La Melatonina Para El Tratamiento de La Demencia

7/26/2019 La Melatonina Para El Tratamiento de La Demencia

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La melatonina para el tratamiento de la demencia

Sandra Lynn Jansen1

, Dorothy Forbes2

, Vicky Duncan3

, Debra G Moran!

, "eem Malou#$

1%ni&ersidad de 'estern (ntario, London, )anad*+ 233 )iencias de la Salud adici-n,.rthur Labatt Familia /scuela de /n#ermer0a de la %ni&ersidad

de 'estern (ntario, London, )anad*+ 3ealth iblioteca de )iencias, %ni&ersidad deSaskatchean, Saskatoon, S, )anad*+ !)anadian

)entro para la Salud y Seuridad en la .ricultura de la %ni&ersidad de Saskatchean,Saskatchean, )anad*+ $)ochrane Demencia y coniti&a

Grupo de Me4ora, 5u##ield Departamento de Medicina, %ni&ersidad de (6#ord, (6#ord,"eino %nido

Direcci-n de contacto7 Sandra Lynn Jansen, %ni&ersidad de 'estern (ntario, Londres,(ntario, )anad*+ lynn+4ansen8usask+ca+

rupo editorial7 Grupo )ochrane de Demencia y 9rastornos )oniti&os+

/stado de la publicaci-n y la #echa7 5ue&a b:s;ueda de estudios y contenidos

actuali, publicada en el n:mero 3, 2?11+

contenido de los comentarios e&alu- como hasta a la #echa7 @ diciembre 2??A+

)ita7 Jansen SL, Forbes D, V Duncan, Moran DG, Malou# "+ La melatonina para eltratamiento de la demencia+ ase de Datos )ochrane de

"e&isiones Sistem*ticas 2??B, 5:mero 1+ .rt+ 5o +7 )D??3@?2+ D(C7 1?+1??2 1!B$1@$@+)D??3@?2+pub3+

)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+

.S9".)9(

Fondo

ay una serie de estudios ;ue suieren una relaci-n entre la disminuci-n de la #unci-n dela melatonina y los s0ntomas de la demencia+

ob4eti&os


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La re&isi-n e&alu- las pruebas de e#ecti&idad cl0nica de la melatonina en el tratamiento delos s0ntomas de la demencia+ primaria pertinente

los resultados #ueron la conici-n, el estado de *nimo, el comportamiento, las #uncionesde la &ida diaria, y la seuridad del uso de melatonina y los resultados secundarios #ueronla calidad

de la &ida, la morbilidad, la mortalidad y la duraci-n del tiempo de institucionali, as0 como de muchosensayos bases de datos y #uentes de literatura ris+

La b:s;ueda de Junio de 2??A recuper- &arios estudios a la consideraci-n de los autores+

)riteria de selecci-n

9odos los ensayos controlados aleatorios pertinentes, en el ;ue la melatonina administran

por &0a oral en cual;uier dosis se compar- con un rupo controlpara el e#ecto en el tratamiento coniti&o conductual =e6cluyendo el sueo>, y alteracionesdel *nimo de las personas con demencia de cual;uier rado de

ra&edad+

recopilaci-n y an*lisis de datos

De dos a tres re&isores e&aluaron de #orma independiente los art0culos recuperados paradeterminar la pertinencia y el rieso de seso y e6tra4eron los datos de los seleccionados

estudios+ di#erencias estad0sticamente sini#icati&as en los puntos #inales o cambios en losresultados desde el inicio hasta el #inal del tratamiento entre la melatonina

y se e6aminaron los rupos de control+ )ada estudio se resumi- con una medida dele#ecto =por e4emplo, la di#erencia de medias> y el metan*lisis se

lle&ado a cabo cuando sea apropiado+

La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> 1


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"esultados principales

)inco estudios cumplieron los criterios de inclusi-n+ Las estimaciones combinadas deMMS/ y .D.SIconiti&a coniti&o puntuaciones de cambio de tres de

/stos estudios re&elaron e#ectos coniti&os no sini#icati&os para el tratamiento conmelatonina+ /n dos de estos estudios, me4oras sini#icati&as en

conductas psicopatol-icas =por e4emplo, disminuci-n de los s0ntomas del estado de*nimo de la depresi-n, la ansiedad y la apat0a y la disminuci-n de los s0ntomas decomportamiento

de alucinaciones, delirios, aitaci-n, irritabilidad y alteraciones del apetito>, se encontraronresultados de un metan*lisis de las puntuaciones de cambio de

5C = semanas, 2,$ m de melatonina>, y .D.S no coniti&a =! semanas, 3 m demelatonina> escalas+ Los an*lisis de sensibilidad se encontr- similares

resultados con los de los metaIan*lisis oriinales, y por lo tanto, con el apoyo de lasestimaciones del e#ecto para los resultados coniti&os no sini#icati&as+ Cndi&idual

las estimaciones del estudio para e#ecto del tratamiento con 2,$ m de melatonina a unao mostraron un empeoramiento sini#icati&o del estado de *nimo =por e4emplo, endisminuci-n

/l a#ecto positi&o>, medido por el )entro Geri*trico de Filadel#ia a#ectan "atin Scale=positi&o>+ /l resto de los e#ectos del tratamiento

para el estado de *nimo, el comportamiento y la #unci-n de la &ida diaria no #ueronsini#icati&os+ 5o hubo e#ectos ad&ersos obser&ados en relaci-n con la melatonina

utili


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ay una serie de estudios ;ue suieren una relaci-n entre la disminuci-n de la #unci-n dela melatonina y los s0ntomas de la demencia+ metaan*lisis

se lle&- a cabo en los datos de tres ensayos aleatoriN reulaci-n

del sistema inmunitario =Maestroni 1AA3>N y m*s recientemente descubierto

propiedades antiIo6idantes ="eiter, 1AA$>+ .dem*s de

cerebro, tambiHn hay melatonina receptores en las cHlulas de los &asos sanu0neos,

o&arios y el sistema diesti&o, aun;ue poco se sabe actualmente

sobre sus #unciones+

Desde la melatonina es una sustancia natural, ;ue no se considera

un #*rmaco en la mayor0a de pa0ses+ Sin embaro, la seuridad de la melatonina

productos no se ha determinado de#initi&amente+ los productos de melatonina


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est*n reulados de manera di#erente en &arios pa0ses+ /n los /stados %nidos,

melatonina cae ba4o la dieta de la .dministraci-n de .limentos y Medicamentos

Suplemento Salud y Ley de /ducaci-n en la cateor0a de

Ootros suplementos dietHticosO y es Oeneralmente reconocidos como seurosO+

/n )anad*, la melatonina se incluye en los productos naturales de la salud

Direcci-n de Salud de )anad*+ La melatonina est* disponible para la &enta

en )anad*, despuHs de haber conocido a la concesi-n de licencias, la #abricaci-n, eleti;uetado espec0#ico,

y normas de seuridad+ /n la %ni-n /uropea, la melatonina

se considera una medicina o de la hormona y est* disponible s-lo con receta mHdica+

/n .ustralia, la melatonina es un producto no reistrado ba4o

la administraci-n de roductos 9erapHuticos+ Sin embaro, con una receta,

;ue puede ser importado para su uso ba4o el "Himen de Cmportaci-n ersonal

=uscemi 2??!>+ )abe sealar ;ue en situaciones en la #abricaci-n

y la &enta de la melatonina no est* reulado como una droa, preparaciones

pueden contener aditi&os ;ue tienen su propio #armacol-ica

acciones y e#ectos secundarios potenciales =por e4emplo, aluna tienda de alimentossaludables melatonina

preparaciones se dice ;ue contienen el mismo impure ='illiamson, 1AA@>+



La demencia es un deterioro persistente ad;uirida, mundial de la propiedad intelectual

#unci-n+ ay &arios criterios de dian-stico basados en

demostraci-n de de#ectos ad;uiridos en m*s de un dominio de

la #unci-n coniti&a, por e4emplo7 el lenua4e, la memoria, &isuoespacial


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habilidades, la emoci-n o de la personalidad, la abstracci-n, el c*lculo, el 4uicio

o la #unci-n e4ecuti&a =Mchann 1A@!>+ /s una a#ecci-n com:n,

;ue a#ecta a alrededor del @P de los adultos mayores de B$ aos, lleando a un 3$P de

Los mayores de @$ aos de edad =)S. 1AA!>+ "esultados de la in&estiaci-n

han apoyado el uso de #*rmacos para disminuir los s0ntomas de la demencia relacionada

depresi-n =9hompson 2??>+ .dem*s, el e4ercicio y

tHcnicas de mane4o de conducta se han asociado con Ome4orado

salud #0sica Qy una disminuci-n de los s0ntomas de la depresi-n

en los pacientes con en#ermedad de .l+ Sin embaro, hasta la #echa,

ha habido pocos in#ormes de dicha relaci-n entre la melatonina

y la conici-n, el estado de *nimo y el comportamiento en personas con demencia

o la e#icacia de la melatonina para el tratamiento relacionado con la demencia

depresi-n+

ay una serie de #actores lo ;ue suiere una relaci-n entre

disminuci-n de melatonin#unction y la neuropatolo0a de la demencia

='u 2??3>+ Rstas incluyen7

Disminuci-n de los ni&eles de melatonina en suero =Ferrari 2???N Mishima

1AA!> =en un rado a:n mayor ;ue en el en&e4ecimiento normal> y la

deslose de la ritmicidad circadiana normal =.uer 2??N Ghali

1AA$N opkins 1AA2> en personas con demencia+ los

relaci-n entre la melatonina y la ritmicidad circadiana es

bien establecido+ Las n:cleo supra;uiasm*tico =S)5> del cerebro

son eneralmente aceptados como el OasientoO del relo4 circadiano en

los seres humanos =Moore 1AA2N Saab 1A@$N Kesa&ae 2??3>+

/l arrastre del S)5 =es decir, Oa4usteO del relo4 biol-ico> es,

en ran parte, debido a la liberaci-n r0tmica de melatonina a partir de la

l*ndula pineal =Duboco&ich 1AA1N 'u 2??>+


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La alteraci-n en los patrones de sueo en personas con demencia

=rin< 1A@2N 'u 2??$>, la relaci-n entre la melatonina y

los patrones de sueo =Ser#aty 2??2N 'ebb 1AA$>, y la relaci-n

entre el sueo y la #unci-n coniti&a alterada es decir, o

la #alta de sueo puede contribuir a di#icultades sini#icati&as con

tareas ;ue re;uieren concentraci-n mental y la #unci-n de memoria

=onnani 2??$N Doney 1A@>+ /ste e#ecto se cree ;ue es incluso

m*s pronunciado en las personas con causas pre o coe6istentes de

deterioro coniti&o =opkins 1AA$>+

La correlaci-n entre las +

Disminuci-n de la producci-n de melatonina asociada con

el aumento de la calci#icaci-n de la l*ndula pineal en personas con

demencia =un< 1AAA>+

ropiedades antio6idantes de la melatonina y antiamyloidoenic

=ierre#iche 1AA$N "eiter 1AA!>N y lo conocido participaci-n de

o6idati&o y dao cerebral amiloide mediada en el

patoHnesis de la /. =Varadara4an 2???>+

Deslose de la #unci-n normal de las #unciones cerebrales relacionadas con melatonina

tambiHn pueden desempear un papel sini#icati&o en la capacidad de los cuidadores

para cuidarpara un indi&iduo con demencia+ /spec0#icamente, sleeprelated problem*tico

comportamientos a menudo precipitan la decisi-n de las #amilias para

institucionali+


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/n eneral, se han reportado pocos e#ectos ad&ersos en los ensayos en humanos

en los :ltimos aos =.ndrade 2??1N uscemi 2??BN Seabra 2???N

Shamir 2???>+ Sin embaro, debido a los muchos sistemas de -ranos ;ue contiene

receptores de la melatonina, los e#ectos ad&ersos pueden ser de laro alcance+

.dem*s, una serie de estudios y los datos en animales suieren una &ariedad

de los posibles e#ectos secundarios ;ue incluyen7

empeoramiento de la depresi-n =interrupci-n de circadiano normal de

el ritmo si no es Oproramado con la terapia de lu< y la #ase del sueo

cambios O> conduce a la alteraci-n del sueo, pHrdida de peso y una e6posici-n oral

disminuci-n de la temperatura en las personas con depresi-n =)arman 1AB>N

tambiHn el apoyo de un halla


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disminuir la ra&edad de los s0ntomas man0acos asociados con treatmentresistant

insomnio =ersani 2???N "obertson, 1AA>+

Las altas dosis de melatonina pueden aumentar la ototo6icidad =/rdem

2??$> y suprimir la insulina ="asmussen, 1AAA> a pesar de la #alta de

e#ecto sobre la insulina tambiHn se ha encontrado =i+

melatonina e6-ena puede reducir la tolerancia a la lucosa y

sensibilidad a la insulina en mu4eres postImenop*usicas =)anacci 2??1>+

Sin embaro, la e&idencia reciente apoya el uso de la melatonina para tratar

diabetes no insulino dependiente mellitus en adultos mayores

=ed+

La melatonina se ha encontrado para aumentar la susceptibilidad de la retina

al dao inducido por la lu< =Leino 1A@!N 'iechmann 1AA2>, pero

tambiHn para proteer la retina del dao o6idati&o =Siu 1AAA>+



los resultados ;uir:ricos o#t*lmicos me4oradas se han lorado con

la melatonina para me4orar ansiol0tico y los e#ectos analHsicos y para

disminuir la presi-n intraocular =Csmail 2??A>+

La melatonina se ha in#ormado de ;ue tanto &asoconstrictora

=Mahle 1AAN Visanathan 1AA> y propiedades &asorrela4ante

=)anacci 2??1aN 'eekley 1AA$>7 se puede reducir la presi-n arterial

=)huan 1AA3N 9om 2??1> y disminuir la #recuencia card0aca en 4-&enes

adultos =Kildi< de 2??A>+ /n los animales, la melatonina puede constreir cerebral

y las arterias coronarias y reducen el #lu4o sanu0neo cerebral =)apsoni

1AA$>+ /l e#ecto arterial podr0a e6plicar &arios in#ormes de ;ue

melatonina causa dolor de cabe


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2??1>+ Vasoconstricci-n tambiHn podr0a, en teor0a, el compromiso

la circulaci-n cerebral en personas mayores con aterosclerosis+

Sin embaro, otro estudio suiere la melatonina puede disminuir la

rieso de is;uemia cerebral inducida por hipoper#usi-n despla, pero puede empeorar tales

en#ermedades autoinmunes como la artritis =M./S9"(5C 2??1>+

Se ha prestado poca atenci-n a la seura y e#ica incluy- un pe;ueo n:mero de participantes ;ue no lo hicieron

tener un dian-stico de demencia+


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9ipos de inter&enciones

Los ensayos incluidos e&aluaron el e#ecto de la melatonina administrada por &0a oral

en cual;uier dosis en comparaci-n con placebo o nin:n tratamiento, durante un m0nimo

de un d0a, y con un m0nimo de 2! horas de seuimiento+

9ipos de medidas de resultado

Los resultados pertinentes #ueron la conici-n, el estado de *nimo, el comportamiento y la#unci-n

en las acti&idades de la &ida diaria+

)ual;uier ensayo con =ob4eti&as, es decir reproducibles> medidas aceptables

de lo anterior se incluy-+ /l sueo no #ue incluido, ya ;ue est* cubierto

por una re&isi-n di#erente =tratamientos #armacol-icos para los trastornos del sueo en

la en#ermedad de .l, ;ue est* en desarrollo+ Los resultados secundarios

de la calidad de &ida, el estrHs del cuidador, la morbilidad, la mortalidad y

lonitud de tiempo a la institucionali


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M/9(K9"K9.MC5/

/l )ochrane de Demencia y coniti&a Grupo de me4ora de

"eistro /speciali


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Las estrateias de b:s;ueda utili

#ueron e6aminados por los 4uicios y procedimientos pertinentes adicionales de

Se reali y ob&iamente irrele&ante

art0culos desechados+ Los art0culos #ueron recuperados si hab0a una posibilidad

de la inclusi-n de un ensayo aleatorio controlado rele&ante+

Dos autores =LJ, VD> e&aluaron de #orma independiente los art0culos recuperados para

inclusi-n en la re&isi-n de acuerdo con los criterios anteriores+ Los desacuerdos

Se resol&ieron mediante discusi-n, o si es necesario se hace re#erencia a una

tercer autor =DF>+

/&aluaci-n de la metodolo0a y la calidad

/l diseo del ensayo y el rieso de seso #ueron e&aluados por dos re&isores

basado en el Manual )ochrane para las "e&isiones Sistem*ticas de Cnter&enciones,&ersi-n

$+?+1 =iins 2??@>+ aleatori


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/l ocultamiento de la asinaci-n al tratamiento #ue e&aluado por el siuiente

tres cateor0as7

)ateor0a . =adecuado> cuando el in#orme o m*s aclaraciones

Del autor oriinal describe asinaci-n al tratamiento mediante7 =i>

aluna #orma de es;uema aleatorio centrali un sitio en el sistema in#orm*tico codi#icado o,

dado ;ue las asinaciones se encuentren en un archi&o blo;ueado, ;ue puede leer

s-lo se pod0a acceder despuHs de inresar las caracter0sticas de un inscrito

part0cipeN o =i&> si se utili otras combinaciones de elementos descritos

del proceso ;ue proporciona la arant0a de una ocultaci-n adecuada+

)ateor0a =intermedio> cuando el in#orme o m*s aclaraciones

Del autor oriinal se describe la asinaci-n al tratamiento

por7 =i> el uso de una OlistaO o OtablaO para las asinacionesN =Ci> el uso de

OsobresO o Osobres cerradosON =Cii> ;ue indica el estudio #ue Oal a cuando el in#orme o m*s aclaraciones

Del autor oriinal describe asinaci-n al tratamiento mediante7 =i>

alternanciaN =Ci> re#erencia a los n:meros de historia cl0nica, #echas de nacimiento,

d0a de la semana, o cual;uier otro en#o;ueN =Cii> cual;uier asinaci-n

procedimiento ;ue era transparente antes de la asinaci-n, como un proceso abierto

lista de n:meros o asinaciones al a


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caer en la cateor0a ) #ueron e6cluidos+

/6tracci-n de datos

Los datos se e6tra4eron de los in#ormes publicados o solicitarse a la

autor correspondiente cuando sea necesario+ "esumen de las estad0sticas eran

re;uerido para cada ensayo y cada resultado+ ara los datos continuos, la

cambio medio desde la l0nea de base, la des&iaci-n est*ndar de la media

cambio, y el n:mero de participantes para cada rupo de tratamiento

en cada e&aluaci-n se e6tra4eron+ Donde los cambios en los medios y

des&iaciones est*ndar de la l0nea de base hasta el punto #inal no se in#ormaron,

la media, la des&iaci-n est*ndar y el n:mero de participantes para

cada rupo de tratamiento en cada punto #inal se e6tra4eron si est* disponible+

La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> $


La e&aluaci-n inicial se de#ini- como la :ltima e&aluaci-n disponible

antes de la aleatori


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&arian


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Los an*lisis de sensibilidad se reali


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/l cantante de 2??$N 9o, tres no incluyen

las personas con demencia =ourne 2??BN Furi- 2??N eck 2??!>,

un art0culo era una re&isi-n de la literatura =Sa&askan 2??B>, y tres estudios

#ueron incapaces de separar los e#ectos de las inter&enciones combinadas de

terapia de lu< brillante y la melatonina =Dolin 2??@N a##mans

2??1N "iemersmaI&an der Lek 2??$>+ 9res de los cinco incluidos

ensayos se e6cluyeron de los metan*lisis de psicopatol-ica

comportamiento y #unci-n resultados como las des&iaciones est*ndar de la

las puntuaciones de cambio no estaban disponibles para cada momento de la medici-n

reportado en los estudios =Gehrman 2??AN Ser#aty 2??2> y :ltimo

los datos de punto #inal mide "iemersmaI&an der Lek 2??$ no pod0a

combinarse con las puntuaciones de cambio ;ue #ueron deri&ados de di#erentes

escalas iins 2??@+ Los datos del seundo cruce #ase de Ser#aty

2??2 tambiHn #ueron e6cluidos de acuerdo con los criterios de re&isi-n+

Sin embaro, los datos de resultado coniti&as, obtenidos a partir de la MMS/, #ue

arupados de tres estudios =.sayama 2??3N "iemersmaI&an der Lek

2??@N )antante 2??3>+ /l primer estudio se reali+ /l seundo

estudio se lle&- a cabo en los /stados %nidos =Siner 2??3>+ Ka ;ue

La publicaci-n de la re&isi-n oriinal, los datos de un adicional

La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> B


estudio se ha incluido en los metan*lisis ="iemersmaI&an der

Lek 2??@>+ Los datos de la "iemersmaI&an der Lek estudio de 2??@

representaron seis semana, un ao y dos aos de seuimiento puntos,

e incluye dos de los cuatro rupos de tratamiento y de control estudiados


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para los e#ectos de la lu< brillante y la melatonina sobre el desarrollo coniti&o

y los s0ntomas no coniti&os de la demencia+ Los rupos de estudio

rele&antes para esta re&isi-n #ueron los rupos ;ue recibieron melatonina

y un doble placebo+ Los datos relati&os a los rupos ;ue recibieron

la lu< brillante y la lu< brillante m*s la melatonina no han sido

incluido+ La mayor0a de los participantes de los cinco incluidos

Los estudios eran residentes de un centro de atenci-n a laro pla+ /l n:mero total de participantes

;ue se inscribieron en los cinco estudios #ue 33! y 323 )ompletado

el protocolo =Ver9abla 1 para la descripci-n de la calidad metodol-ica

de los estudios incluidos y "ieso indi&dual de mesas seso de cada

estudio incluido>+

articipantes

La base principal para la selecci-n de participantes en los cinco estudios

=.sayama 2??3N Gehrman 2??AN "iemersmaI&an der Lek

2??@N Ser#aty 2??2N /l cantante de 2??3> #ue el dian-stico de alunas

tipo de demencia+ Doscientos ochenta y nue&e participantes

ten0an un dian-stico de la en#ermedad de .l =.sayama 2??3> o una

dian-stico 5C5)DSI.D"D. de /. probable =Gehrman 2??AN

"iemersmaI&an der Lek 2??@N Ser#aty 2??2N )antante 2??3>, ;ue

representa el @BP del total de participantes en los cinco estudios+ /n el


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cuarto estudio, los participantes ten0an ;ue satis#acer la .. 2??! =1AA!>

criterios para un dian-stico cl0nico de la demencia =Ser#aty 2??2>+ articipantes

tu&o ;ue ser #0sicamente capa< de completar el estudio, ;ue

e6cluidos los ;ue ten0an una en#ermedad #0sica ra&e o problemas+ .dicional

Se solicit- in#ormaci-n selecci-n de los estudios de los autores

del estudio Gehrman 2??A, en un correo electr-nico de #echa 1@ de 4ulio del 2??A+

Sin embaro, hasta la #echa no se ha recibido datos+

/l "iemersmaI&an der Lek estudio reali+ Los participantes s-lo #ueron e6cluidos

si no dan su consentimiento, o si se usan monoamina

inhibidores de la o6idasa, #*rmacos antiIin#lamatorios no esteroides a laro pla


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tipo de alteraci-n del sueo =.sayama 2??3N Gehrman 2??AN Ser#aty

2??2N )antante 2??3>+ Las descripciones de estos trastornos del sueo eran

proporcionado en dos estudios =Ser#aty 2??2N Ser#aty 2??2>+ 2??3 cantante

incluidos a;uellos con .D si se promedian menos de horas de sueo

por noche =como se documenta por la actira#0a de mueca>, y se obser&-

por el cuidador para e6perimentar dos o m*s episodios por semana de

perturbado el sueo nocturno, tales como la latencia del sueo, errante, principios

Cnter&enci-n

2??2N


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el per0odo de estudio+


La inter&enci-n

Dosi#icaci-n


24/48

preparaci-n+

resultados

Secundario


25/48

estudios+

rupo placebo+


26/48

"ieso de seso en los estudios incluidos


27/48

.ctuaci-n

inter&enci-n+

)eador


2??3>+


28/48

)antante


29/48


estudiar+

utili


30/48


estudiar+

2??2N

2??3>+

los


31/48

2??3>+

otencial

/#ectos de las inter&enciones


32/48

)antante

.dicional

.d&erso

5o sini#icati&o


33/48

>+

no sini#icati&o



34/48




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medidas+



36/48




37/48

los



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Los an*lisis de sensibilidad

estudiar+

Similar a

/&entos ad&ersos


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41/48


42/48





43/48


D C S ) % S S C ( 5

=Fiura 3>+


44/48

/l resto de la

los resultados+


45/48

+

ostIhoc


46/48


2??3N

2??3>+

re&isi-n+

estudios+


47/48

/stos halla


48/48

papelN

La Melatonina Para El Tratamiento de La Demencia

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