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LIGAMIENTO Y MAPEO GENICO
Ms. MARIA CRUZ BRICEÑOAREA DE GENETICA Y BIOLOGÍA CELULAR
DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA HUMANA
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LIGAMIENTO GENICO
GENES SINTENICOS
GENES LIGADOS
¿En el ligamiento, se cumple el principio de segregación
independiente?
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CLASES DE LIGAMIENTO
• POR LA LOCALIZACION DE LOS ALELOS EN LOS CROMOSOMAS
– ACOPLAMIENTO ó CIS
– REPULSION ó TRANS
• POR LA DISTANCIA ENTRE LOS LOCI
– COMPLETO
– INCOMPLETO
• POR EL TIPO DE CROMOSOMA
– AUTOSOMICO
– SEXUAL
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GRUPOS DE LIGAMIENTO• HAPLOTIPO
– Consiste en un conjunto de alelos ligados ypróximos que tienden a heredarse juntos en lasmeiosis, sin separarse por recombinación
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GRUPOS DE LIGAMIENTO• GAMETOS PARENTALES
• GAMETOS REGOMBINANTES
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FRECUENCIA DE RECOMBINACIÓNIdentificar: los individuos NR y R
la fase de ligamiento
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Factores del Entrecruzamiento• Puntos calientes de recombinación
• Distancia entre los loci< distancia < entrecruzamiento > ligamiento
> distancia > entrecruzamiento < ligamiento
Frec. de recombinación ≈Distancia entre loci= cM
% Recombinación = 1 cM ≈ 1mll pb
Distancia < 50 cM ------- existe ligamiento entre los loci
> 50 cM ------ no existe ligamiento
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Tipo de entrecruzamientos
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MAPEO GENICO
A--------------B-------------------------C---------D
a--------------b--------------------------c----------d
cM cM cM
Es la representación esquemática de la ubicación
de genes ligados en un cromosoma específico,
teniendo en cuenta:
•Secuencia: relación entre los genes
•Distancia: se expresa en función de la unidad de Mapa
(cM), que equivale a la probabilidad de recombinación entre
ambos loci
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UNIDADES DE MAPA
• La unidad de escala de los mapas genéticos es el Centimorgan (cM).
• Un cM se define como la fracción derecombinación de 0,01, es decir la apariciónde un gameto recombinante entre 100,mientras que los 99 restantes tendrán laconfiguración parental.
• Físicamente 1cM corresponde a unasecuencias de DNA de entre 0,7 y 1 Mb.
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MAPEO GENICO: TIPOS
• MAPEO GENÉTICO
– USA LA FRECUENCIA DE RECOMBINANTES PARADETERMINAR LA DISTANCIA ENTRE LOS GENES
• MAPEO FÍSICO
– USA TÉCNICAS CITOGENETICAS Y MOLECULARESPARA DETERMINAR LA LOCALIZACIÓN DE LOSGENES
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MAPEO GENETICO• Se basa en la 2ª Ley de Mendel
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MAPEO GENETICOMETODOS DE ESTUDIO
• Análisis de descendencia F2 ó Cruce de Prueba
– Análisis de Cruzamiento bifactorial
– Cruzamiento trifactorial
comparar las proporciones fenotípicas
esperadas vs observadas
• Estudio de familias/ genealogías
• Uso de Marcadores de DNA
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Mapeo Génico:Cruzamiento Bifactorial
Color de ojo
bw marrones
bw+ rojos
Venas de las alas
hv+ finas
hv gruesas
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• Descendencia de cruce de pruebaOjos rojos, venas finas 124Ojos marrones, venas gruesas 126Ojos rojos, venas gruesa 26Ojos marrones, venas fina 24
1º Observar la proporción2º Determinar la frec. de parentales y recombinantes3º Determinar la distancia: % Recombinación
%R= 50/300 x 100 = 16,67Distancia = 16.67 cM
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Mapeo Génico: Cruzamiento Trifactorial
1. Determinar la
secuencia
- Identificar GP y GR
- Esquematizar
- Realizar cruzamientos
Verificar
recombiantes
simples y dobles
2. Determinar la
distancia entre los
loci
DZ1 = %RSz1 + %RD
DZ2 = %RSz2 + %RD
Color de cuerpo: yellow ( amarillos)
Color de ojos: white ( blancos)
Forma de ojos:echinus (grandes y rugosos)
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Mapeo Génico: Estudio de Familias
• Ligamiento al X : método del abuelo
Daltonismo
Déficit de G-6- P DH
Gen d: Daltonismo
Gen G: Enz. G-6-P DH normal
d D
G g
d
G
% R = R/T x 100
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Mapeo Génico: Estudio de Familias
33.331006
2% xR
100% xGT
GRR
Ligamiento autosómico
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Fase de ligamiento
• La fase determina la manera en que los alelosparticulares próximos en la localización de susloci
– en el mismo cromosoma CIS ó
– en distinto cromosoma TRANS
• Establecer la fase permite distinguir tras lameiosis, si los cromosomas son recombinanteso parentales
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Mapeo Génico: Estudio de Familias
25,121008
1% xR
N= alelo Neurofibromatosis
n= alelo normal
RFLP
1= alelo 1 del marcador 1F10
2= alelo 2 del marcador 1F10
2. Determinar los recombinantes y calculo de la fracción de recombinación
N 1 N 2
-------------------- -----------------
-------------------- -----------------
n 2 n 2
1. Determinación de la fase de ligamiento
N 1
--------------------
--------------------
n 2
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3. Prueba de significanciaPuntuación LOD: Z
Z>3 Ligamiento establecido
Indica que la probabilidad a favor del ligamiento es de 1000 veces
superior a la probabilidad de distribución independiente
Z= 2 Ligamiento muy probable
Indica que la probabilidad a favor del ligamiento es de 100 veces
superior a la probabilidad de distribución independiente
Z=1 Ligamiento posible
Z=0 Probabilidad de ligamiento y distribución al azar son aprox. iguales
Z= 0 a -1 Posible asociación al azar
Z= -2 Asociación al azar establecida
Z = Log 10
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N 2 n 1
-------------------- -----------------
-------------------- -----------------
n 1 n 1
N 2
--------------------
--------------------
n 1
Fase de ligamiento II 2
Ejemplo
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Hipótesis
• Existe ligamiento (θ=0,0)
1/2 N 2 1/2 n 1
-------------------- --------------------
• Distribución independiente (θ=0,5)
1/4 N 2
--------------------
N 1
1/4 --------------------
n 11/4 --------------------
n 2
1/4 --------------------
2,116256/1
16/1
)4/1(
)2/1(4
4
Logz
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Cálculo de LOD con fase conocida
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MLS= puntuación máxima de probabilidad
LOD score para la mas probable de una serie de alternativas
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Cálculo de LOD con fase desconocida
1
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Calificación de LODLOD + : pruebas a favor de ligamiento
LOD -: prueba en contra el ligamiento
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Mapeo de múltiples puntosPermite establecer el orden cromosómico de locus en estudio
Supera problemas de meiosis no informativas
Se elaboran mapas de marco estructural marcador Enf. S. de Waadenburg
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Problemas en La calificación LODLOD es un método potente para
localizar un gen
Dificultades por:
•Errores en la genotipificación
•Limites computacionales sobre
genealogía en análisis
•Heterogenidad de locus
•Necesidad del modelo genético
preciso
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MAPEO FISICOMETODOS:
1. CITOGENETICAA. HETEROMORFISMO: G.S. Duffy
“región no enrollada” “ Duffy Fya “
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B. DELECIONES
EGC
DMD
GKD
OTCGKD= Deficiencia de glucocinasa
DMD= distrofia muscular de Duchmen
EGC= Enfermedad granulomatosa
crónica
OTC= deficiencia de Ornitín
transcarbamilasa
La deleción de una región permite
definir la región en diferentes
pacientes, estructurando así la
localización del gen patológico
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• Mapeo por Dosificación• : permiten asignar o excluir
Análisis
– Duplicaciones
• Paciente con tres cromosomas 21--- SOD
– Deleciones
• Pacientes con del en Cromosoma 9 -------- Adenilatociclasa
• Pacientes con del en cromosoma 2 -------- Fosfatasa ácida
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• TRANSLOCACIONES
– Pacientes: t 17;22
– Pacientes: t 1; 17
• Problema : Neurofibromatosis
La localización de los puntos de ruptura de esta translocación dio inicio a la clonación de NF1
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• Translocación del X
– Xp21 Distrofia muscular
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2. Técnicas Moleculares• HIBRIDACION IN SITU FISH: Puede mapear genes de 1-2mll pb
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• HIBRIDACIÓN EN CELULAS SOMATICAS
PRUEBA DE SINTENIA
Correlación entre la presencia o
ausencia de cada cromosoma
humano con la presencia o
ausencia de cada producto
génico
Cromosoma 3 5 8
Producto A - + -
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• CLONACION POSICIONAL
Enfermedad
Secuencia de AA
Proteína
Secuencia de Nucleótidos
Sonda
Localización del gen patológico
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IMPORTANCIA
• MAPA GENICO
• ANALISIS DE HETEROGENIDAD Y SEGREGACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
• INFORMACIÓN PARA EL DESARROLLO DE OPTIMAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA GÉNICA.
• HERRAMIENTA PARA EL DIAGNÓSTICO
– PRECONCEPCIÓN
– PRENATAL
– PRESINTOMÁTICO, ETC