1985)

GSK TrialNIH Trial

Academic Trial

Forest Plot of Meta-Analysis Results: Trials sorted based on duration of person-years of follow-up (shortest on bottom to lo ngest on top)








7.7. LPV/r mono inferior a LPV/r + TDF+3TC en TAR de seg unda lLPV/r mono inferior a LPV/r + TDF+3TC en TAR de seg unda l íínea.nea.




BL characteristics


LPV/r BID mono es inferior a LPV/r + TDF+3TC en tto rescate a fracasos a TAR triple de 1ª línea basado en NNRTI 1ª gen + 2 NRTIs.

#583. J Bartlett . ACTG A5230.

En VIH debe comprobarse en ensayos aleatorizados todo lo que “aparentemente” debería funcionar bien, especialmente en situaciones

donde ya existen opciones muy seguras.

T Bunupuradah. HIV Star Study. CROI 2011. # 584.









8.8. TBC activa: TAR inmediato (< 2 TBC activa: TAR inmediato (< 2 semsem ) solo si CD4< 50.) solo si CD4< 50.



D Havlir. ACTG A5221. CROI 2011 #38

All=806

n=405

n=401

EFV+TDF/FTC

EFV+TDF/FTC

D Havlir. ACTG A5221. CROI 2011 #38

Kaplan-Meier curve for AIDS or death in patients with CD4 <50 cells/mm 3

Months

Post –TB TreatmentContinuationPhase of TB

treatment

IntensivePhaseof TB

treatment

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 0.32 (0.07-1.13), p=0.06

68% reduction of AIDS / death (p=0.06)

Months of follow-up 0 6 12 18Early – Events / # at risk 0/37 2/33 4/31 4/29

Late – Events / # at risk 0/35 7/27 9/24 10/21

* S Abdool Karim. SAPiT trial. CROI 2011. 39LB.


Globalmente, el TAR inmediato (2 sem) no reduce la mortalidad/SIDA

en sujetos con TBC activa (vs TAR precoz = 2-3 meses).

En sujetos con CD4 <50 sí.

El TAR inmediato incrementa el riesgo de IRIS (HR 2.5 (1.4, 4.2).

Sin diferencias en toxicidad, recuperación de CD4 o supresión

virológica a 48 sem.

D Havlir. ACTG A5221. CROI 2011 #38; S Abdool Karim. SAPiT trial. 39LB.










9.9. Zinc finger Zinc finger nucleasesnucleases: construyendo CD4 inmunes al VIH.: construyendo CD4 inmunes al VIH.


CROI 2011. #46.


Es técnicamente posible modificar linfocitos CD4 autólogos para hacerlos inmunes al VIH.

Esto se consigue por disrupción del gen CCR5 que elimina la expresión del receptor, mediante nucleasas de dedos de zinc (ZFN) y infección

celular ex vivo por vector de adenovirus deficiente que expresa las ZFN.

Consigue un incremento mantenido de CD4 en 5/6 sujetos y normaliza el

cociente CD4/CD8 en 3/5.

Parece seguro y relativamente duradero.

Estudios fase 1/2 en marcha en sujetos naïve virémicos (SB-728-1002).

J Lalezari. CROI 2011, #46; C Wilen #47.











10.10. PrePexPrePex , un aparato para circuncidar que puede salvar vida s en , un aparato para circuncidar que puede salvar vida s en AfricaAfrica ..

Protection of 51-60% (p<0.001)

• No requiere anestesia, cirujano, médico, quirófano, ni suturas.• Casi indoloro (dolor mínimo, 30 seg) durante la retirada del aparato.

• Estudio en 40 voluntarios sanos. No complicaciones. 100% postectomiascon éxito.

• Tiempo medio de curación (epitelización) completa: 25 días tras retirada.


Un aparato comercializable resulta útil y seguro para realizar circuncisiones a gran escala en programas nacionales de prevención de infección por VIH en Africa subsahariana sin requerir cirugía, anestesia ni sutura.

Es bien aceptado por los varones y puede ser realizado por una enfermera entrenada.

JP Bitega. CROI 2011 #1007.

Agradecimientos. Agradecimientos.

Mark SulkowskiRobert GrantIan SanneAgnes BinagwahoRichard HarriganStefan ZeuzemSalim Abdool KarimCraig WilenJoseph EronConnie L Celum

Hernan ValdezPhilip GrantAnna GerettiFelipe Rodríguez-AlcantaraJosé Emilio MartínKendall Marcus

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