Caracterización biológica y pronóstica del linfoma difuso de células ...
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LINFOMA “B” DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPANOL DE MEXICO
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LINFOMA “B” DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES
DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNOHOSPITAL ESPANOL DE MEXICO
DEFINICIÓN
Neoplasia de linfocitos grandes, conun núcleo de tamaño mayor o igualal núcleo de un macrófago,inmunofenotipo “B” y patrón decrecimiento DIFUSO
• Linfocito grande
• Inmunofenotipo “B”, inmunohistoquímica necesaria
• Patrón difuso
LINFOMA B DIFUSO DE CELULAS GRANDES
• Grupo heterogéneo de linfomas con una amplia variedad de:• Apariencia morfológica• Expresión de proteínas• Perfiles de expresión de genes• Comportamiento biológico y • Respuesta al tratamiento
EPIDEMIOLOGÍA• Linfoma mas frecuente en nuestro país (60%)• Séptima década de la vida, ligero predominio en
hombres• 60% con afección ganglionar• Sitios extraganglionares mas frecuentes:
• Tracto gastrointestinal• Testículos• Bazo• Anillo de Waldeyer
• Detección en medula ósea: 30%• Sangre periférica: 1/3 de los pacientes• Causa desconocida
Leuk Lymph. 1998;31:575Blood, 2007;110:29WHO 2016
ORIGEN
• De Novo
• Progresión de un linfoma de bajo grado:• Linfoma folicular• Linfoma de linfocitos pequeños/leucemia linfocítica
crónica (transformación de Richter)• Linfoma de la zona marginal• Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular
ACTUALIZACIÓN OMS 2016
SUBCLASIFICACIÓN
• LBDCG no especifico:• Tipo GCB• Tipo ABC
• Subtipos específicos:• LBDCG rico en histiocitos y linfocitos T• LBDCG primario mediastinal (timico)
• Localización:• LBDCG primario de sistema nervioso central• LBDCG primario testicular• LBDCG primario de piel (tipo pierna)
• Asociados a infección por virus:• LBDCG NE VEB+• Ulcera mucocutánea VEB+• Granulomatosis linfomatoide• LBDCG NE HHV8+
• Subtipos genéticos:• Linfoma B de alto grado con
reordenamiento de c-MYC y/o bcl-2 y/o bcl-6
• Zona gris:• No clasificable con características
intermedias entre LBDCG y linfoma de Hodgkin
• Otros:• LBDCG NE de alto grado• LBDCG asociado a inflamación crónica• Linfoma de células grandes B intravascular• Linfoma de células grandes B ALK+• Linfoma plasmablástico• Linfoma primario de cavidad
Blood. 2016;127:2375
MORFOLOGÍA
• LBDCG NE• Centroblástica• Inmunoblástica• Anaplásica
VARIANTE CENTROBLÁSTICA
• Variante más común• ≈80% de los LBDCG• >90% de las células deben
ser centroblastos• Dos a cuatro nucléolos y
escaso citoplasma
VARIANTE INMUNOBLÁSTICA
• ≈10% de los LBDCG• >90% de las células
deben ser inmunoblastos
• Células grandes con escaso citoplasma y un único nucléolo central
• ¿Relevancia clínica?
VARIANTE ANAPLÁSICA
• ≈ 5% de los LBDCG• Núcleos grandes
pleomórficos, monstruosos y abundante citoplasma
• Asemejan células de Reed-Sternberg
• Múltiples diagnóstico diferenciales
LBDCG VARIANTE ANAPLASICA
• Células similares a RS• Expresión de CD30• Asociación a VEB
• 113 LBDCG, 12 (10.6%) Variante anaplásica
• Todos expresaron CD30, desde focal hasta el 100%
• 10 casos célula B activada (ABC)• 4 (33%) EBER+• Solo un caso: HIV
ACTUALIZACIÓN 2016
¿Se debe nombrar el tipo de morfología del LBDCG?CentroblásticaInmunoblásticaAnaplásicaOtros OPCIONAL
LBDCG CON MORFOLOGÍA INMUNOBLASTICA
• 33% con reordenamiento de c-MYC (por FISH)
• En contraste solo 7% de LBDCG sin morfología inmunoblástica
• LBDCG inmunoblástico: reservorio de reordenamiento de c-MYC
• Probable porcentaje mas alto de LDH (controvertido)
• Comportamiento mas agresivo
Am J Surg Pathol.2015,39:61
LBDCG MORFOLOGIA PLASMABLASTICA
• Linfoma plasmablásticotipo mucosa oral (HIV+, extraganglionar)
• ALK POSITIVO• Linfoma primario de
cavidad (derrame) PEL• Linfoma asociado a
enfermedad de Castleman multicéntrica
• LDCG asociado a VEB
VARIANTES MORFOLOGICAS RARAS
• Sarcomatoide• Extensa
fibrosis• Células en
anillo de sello• Con estroma
mixoide• Epiteliode
C-9156-08
TUMOR GASTRICO
LBDCG BASADO EN SITIO ANATOMICO
• Primario del CNS• Primario de piel, tipo
pierna• Plasmablastico , tipo
mucosa oral• Mediastinal primario
(subtipo específico)
LINFOMA PRIMARIO DEL SNC
- Localización perivascular
- Personas mayores- Personas jóvenes:
HIV
LINFOMA “TIPO PIERNA”
- Morfología inmunoblástica
- Célula B activada- MUM-1+, CD10
Negativo- Tto: quimioterapia
LINFOMA MEDIASTINAL PRIMARIO
- Mantos de células grandes con citoplasma claro- Núcleos redondos, ovales o multilobulados- Esclerosis prominente, compartamentalización- Expresión de CD30 (80%) y CD23 (70%)
LINFOMA PLASMABLASTICO
• Pérdida de Ab B maduros y expression de marcadores de células plasmáticasCD138
• Tipo mucosa oral• Usualmente (no siempre) HIV
positivos• Extraganglionar• Morfologia plasmablástica
• Con diferenciacion plasmacítica• Asociado a transplante o
enfermedad autoinmune• Indistinguible de
mieloma/plasmocitoma• No involucra la cavidad oral
CD138
EBER
LDCG ASOCIADO A INFECCION O INMUNODEFICIENCIA
• HIV• Iatrogénico (VEB)• Granulomatosis linfomatoide• Asociado al VEB• Linfoma primario de cavidad (derrame) , VEB y HHV-
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LDCG ASOCIADO AL VEB- Necrosis geográfica- Linfocitos o histiocitos
reactivos- Morfología plasmablastica o
de LCBRCTH- Células similares RS- MUM-1+, CD30+, EBER+
INMUNOHISTOQUÍMICA
• Perfil de IHQ: CD20, CD3, bcl-2, bcl-6, CD10, Ki-67, MUM-1 y c-MYC
• Diagnóstico: CD20, CD79A, PAX-5
• Clasificación: CD10 , bcl-6 , MUM-1
• Pronóstico: Ki67, bcl-2, CD5, c-MYC, ciclina D1
• Valor terapéutico predictivo: CD20, CD30
• Asociado a infeccion: VEB, HHV8
LBDCG CD5 POSITIVO• Edad mayor• Predomina en mujeres• Enfermedad avanzada,
retroperitoneal• Sintomas B y curso clinico
agresivo• 75%: medula osea y SNC• Fenotipo no CG• Ag de activacion• Transformacion o progresion
LBDCG CICLINA D1 POSITIVO
- 4% LDCG- Fenotipo post/germinal center
MUM-1 +- CD5- y bcl-6 + - Extracopia de ciclina D1- Sin translocacion 11:14
ACTUALIZACIÓN 2016
• Célula de origen:• Tipo célula B de centro germinal (GCB) – mejor pronóstico• Tipo célula B activada (ABC/np-GCB) – peor pronóstico
• Correlación en 85-90% con el perfil de expresión génica
• Algoritmo de Hans
• Se pueden usar otros algoritmos: Choi,
¿CÉLULA DE ORIGEN?
ALGORITMO DE HANS
ALGORITMO DE HANS
CD10 bcl-6 MUM-1
GCB vs ABC
• GCB mejor pronóstico• ABC peor pronóstico
• En la era pre rituximab y post rituximab
• Predice comportamiento clínico
• No es categórica en el 100% de los casos y existen excepciones
Blood. 2004;103:275Clin Cancer Res. 2009,15:5494
Arch Pathol Lab Med. 2015;139:1094
ACTUALIZACION 2016
• Linfoma de células B de alto grado• OMS 2008: linfoma B no clasificable,
con características intermedias entre linfoma de Burkitt y linfoma difuso de células grandes (entidad provisional)
• Linfoma con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6
• LBDCG con estas características morfológicas:
• Cielo estrellado• Cuerpos apoptóticos• Abundantes mitosis*• Pleomorfismo marcado
• *Un ki67 alto no debe incluirse dentro de estos parámetros
LB DE ALTO GRADO
• Reordenamiento de MYC : 33-91%• La mayoría relacionado a linfomas doble hit• 30-50% único hit (Single hit lymphoma)• Igual de agresivo que los linfomas doble hit (controvertido)
• LBDCG sin características de alto grado, reordenamiento de c-MYC: 6-14%
Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014:90
LINFOMAS DOBLE HIT
• Morfología e Inmunohistoquímica:
• Morfología de alto grado• Inmunofenotipo de tipo centro
germinal (GCB)• BCL2 positivo en cerca 100% • Ki67 >90%• Myc por IHQ: corte 40-50%• Detecta 60-100% de LDG por FISH• No es lo mismo un linfoma doble
expresor que un linfoma doble hit (requiere FISH MYC)
Adv Anat Pathol 2013;20:315
ACTUALIZACIÓN 2016
• LBDCG NE con otras alteraciones moleculares/citogenéticas.
• LBDCG NE con reordenamiento de MYC mas BCL2 o BCL6 (doble hit), o MYC mas BCL2 y BCL6 (triple hit);
• LINFOMAS DE CÉLULAS B DE ALTO GRADO, • La morfología se incluye en el comentario
Adv Anat Pathol 2013;20:315
LINFOMAS DOBLE HIT
• Linfomas con reordenamiento de MYC mas BCL2 (doble hit) y/o BCL6 (triple hit)
• Morfología variable: LBDCG, LB de alto grado, linfoma de Burkitt, Linfoma linfoblástico, etc
• Mayoría de los casos con morfología de LBDCG
• Reordenamiento mas común es MYC/BCL2
• 11% de los LBDCG
• Comportamiento mas agresivo y menor respuesta a tratamiento
Adv Anat Pathol 2013;20:315
ACTUALIZACIÓN 2016
• Desaparece el LBDCG + VEB, de la edad mayor (of the elderly)
• Es sustituido por LDCGB positivo a virus de Epstein-Barr:• Cualquier edad• Células positivas para infección por VEB • Principalmente por EBER-1; LMP-1 puede ser útil• No existe un porcentaje de células positivas con EBER-1 para(1 - 60%)
RECOMENDACIONES para LBDCG
• Diagnóstico morfológico LBDCG: debe ser respaldado con IHQ• Adecuada clasificación según OMS 2016
• Célula de origen (CG o CBA)
• Casos necesarios, marcadores pronósticos (MYC, CD5, CD30, Ki-67)• Casos con morfología de alto grado o inmunoblástica tamizaje
con myc por IHQ• Linfomas doble hit• FISH para MYC y BCL2/BCL6 en casos positivos para myc por IHQ
CONCLUSIONESMUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCION
