La Piel en El Contexto de La Medicina y Sus Especialidades

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LA PIEL EN EL CONTEXTODE LA MEDICINAY SUS ESPECIALIDADES

Respuesta inmune a la leishmaniasis: algo ms que linfocitos TDiana Luca Bonilla-Escobar

Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Mdicas CIDEIM.Cali. Colombia.

INTRODUCCIN

La leishmaniasis es una enfermedad que afecta a entre1,5 y 2 millones de personas al ao en el mundo, y pro-duce manifestaciones cutneas o viscerales1. Esta enfer-medad es producida por parsitos protozoos del gneroLeishmania, transmitidos por la picadura de un insectovector. Despus de la inyeccin de los parsitos en lapiel del husped, se inicia un proceso inflamatorio local,con acumulacin de clulas residentes y clulas de san-gre perifrica que migran al tejido a travs del endoteliovascular. Las poblaciones celulares encontradas inicial-mente son la defensa no especfica, conocida como res-puesta inmune innata que, adems de ejercer un controlinicial de la infeccin, puede influir en el direcciona-miento del sistema inmune especfico, con lo que se de-sarrolla resistencia o susceptibilidad a la enfermedad2.

En humanos no se han descrito las poblaciones celu-lares presentes en las primeras horas de la infeccin. Enmodelos animales, como ratones y hmsteres, los granu-locitos son la primera y ms significativa poblacin en lle-gar a la piel luego de inyectar los parsitos3. Uno o 2 dasms tarde llegan clulas natural killer (NK)4 y macrfa-gos; estos ltimos se convierten en la poblacin predomi-nante durante la etapa temprana de la infeccin3. Poste-riormente, entre la primera y la segunda semanas,arriban los linfocitos T especficos y completan el equi-po celular de defensa5,6. Entre las clulas de la respuestainnata, cuyo papel en la infeccin por Leishmania se ha

evaluado, se encuentran monocitos-macrfagos, neutr-filos, eosinfilos, clulas NK y mastocitos, entre otras.Todas ellas tienen su origen en la mdula sea y com-parten algunas caractersticas funcionales. Son clulassanguneas que migran a los tejidos en respuesta a unestmulo quimiotctico, con excepcin de los mastoci-tos, presentes slo en tejidos7. Expresan en su superfi-cie receptores que facilitan su interaccin con molcu-las solubles, microorganismos y otras clulas, ycontienen grnulos en su citoplasma, en cuyo interior seencuentran protenas y enzimas que, al ser liberadas,son nocivas para microorganismos o tejidos8,9.

Aunque numerosos estudios muestran que el controlde la leishmaniasis depende de la respuesta de linfocitosT que se establece despus de la primera semana de lainfeccin6, la tendencia actual es conceder igual impor-tancia a las clulas de la respuesta innata, al ser ellas lasprimeras que entran en contacto con el parsito. El pro-psito de esta revisin es describir el papel de clulascomo macrfagos (fig. 1), neutrfilos (fig. 2), eosinfilos(fig. 3), clulas NK (fig. 4) y mastocitos (fig. 5) durantela infeccin, y definir su importancia en el control o eldesarrollo de la enfermedad. La contribucin de cadapoblacin celular se ir describiendo pensando en lospasos de un proceso infeccioso donde inicialmente lasclulas son atradas al sitio de infeccin, luego migran einician sus funciones liberando sustancias, fagocitandoo destruyendo microorganismos, o modificando la res-puesta de clulas vecinas a travs de la produccin decitocinas o la presentacin de antgenos.

ATRACCIN DE CLULAS O QUIMIOTAXISLas clulas son atradas al sitio inflamatorio en la piel

a travs de estmulos generados por microorganismos yclulas, como macrfagos, queratinocitos y clulas en-doteliales, entre otras. En Leishmania, varios trabajoshan mostrado que la migracin de neutrfilos, eosinfi-

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Palabras clave: Leishmaniasis. Inmunidad. Innata.Key words: Leishmaniasis. Immunity. Innate.

Esta revisin se realiz con el apoyo financiero de Colcienciascontratos 2229-04-12603; 2229-04-14328 y gracias al Programa de Jvenes Investigadores.

Correspondencia: Dra. D.L. Bonilla-Escobar.Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Mdicas (CFDZIM)Avda. 1 Norte n.o 3-03. Cali. Colombia.Correo electrnico: www.cideim.org.co; [email protected]

109.182

PUNTOS CLAVE La leishmaniasis es una enfermedad que causa manifestacio-

nes clnicas en la piel o las vsceras y es producida por parsi-tos del gnero Leishmania, transmitidos por la picadura deun insecto.

Tan pronto el parsito es inoculado se inicia un proceso infla-matorio local, con acumulacin de clulas como neutrfilos,macrfagos, eosinfilos, mastocitos y clulas natural killer en-tre otras.

Estas poblaciones celulares encontradas inicialmente son laprimera lnea de defensa contra el parsito y, adems, puedeinfluir en el desarrollo de la resistencia o la susceptibilidad aesta enfermedad, como lo hacen los linfocitos T.

El entendimiento de lo que ocurre con estas clulas durante laetapa temprana de la infeccin es crtico para el desarrollo denuevas alternativas de inmunoterapia o inmunoprevencin, sise quiere intervenir tempranamente en el curso de la infeccin.

El amplio microambiente de clulas, citocinas y molculasefectoras que intervienen en la respuesta inmune innata aLeishmania hace difcil el entendimiento exacto de la enfer-medad, y quedan an muchos vacos por responder.

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los y clulas NK es inducida por la presencia del parsi-to. Esta induccin puede ser directa, cuando molculaspropias del parsito estimulan la llegada de neutrfilos10-12o eosinfilos13, o indirecta, cuando el parsito estimula laproduccin de citocinas, como la interleucina (IL) 8 o lasprotenas inflamatorias del macrfago y (MIP- y )y protena quimiotctica del macrfago-1(MCP-1)10,12,que a su vez, inducen migracin de neutrfilos10-12 clulasNK14 y monocitos15, respectivamente. Vemos entoncesque las clulas de la respuesta innata son atradas al sitioinflamatorio por la influencia del parsito. Sin embargo,

no se ha definido si esta atraccin celular aumentada de-riva en un efecto benfico para el husped o si es partede la estrategia defensiva del parsito.

MIGRACIN DE CLULAS A TEJIDOSLuego de ser atradas por diferentes estmulos, las c-

lulas inician su migracin al sitio inflamatorio. Las eva-luaciones histolgicas en humanos infectados conLeishmania han revelado que todas las poblacionesmencionadas hacen parte del infiltrado celular. En gene-ral, macrfagos y linfocitos son las poblaciones celula-

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Figura 1. Caractersticas generales de la interaccin entre macrfagos y parsitos de Leishmania. Leishmania induce la llegada de monocitosal sitio de la infeccin. Al encontrarse, interactan y el parsito es internalizado. Esta entrada al interior celular puede llevar a la presentacinde antgenos, a la produccin de citocinas, a una mayor viabilidad celular y a la sobrevida o la destruccin del parsito, segn la influencia dediferentes factores.

MCO-1

TNF-

MIP-1IgE

IFN-

IFN-TNF-

IL-1

IL-4

IL-5IL-10

Monocitos atrados alsitio inflamatorio

Molculasdel parsito:

LPG

MIP- y MCP-1

Produccin e induccinde factores quimiotcticos

Interaccin a travsde receptores

TNF-GM-CSF

Menor apoptosis

Va alterada por el parsito como mecanismo de defensa

Produccin de citocinas

TNF-

IL-2

IL-1

TGF-

MCAF

Th1

Th2Secrecin de

citocinasPresentacin de antgenos a LT

Activacin

Sobrevida y replicacindel parsitoFagocitosis

ONH2O2

enzimasDestruccindel parsito

CLULA HUMANOSMODELOS ANIMALES

RATONES HMSTERES COBAYOS PRIMATES

Monocitos 16,17,18,19,20 21,22,23,24 25,26 27 28Neutrfilos 16,17,18,29,30 5,21,24,31,32,33,34 25,26,35 27 28Eosinfilos 16,17,18,19,20,36 5,21, 31,37 25,35 27Clulas NK 18,38,39,40 36,41 17 28Mastocitos 16 23,24

TABLA I. Trabajos de investigacin que reportan el hallazgo de clulas de la respuesta inmune innata como parte del infiltrado inflamatorio encontrado durante la infeccin por Leishmania

NK: natural killer.

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res reportadas con ms frecuencia, posiblemente por es-tar presentes tras las primeras semanas de la infeccin,tiempo en que consultan los pacientes. Sin embargo, varios estudios tambin han descrito la presencia deneutrfilos, eosinfilos, mastocitos y clulas NK ocasio-nales como parte de la respuesta inflamatoria a Leish-mania en las etapas inicial y crnica de la enfermedad(tabla I).

Estas poblaciones tambin se han identificado en ani-males infectados experimentalmente, entre ellos rato-nes, hmsteres, cobayos y primates (tabla I). Los estu-dios con animales ofrecen la ventaja de permitir evaluarel infiltrado celular durante las primeras horas de la in-feccin. En ratones, se ha encontrado que los neutrfi-los5,11,20 e incluso los eosinfilos42 son la poblacin pre-dominante durante la etapa inicial de la infeccin entrelas 2 y 72 h postinfeccin. Estas clulas se han encontra-do en casos de leishmaniasis cutnea, mucocutnea ovisceral, en casos primarios o de reactivacin y en infec-ciones causadas por diferentes especies de Leishma-nia. Vemos, entonces, que en el sitio donde se encuen-tra el parsito no solamente hay linfocitos sino tambin

una gran cantidad de otras poblaciones celulares, en es-pecial durante la etapa temprana de la infeccin. El ha-llazgo de estas otras clulas seguramente no se debe alazar y posiblemente tengan importancia en la evolucinde la infeccin.

FAGOCITOSIS Y PERMISIVIDAD DE LAS CLULAS EN LA INFECCIN

Una vez que las clulas llegan al sitio de infeccin yentran en contacto con los parsitos, se inicia una inte-raccin entre ambos que puede derivar o no en el con-trol de la infeccin. Debido a que Leishmania es un pa-rsito intracelular, la primera pregunta es si estasclulas pueden servirle como husped. La respuesta ess, tanto monocitos como neutrfilos43-47, eosinfilos48,49y mastocitos50,51 son capaces de fagocitar y albergar pa-rsitos de Leishmania, sumados a otras poblaciones,como clulas dendrticas o de Langerhans, no descritasen esta revisin.

No slo es importante que estas clulas puedan tenerparsitos en su interior, sino tambin con qu facilidadlogran infectarse, es decir, cmo son de permisivas. La

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Figura 2. Caractersticas generales de la interaccin entre neutrfilos y parsitos de Leishmania. Leishmania tambin induce la llegada deneutrfilos al sitio de la infeccin. Al encontrarse, interactan y el parsito es internalizado. Esta entrada al interior celular puede llevar a la ac-tivacin de otras clulas, a la produccin de citocinas, a una mayor viabilidad celular y a la sobrevida o la destruccin del parsito, segn la in-fluencia de diferentes factores.

TNF- MIP-1


FagocitosisON

H2O2

Neutrfilos atrados alsitio inflamatorio

Molculasdel parsito


IL-8

Activacin demacrfagos

Interaccin conmacrfagos

IP-10

IL-12

IL-13

IFN-

IFN-

Destruccindel parsito

Sobrevidadel parsito

Produccin de citocinas

Menor apoptosis celular


IL-8GM-CSF

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Figura 3. Caractersticas generales de la interaccin entre eosinfilos y parsitos de Leishmania. Leishmania tambin induce la llegada deeosinfilos al sitio de la infeccin. Al encontrarse interactan y el parsito es internalizado. Esta entrada al interior celular puede llevar a la so-brevida o la destruccin del parsito y a la degranulacin celular, segn la influencia de diferentes factores.

Eosinfilos atrados alsitio inflamatorio

FagocitosisDestruccindel parsito

Mayor nmero de parsitoslisados en la vecindad degrnulos del eosinfilo

Mayor nmero de cambiosnecrticos en el tejido

Degranulacin


Produccin de factoresquimiotcticos

Molculas delparsito

Figura 4. Caractersticas generales de la interaccin entre clulas natural killer (NK) y parsitos de Leishmania. Leishmania tambin inducela llegada de clulas NK al sitio de la infeccin. Al encontrarse, interactan y la clula NK comienza a producir citocinas y a proliferar. Las cito-cinas producidas pueden influir en otras clulas, como monocitos e inducir o no su activacin.

IFN-

TNF-

IL-1

Clulas NK atradas alsitio inflamatorio

Molculasdel parsito:

LPG

MIP y MCP-1



IFN-


Produccin decitocinas

Activacinde monocitos

IL-10

Secrecin de citocina Th 1por los LTCD4+

Inhibicin demonocitos

Proliferacin

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permisividad de una clula a la entrada del parsito esun factor decisivo para el establecimiento de la infec-cin y el desarrollo de enfermedad. En los monocitos, lapermisividad se ha relacionado con el desarrollo de lasintomatologa. Por ejemplo, los macrfagos de pacien-tes con lesiones crnicas52 o con enfermedad recurren-te53, comparados con los de individuos asintomticos,son ms susceptibles a la infeccin y albergan un mayornmero de parsitos. Nuestras evaluaciones muestranresultados similares, y se ha encontrado que los neutr-filos y los macrfagos de hmsteres sensibles a la infec-cin por Leishmania panamensis hospedan una mayorcantidad de parsitos viables que los de hmsteres resis-tentes (CIDEIM, datos no publicados). Esto muestra quela permisividad determina, al menos en parte, la suscep-tibilidad o la resistencia del husped y que un funciona-miento inadecuado de estas clulas54,55, en trminos decuntos parsitos se internalizan, puede influir en el de-sarrollo de enfermedad.

Los 2 estadios del ciclo de la vida de Leishmania,amastigotes y promastigotes, entran a la clula a travsde receptores especficos, caracterizados principalmen-te en macrfagos (tabla II). Los receptores de estas c-lulas son el ligando para diferentes molculas del parsi-to, adems de molculas propias, como fragmentos delcomplemento o inmunoglobulinas, que inducen la opso-nizacin. En los neutrfilos, la internalizacin se produ-ce a travs del receptor de complemento CR368 y la fi-bronectina69.

Debido a que estas clulas pueden actuar como hus-pedes para la entrada y la replicacin del parsito, unamayor viabilidad celular favorece la perdurabilidad y ladiseminacin de la infeccin. La muerte celular progra-mada, o apoptosis, es un proceso til para evitar que es-tas clulas sirvan como husped por un tiempo prolon-gado y para compensar el dao que puedan causar enlos tejidos al degranularse70. La apoptosis puede ser in-ducida o retardada por estmulos generados por micro-organismos71-75. En Leishmania, tanto los parsitos en-teros como sus constituyentes inhiben o retrasan laapoptosis de los macrfagos76,77 y los neutrfilos78 a tra-

vs de citocinas. En conclusin, gracias al parsito estasclulas viven ms tiempo y se convierten en una fuentede infeccin para otras poblaciones celulares79-81.

En resumen, en la piel existen muchas clulas quepueden servir como albergue al parsito que, segn suactividad, pueden favorecer el control parasitario o, porel contrario, propiciar su multiplicacin y contribuir aldesarrollo de la enfermedad. La permisividad de los eo-sinfilos y los mastocitos, as como el tipo de receptoresque permiten la internalizacin del parsito en estas c-lulas no se han caracterizado hasta el momento. Las c-lulas NK no se han descrito como clulas husped deLeishmania.

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TABLA II. Descripcin de los receptores encontrados en macrfagos que permiten la internalizacin de Leishmania

TIPO DE RECEPTOR ESPECIE REPORTADA LIGANDO REFERENCIA

Receptores de complemento C3bi, LPG, gp63 56,57,58,59CR1 L. panamensis 52, 60

L. majorCR2 L. panamensis 52CR3 L. donovani 61,62,63

L. mexicanaCR4 L. mexicana 57Receptor para manosa L. donovani Gp63 61,62,63

L. mexicanaReceptor para lectinas L. major LPG 56Receptor para fibronectina L. amazonensis 64Receptor para protena C reactiva L. donovani 65Receptor para proteoglucanos L. amazonensis Heparn sulfato 66Receptor para productos finales de glucosilacin L. major 67Receptores para inmunoglobulinas L. mexicana Opsonizacin por 61

inmunoglobulinas

Figura 5. Caractersticas generales de la interaccin entre mastoci-tos y parsitos de Leishmania. El encuentro entre el parsito y elmastocito puede culminar en fagocitosis con o sin destruccin delparsito, en la liberacin del contenido de los grnulos celulares oen la produccin de citocinas con efecto positivo o negativo, segnla influencia de otros factores.

Mastocitosatradosal sitio

inflamatorio

Interaccin a travsde receptores IL-12

IL-4

TNF-

Degranulacin

Fagocitosis

Produccin decitocinas

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ACTIVIDAD LEISHMANICIDAUna vez fagocitados, los parsitos llegan a la vacuola

parasitfora, que cuenta con los mecanismos necesariospara su destruccin. Sin embargo, el parsito tiene elantdoto para sobrevivir en el interior celular45,82-84. Enlos macrfagos, Leishmania resiste las enzimas micro-bicidas85 y el pH cido85,86, inhibe la fusin del fagoliso-soma87 y, adems, aprovecha los nutrientes que entranen la clula para su supervivencia42.

La actividad microbicida puede variar entre poblacio-nes. Algunos trabajos muestran que los parsitos fagoci-tados por los neutrfilos pierden ms rpidamente su integridad que cuando han sido fagocitados por macrfa-gos44,46,48, mientras que otros describen una mayor sobre-vida del parsito en el interior del neutrfilo19,88. Esto esimportante porque, de acuerdo con el tipo de clula quellegue al sitio inflamatorio, puede variar la respuesta ge-nerada y llevar a una menor o mayor contencin del par-sito.

Otro mecanismo leishmanicida es el estallido respira-torio, es decir, los macrfagos, los neutrfilos y los eosi-nfilos producen radicales derivados de oxgeno y nitr-geno que inducen a la muerte del parsito31,42,48,49,89,90. Elanin superxido, el perxido de hidrgeno, el S-nitro-sotiol y el xido ntrico son los radicales oxidativos conactividad anti-Leishmania comprobada43,45,55,90-93. Pese aello, el parsito tambin evade la muerte por esta va einduce una menor respuesta oxidativa60,94-101 o destru-ye102 y detoxifica103 los radicales. Por otro lado, estos ra-dicales, adems de estar involucrados en el control de lainfeccin, se han asociado con el agravamiento de pro-cesos inflamatorios104-107 en enfermedades como el asma,la artritis o la glomerulonefritis108, y pueden tener un pa-pel en la patogenia de la leishmaniasis, que no se ha ex-plorado hasta el momento.

En conclusin, clulas como los monocitos, los neu-trfilos y los eosinfilos disponen de mecanismos,como enzimas y radicales oxidativos, tiles para contro-lar el parsito, pero hay 2 consideraciones desfavora-bles al respecto: a) el parsito logra evadir la mayorade estos mecanismos de defensa del husped, y b) estasmolculas defensoras tambin podran estar involucra-das en el desarrollo de las manifestaciones clnicas de laleishmaniasis.

PRESENTACIN DE ANTGENOS EN EL SISTEMA INMUNE ESPECFICO

Para el establecimiento de una respuesta inmune pro-tectora se requiere que las clulas de la respuesta innatapresenten antgenos parasitarios a los linfocitos T. Lapresentacin de antgenos en condiciones adecuadasasegura la proliferacin de linfocitos T CD4+ y la activa-cin de macrfagos para el control eficiente de los par-sitos. Clulas como los macrfagos, los linfocitos B y lasclulas dendrticas sirven como presentadoras de ant-genos (CPA) de Leishmania. Sin embargo, nuevamente,el parsito logra interferir con el funcionamiento delmacrfago, y su capacidad presentadora se ve reduci-da108-110. Una de las molculas que permite la interaccin

entre la clula presentadora y el linfocito es el complejomayor de histocompatibilidad (MHC) que, por efecto delparsito, presenta una menor expresin111, aparicin ydisponibilidad en la vacuola82,109,112 o una mayor degrada-cin113.

La presentacin de antgenos necesita tambin de laparticipacin de molculas coestimuladoras, entre ellas,CD80 (B71), CD86 (B72) y CD40. Durante la infeccinpor Leishmania se produce un fallo en la expresin demolculas coestimuladoras114-121 que afecta el desarrollode una respuesta protectora115,122. Sin embargo, la pre-sencia de algunas molculas coestimuladoras tambinse ha relacionado con la susceptibilidad a la infeccin,como han descrito Brown et al123, quienes encontraronque al bloquear CD86 en ratones infectados se reducala carga parasitaria.

Otros requisitos para una presentacin de antgenoadecuada se ven igualmente afectados durante la infec-cin por Leishmania. En primer lugar, los macrfagos in-fectados son incapaces de sostener una sealizacin efi-ciente al receptor de linfocitos T durante su interaccincelular, al parecer por lpidos secretados por el parsitoque alteran la sinapsis immunolgica124; en segundo lugar,durante la infeccin, la fluidez de la membrana de los ma-crfagos se encuentra aumentada lo que dificulta la pre-sentacin de antgeno125, y por ltimo, el parsito liberamenor cantidad de antgeno lo que restringue su disponi-bilidad para la presentacin de linfocitos T87,126.

En resumen, para una presentacin exitosa de antge-nos se requieren: molculas, como MHC y coestimula-doras en las CPA, membranas celulares adecuadas y antgeno disponible, entre otras. Por desgracia, Leish-mania puede interferir con estos requerimientos e impe-dir el desarrollo posterior de una respuesta protectora.

Otras clulas, como los neutrfilos, los eosinfilos ylos mastocitos, podran tener un papel como CPA duran-te la infeccin. Esta hiptesis esta fundamentada en lossiguientes hallazgos: expresan MHC I y II y molculascoestimuladoras127-132, procesan antgenos132,133, y estimu-lan la proliferacin de linfocitos T132,134. Adicionalmente,los neutrfilos, en sus estadios inmaduros, pueden serorientados a adquirir caractersticas de clulas dendrti-cas, conocidas CPA135, y junto con los eosinfilos se hanencontrado en ganglios linfticos durante la infeccinpor Leishmania136,137. Vemos, entonces, que existe unaamplia variedad de clulas de la respuesta innata, cuyascaractersticas fsicas y funcionales les podran permitiractuar como presentadoras de antgeno. De ser as, supapel en la orientacin de la respuesta de los linfocitosT sera an ms claro; sin embargo, falta investigacinal respecto.

PRODUCCIN DE CITOCINASLas citocinas son molculas solubles importantes para

regular el funcionamiento celular e inducen, entre otras,la migracin, la activacin y la inhibicin. Durante laleishmaniasis, las clulas de la respuesta innata producenuna gran variedad de citocinas, algunas relacionadas conun efecto protector como el factor de necrosis tumo-

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ral (TNF) 11,34,138,139, el interfern (IFN) 139,140,141-145 la IL-12146-148, la IL-1140,149, el factor activador de la quimiota-xis del macrfago (MCAF)150,151 y la MIP1- y 10, que faci-litan la activacin de macrfagos y el desarrollo de unarespuesta Th1 en el modelo murino. Otras tienen un efec-to negativo para el husped, como el factor transforma-dor del crecimiento (TGF) 14,76,81,138,152, la IL-10 34,145,146, laIL-436,153 y la IL-1336.

Las citocinas mencionadas anteriormente pueden serinducidas directamente por el parsito o por clulas vecinas, como macrfagos, neutrfilos, linfocitos y NK, a travs de receptores y de otras citocinas. Nueva-mente, el parsito puede tener un papel adverso al in-hibir la sntesis de citocinas protectoras como la IL-12142,147,148,154,155, el IFN-156, la IL-1158, el TNF-51,159, el p10-IFN- inducible (IP-10)10,12 y la MIP-1 y 10, y al promo-ver la sntesis de un supresor de genes de citocinas, queinhibe la transduccin de seales de IFN- e IL-12160. Ve-mos de nuevo que el parsito, para asegurar su supervi-vencia, puede alterar el funcionamiento del sistema in-mune, en este caso la produccin de citocinas.

Aunque en la leishmaniasis no se han llevado a caboensayos para evaluar la contribucin de los eosinfilos ylos mastocitos en este tema, se sabe que pueden secre-tar IL-12161, TNF-162 y IFN-, citocinas con papel protec-tor durante la leishmaniasis163, o pueden producir IL-4164,IL-5 e IL-10, requeridas para el establecimiento de la in-feccin36. En general, durante la infeccin por Leishma-nia se produce una amplia variedad de citocinas, entreellas las producidas por clulas de la respuesta innata.Estas citocinas influyen sobre diversas poblaciones ce-lulares y generan el microambiente necesario para el de-sarrollo de resistencia o sensibilidad a la infeccin. Porotro lado, la mayora de estudios se realizan in vitro, locual no permite conocer de manera exacta lo que ocurreen el husped, donde toda esa red de citocinas acta enconjunto en un balance desconocido e influenciada porotros factores an no definidos.

ACTIVACIN CELULARLa activacin inducida por molculas, clulas o micro-

organismos capacita las clulas para un mejor funciona-miento. En la leishmaniasis, los monocitos, las clulas NKy los linfocitos requieren estar activados para controlar demanera ms eficiente la infeccin. En los monocitos, laactivacin asegura un eficiente estallido respiratorio y unaexpresin adecuada de molculas para la presentacin deantgenos, que se refleja en una respuesta exitosa contrael parsito. Esta activacin puede inducirse a travs delcontacto con otras clulas, como los linfocitos165,166 o losneutrfilos11,144 a travs de la inmunoglobulina (Ig) E 167,168o a travs de citocinas53,112,139,169,170.

Para que haya activacin celular, se requiere transduc-cin de seales intracelulares que, a su vez, depende dela activacin de protenas y la movilizacin de calcio.Sin embargo, Leishmania puede evitar la activacin delos monocitos inhibiendo la activacin de algunas pro-tenas155,171-173 e impidiendo la movilizacin del calcio174.Por otro lado, los monocitos infectados tienen proble-

mas para ser activados incluso en la presencia del est-mulo adecuado73,175-177. Leishmania modula la expresinde genes en el macrfago178,179, lo que da como resultadouna activacin reducida180 o alterada160 en estas clulas,que afecta a su vez el funcionamiento de los linfocitosque entran en contacto con ellas160.

En las clulas NK la activacin incrementa su actividadproliferativa y citotxica, as como la produccin de cito-cinas. Durante la infeccin por Leishmania, las clulasNK son activadas a travs de citocinas10,12,14,143,146 o direc-tamente por el parsito79,114,143,146,181,182. Sin embargo, tam-bin se ha descrito que el parsito logra impedir la activa-cin de estas clulas al inhibir la produccin de IL-12183.

En conclusin, el sistema inmune dispone de los me-canismos necesarios para lograr la activacin de clulascomo monocitos y NK, importantes para controlar el pa-rsito, pero Leishmania es capaz de evadir o modularesos mecanismos y favorecer el desarrollo de suceptibi-lidad a la infeccin. Se desconoce si ocurre lo mismocon los neutrfilos, los eosinfilos o los mastocitos.

ASOCIACIN DE ESTAS POBLACIONESCELULARES CON SUCEPTIBILIDAD ORESISTENCIA A LA LEISHMANIASISMonocitos

Gran parte de los factores que condicionan la suscepti-bilidad o la resistencia del husped se deben a diferen-cias funcionales en los monocitos, al ser stos las clulascentrales en la infeccin por Leishmania. El monocitoacta como clula husped, como presentadora de ant-genos a los linfocitos T y como efectora en la destruc-cin de Leishmania; por ello, alteraciones en la permisi-vidad y la activacin de esta clula fcilmente tienencomo consecuencia el desarrollo de la enfermedad184.

NeutrfilosEn diversos procesos infecciosos la presencia de neu-

trfilos se asocia con susceptibilidad o resistencia a lainfeccin185-190. En Leishmania, ensayos con modelosanimales muestran resultados controvertidos. Algunosestudios sugieren un papel benfico de esta clula duran-te la etapa temprana de la infeccin y relacionan su pre-sencia con lesiones menos graves191 y una menor cargaparasitaria10,46,191,192. Sin embargo, otros estudios mues-tran que el neutrfilo es un actor en la patogenia de laenfermedad y relacionan su presencia con lesiones demayor tamao22,134,136,192, disminucin del IFN- (citocinarelacionada con resistencia a la infeccin) y aumento deIL-4 (citocina relacionada con susceptibilidad a la infec-cin)110,136. Otros trabajos, as como nuestras observacio-nes, muestran que el papel deletreo o protector de estaclula vara segn la susceptibilidad del husped (CIDEIM,datos no publicados), y han encontrado que los neutrfi-los de animales resistentes inducen un mejor control delparsito y producen molculas protectoras como TNF-y elastasa, en contraste con los neutrfilos de animalessusceptibles, que afectan el control parasitario y produ-cen molculas dainas, como TGF- y prostaglandina

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E2138. En conclusin, su papel sera dual, segn las cir-cunstancias, y actuara como controlador del parsito ocomo favorecedor del desarrollo de lesin.

EosinfilosEl papel de esta poblacin en la respuesta a la infec-

cin por Leishmania no ha sido definido, aunque algu-nos hallazgos sugieren indirectamente el papel benficode esta poblacin en el control de la infeccin. En rato-nes infectados, se ha encontrado: a) una mayor cantidadde parsitos lisados en la vecindad de los grnulos de loseosinfilos31; b) una relacin directa entre la presenciade eosinfilos y una mayor respuesta linfoproliferativain vitro a antgenos de Leishmania193, y c) una asocia-cin entre la presencia de eosinfilos y la ausencia deamastigotes en la lesin193. Watanabe et al encontraronque ratones cuyos eosinfilos eran el 50% de las clulascirculantes, al ser infectados, no desarrollaron sintoma-tologa y albergaron menos parsitos, lo que apoya el pa-pel benfico de esta clula durante la infeccin90.

La presencia de eosinfilos tambin se ha relacionadocon la defensa frente a algunas parasitosis y el desarro-llo de procesos alrgicos194-196. En otras infecciones porparsitos, como Schistosoma, Fasciola o Trypanosoma,estas clulas liberan protenas txicas involucradas enla defensa frente a la infeccin; no obstante, pese a algu-nos hallazgos, se desconoce si intervienen en la destruc-cin de Leishmania a travs de este mecanismo90. Asi-mismo, el papel de los eosinfilos en el dao a tejidosdurante cuadros alrgicos y otras afecciones podra su-gerir su relacin con la patogenia de la leishmaniasis.Apoyando esta hiptesis, Bordon et al encontraron quehaba relacin entre la presencia de eosinfilos y loscambios necrticos encontrados en hmsteres infecta-dos con L. mexicana35.

Clulas NKLa presencia de clulas NK igualmente se ha asociado

con resistencia a diversos procesos infecciosos197,198, yse ha encontrado asociacin entre el curso subclnico ola resolucin de la infeccin y el aumento en nmero yactividad citotxica de estas clulas. En Leishmania,varios estudios muestran que hay relacin entre las c-lulas NK y la proteccin frente a la enfermedad o su cu-racin. Personas con infeccin subclnica y pacientes enque la enfermedad se resolvi sin tratamiento tienenmayor nmero de clulas NK199. En contraste, pacientesque han desarrollado enfermedad cutnea crnica o vis-ceral tienen defectos en el reconocimiento, nmero,produccin de IFN- y capacidad ltica de estas clu-las200-204. Se han descrito observaciones similares en in-fecciones experimentales de ratones205-207.

Ensayos con modelos animales han presentado resul-tados contradictorios, y han mostrado que las clulasNK podran ser protagonistas en el control de la enfer-medad o, por el contrario, no tener ninguna importan-cia. Algunos trabajos muestran que la presencia de clu-las NK se asocia con una baja carga parasitaria205,208,209 yun menor tamao de la lesin205,209. Por otro lado, Sartori

et al210 encontraron que, pese al alto nmero de clulasNK efectoras, la cantidad de parsitos permaneca incre-mentada, y hallaron, adems, que en ratones deficientesen clulas NK se controlaba igual la infeccin, lo quecuestiona la importancia de esta poblacin en la protec-cin del husped; cabe resaltar que las cepas de ratnutilizadas fueron diferentes.

MastocitosLa presencia de mastocitos tambin se ha visto que

condiciona el desarrollo de una enfermedad. La resis-tencia a infecciones por otros parsitos211-215 se relacionacon un mayor nmero, una actividad secretora y prolife-rativa, y una activacin de los mastocitos, y se ha encon-trado un mayor dao directo al parsito y un mayor re-clutamiento celular. La degranulacin tambin se haasociado con proteccin en la infeccin por Klebsiellapneumoniae gracias a la liberacin de TNF-, que pro-tege de la peritonitis sptica aguda216. En la leishmania-sis hay 3 trabajos con resultados contradictorios, que seexplican, en parte, por la utilizacin de diferentes espe-cies de Leishmania. El primero concluye que estas c-lulas tienen un escaso papel en la progresin de la enfer-medad, al no encontrar diferencias en el tamao delesin entre ratones deficientes de mastocitos y norma-les infectados con L. amazonensis23. El segundo trabajoque utiliz iguales modelos infectados con L. major, en-contr una mayor intensidad y un mayor tamao de lalesin en animales cuyos mastocitos estaban presen-tes215, lo que evidenci la influencia negativa de estas c-lulas en el curso de la infeccin. En el ltimo trabajo,Saha et al mostraron que el papel de esta clula vara se-gn la susceptibilidad del husped, y encontraron, en ra-tones resistentes, menos cantidad de mastocitos peroms activados y que producan citocinas protectoras, encontraste con los de ratones suceptibles216.

Existe, adems, evidencia indirecta del posible papelde los mastocitos durante la infeccin por Leishmania.Estas clulas producen histamina que puede bloquear laproduccin de citocinas protectoras217 y alterar la madu-racin de clulas dendrticas hacia tipo Th275.218, lo quese ha relacionado con susceptibilidad a leishmaniasis.Por otro lado, durante la infeccin, tanto en casos cut-neos como en viscerales y, principalmente, en animalessusceptibles hay produccin de IgE, fuerte inductora dela activacin y degranulacin de mastocitos219-221. Depen-diendo del papel protector o daino de esta degranula-cin, esto podra tener repercusiones en la patogenia deesta enfermedad, teniendo en cuenta que la liberacinde los grnulos de los mastocitos favorece tambin eldesarrollo de reacciones alrgicas y enfermedadescomo la artritis reumatoide y el asma222.

CONCLUSIONESLas poblaciones celulares descritas representan la pri-

mera lnea de defensa contra Leishmania, y su impor-tancia radica no slo en la contencin inicial del parsi-to, sino en que podran influir en la respuesta linfoideespecfica hacia el desarrollo de resistencia o suscepti-

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bilidad a la infeccin. Por ello, el entendimiento de loque ocurre durante la etapa temprana de la infeccin escrtico, ms que para el conocimiento bsico de la enfer-medad, para el desarrollo de nuevas alternativas de in-munoterapia o inmunoprevencin. Si se parte de la evi-dencia de que, en modelos animales, los granulocitosson un hallazgo significativo y constante durante la eta-pa inicial de la infeccin, definir de manera exacta sucontribucin permitira intervenir tempranamente en elcurso del proceso.

Todas estas poblaciones han sido frecuentemente des-critas como parte del infiltrado inflamatorio en animalesy humanos infectados con Leishmania. Pese a ello, conexcepcin de los macrfagos, no se ha definido clara-mente su importancia en la infeccin223. Se conoce queintervienen en el control del parsito de manera directao indirecta e influyen sobre otras poblaciones, pero noest claro si estn relacionadas con la evolucin clnicao la carga parasitaria, si influyen en el direccionamientode la respuesta adaptativa de clulas, como linfocitos T,hacia un patrn de citocinas Th1 o Th2, como sucede enotras infecciones69,68,185, o tienen que ver con clulas den-drticas y linfocitos B en la leishmaniasis murina186.Tambin se desconoce si tienen algn papel en la etapacrnica de la enfermedad.

Diversos trabajos han hecho una contribucin impor-tante en el entendimiento de la patogenia y la respuestainmune frente a la infeccin, as como los mecanismosde evasin del parsito. Pese a ello, como se ha mostra-do en esta revisin, el amplio microambiente de clulas,citocinas y molculas efectoras que intervienen en larespuesta inmune innata hace difcil el conocimientoexacto de la enfermedad, y quedan an muchos vacospor responder. Ms an cuando existen diferentes espe-cies de Leishmania y otras clulas, como queratinoci-tos, clulas endoteliales, clulas dendrticas, linfocitos By fibroblastos, entre otras, que igualmente contribuyen ala respuesta inmune al parsito y la modifican. A eso sesuman aspectos relacionados con el husped, como suhistorial gentico o la presencia de otras infecciones, yaspectos relacionados con el vector, como el traumatis-mo de la picadura y la saliva177, lo que ampla an ms elespectro de factores que pueden condicionar el desarro-llo o no de la enfermedad.

AGRADECIMIENTO

Queremos expresar nuestro agradecimiento al personal del CentroInternacional de Entrenamiento e Investigaciones Mdicas, en espe-cial a los tutores Bruno Travi y Yaneth Osorio y a la biblioteclogaBeatriz Herrera, por su colaboracin, y a los valiosos comentarios dela doctora Nancy Saravia.

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