LA BIOÉTICA EN EL ASESORAMIENTO GENÉTICO DEL

CÁNCER HEREDITARIO

MARTHA OROZCO QUIYONOMedicina Regenerativa y

Terapia Celular

septiembre 2008

"La muerte no es verdad cuando se ha cumplido bien la obra de la vida“ José Martí

CÁNCER

Proliferación descontrolada de una célula, que además, tiene la capacidad de invadir otros tejidos

• Según la OMS en el 2007 el cáncer fue la principal causa de mortalidad a nivel mundial

• Se le atribuyen 7,9 millones de defunciones mundiales (aproximadamente el 13%)

Causas de muerte en MéxicoCausas de muerte en México

En México los tumores malignos son la 3ª causa de muerte y se calcula que el número de defunciones por esta patología es de 473,417, lo que equivale al 12.9% del total de las muertes en el país por año, con una distribución de 55.3% en varones y 44.7% en mujeres.

Epidemiología

INEGI 2004

1)Los tres tumores malignos más frecuentes en el hombre correspondieron a:

• tráquea, bronquios y pulmón (15.5%), • próstata (15.2%) y • estómago (9.4%)

2) En las mujeres las defunciones fueron principalmente por: • cáncer de cuello uterino (13.5%), • mama (13.3%) e hígado y • vías biliares 8.1%

INEGI 2004

Epidemiología

Biotecnología y bioinformáticaBiotecnología y bioinformática

• En el caso de los seres humanos, el genoma nuclear tiene 3 200 millones de pares de bases (pb) y menos del 1% codifican para genes

• Es decir, 25 000 genes codifican para proteínas. La mayor parte del DNA es lo que se ha llamado DNA basura (junk DNA)

¿Qué hemos aprendido de la secuenciación del genoma humano?

ERA PRE-GENÓMICA

ERA POST-GENÓMICA

genómica

transcriptómica

proteómica

DNA

RNA

POLIPÉPTIDOS

PROCESOS MOLECULARES DEL CÁNCER

• Activación de oncogenes• Inactivación de genes supresores• Alteración en los genes de

reparación del DNA• Otros mecanismos tales como la

activación de telomerasa, de genes interruptores, reparación mediada por radicales libres procedentes del metabolismo celular, desaminación, etc.

• Inestabilidad genética (microsatélites, cromosómica)

ONCOGEN

GENES SUPRESORES TUMORALES

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Definición:Definición:

• Son variaciones comunes de una sola base que ocurren en el ADN humano con una frecuencia aproximada de 1 en cada 1000 bases. Estas variaciones se pueden emplear para rastrear patrones de herencia familiar.

Splicing

Se calcula que del 5 al 10% de todos los canceres tienen un patrón hereditario y ahora se sabe que ciertos genes predisponen al cambio tumoral de tejidos blanco del organismo y que, aunado al efecto de factores ambientales, favorecen el desarrollo del cáncer

CÁNCER HEREDITARIO

ALGUNAS PATOLOGÍAS MÁS COMUNESQUE PREDISPONE AL CÁNCER

Patología Gen Cromosoma Herencia Penetrancia Incidencia Riesgo de Cáncer

A.Fanconi FANCA 16q24.3 AR 100% en hh 1/360,000 50% FANCB Xp22.31 FANCC 9q22.3 FANCD1 13q12.3 FANCD2 3p25.3 FANCE 6p21-22 FANCF 11p15 FANCG 9p13 FANCL 2p16.1 Ataxia ATM 11q22.3 AR 100% en hh 1/30,000 30-40% Telangiectasia 1/10,000 Beckwith KIP2 11p15.5 AD incompleta 1/14,000 8-20 Wiedemann Bloom RECQL3 15q26.1 AR 100% raro 20% Cáncer de mama BRCA1 17q21 AD 80% 1/500- 80% y ovario hereditario BRCA2 13q12.3 1/2,500 Cáncer Gástrico CDH1 16q22.1 AD 90% raro Difuso hereditario Esclerosis TSC1 9q34 AD 95-100% 1/30,000 Desconocida Tuberosa TSC2 16p13.3 Síndrome de PTCH 9q22.3 AD 90-97% 1/5,700 90% Gorlin Li-Fraumeni TP53 17p13.1 AD 90-95% raro 90%

Lynch MSH2 2p21-22 AD 80-90% 1/200 75%Síndrome de MLH1 3p21.3 MSH6 2p16 PMS1 2q31-33 PMS2 7p22 MLH3 14q24.3 TFGBR2 3p22Melanoma maligno CDKN2A 9p21 AD 30% a 1/10,000 90% Familiar CDK4 12q14 los 50años Neoplasia endocrina RET 10q11.2 AD 70-100% 1/25,000 70% a Múltiple 2 los 70 años

Peutz-Jeghers STK11 19p13.3 AD 95-100% 1/120,000 50%Síndrome de PTEN-hamartomas PTEN 10q3.31 AD 99% 1/200,000 50%Síndrome de CowdenPoliposis APC 5q21-22 AD 100% 1/6,000 100%Adenomatosa 1/3,000Familiar (PAF) Gardner

Retinoblastoma RB1 13q14.1 AD 90% 1/13,500 90%Hereditario 1/25,000Tumor de Wilms WT1 11p13 AD 100% 1/10,000 100%Familiar Von Hippel-Lindau VHL 3p25-26 AD 90-95% 1/36,000 45%Síndrome de 1/45,500Xeroderma XPA 9q22.3 AR 100% 1/250,000 90%Pigmentosa XPC 3p25 AR ERCC2 19q13.2-13.3 AD ERCC3 2q21 AD ERCC4 16p13.13-13.3 AD ERCC5 13q33 AD DDB2 11p11-12 AR

AD: autosómico dominante. AR: autosómico recesivo.

Para detectar el cáncer Familiar, existen criterios que justifican el asesoramiento genético en una consulta de Cáncer hereditario que deben cumplirse parcial o totalmente para el diagnóstico del cáncer hereditario

CRITERIOS INTERNACIONALES

CONSULTA DE CÁNCER HEREDITARIO

• Son muy pocos los países en el mundo que cuentan con una consulta de Cáncer Hereditario. En Europa, ya es una práctica frecuente que definitivamente está modificando la historia natural de algunos tumores

Asesoramiento Genético en Asesoramiento Genético en Cáncer Hereditario Cáncer Hereditario

Es el proceso por el cual los pacientes y/o la familia son informados sobre un padecimiento neoplásico específico, su forma de herencia, el riesgo de recurrencia, su tratamiento (si es el caso), la detección oportuna, la posibilidad de realizar estudio genético y el manejo de portadores “sanos”

¿Es ético dar información del cáncer familiar, con

base en qué?

Asesoramiento Genético en Asesoramiento Genético en Cáncer HereditarioCáncer Hereditario

INDIVIDUOS CANDIDATOS A RECIBIR ASESORAMIENTO GENÉTICO

1.- Han sido diagnosticados de cáncer a una edad atípicamente joven

2.- Diagnóstico muy inusual (carcinoma adenocortical en la infancia)

3.- Neoplasias múltiples

4.- Neoplasias asociadas a defectos congénitos

5.- Múltiples miembros de la familia afectos de la misma neoplasia o asociadas

Fases del asesoramiento genético

• Historia personal y familiar

a) Riesgo bajo

b) Riesgo Mediano

c) Riesgo alto

Fases del asesoramiento genético

• El test genético como una opción

a) El individuo tiene una historia personal o familiar sugestiva de un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer b) Se pueden interpretar los resultados del estudio genético? c) Los resultados del estudio genético ayudarán en el diagnóstico o influirán en el manejo médico o quirúrgico del individuo o de sus familiares al riesgo?

¿en qué momento se les debe realizar

estudios genéticos a portadores “sanos”?

Diagnóstico Genético Predictivo

• Diagnóstico genético realizado en personas sin trastorno aparente que permite predecir un riesgo aumentado de sufrir ciertas enfermedades en el futuro

Test de ADN: Para prevenir el futuro

¿Para qué quiere conocer su destino?

Test de ADN: Para prevenir el futuro

• ¿Tiene sentido que una persona sana conozca que va a padecer una enfermedad incurable no se sabe bien cuándo?

• ¿Es ético?

• ¿Es contraproducente?

• ¿Aguantará el afectado la ansiedad?

Cáncer de mama y ovario hereditario Cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH)(CMOH)

En México es la 2a causa de muerte por

tumores malignos, después del Cáncer Cervico-uterino, con un porcentaje del

13.3%INEGI 2004

Criterios de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios (CMOH) de la última reunión del Consenso de Mama en Colima,

México 2008, Capítulo Genética y Cáncer Mamario

1. Paciente con cáncer de mama antes de los 40 años2. Antecedentes heredo-familiares de del mismo tipo de

neoplasia o neoplasia relacionada en la paciente índice y dos familiares relacionados (de primero y segundo grado)

3. Presencia de neoplasia multifocal o bilateral; cáncer de mama edad menor o igual a 50 años y cáncer de ovario en la misma rama familiar

4. Cáncer de próstata a edad temprana (antes de los 45 años) e historia familiar de cáncer de mama5. Cáncer de mama en varones.

• Se sabe que del 15 al 25% de los casos de CMOH presentan mutaciones germinales de los genes BRCA1 y BRCA2 con una alta penetrancia en los portadores que tienen el riesgo de desarrollar cáncer de mama hasta de un 80% a los 70 años y de hasta un 50% de probabilidad de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de su vida

• El riesgo de heredar estas mutaciones a la descendencia es del 50%, por tratarse de un padecimiento con un patrón de herencia de tipo autosómico dominante • El cáncer de Mama y Ovario Hereditario (CMOH), es un ejemplo de tumores que se beneficiarían con la detección molecular de casos susceptibles

CMOH

Riesgo de cáncer de mama por edad en

mujeres con familiar con cáncer mamario por mutación

BRCA1/BRCA2

Edad BRCA1 BRCA2

30 3.2% 4.6%

40 19.1% 12%

50 50.8% 46%

60 54.2% 61%

70 85 % 86%

Gen BRCA1Gen BRCA1

Gen Gen BRCA2BRCA2

PACIENTES CON CMOH VS CA MAMA ESPORÁDICO

46

91

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CMOH Ca Esporádico

Pacientes

CMOH

Ca esporádico

EDAD AL DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE MAMA

0

10

20

30

40

50

60

DÉCADAS

No. D

E P

AC

IEN

TES

<25

25-34

35-44

45-54

55-64

65-74

>75

1

11

43

50

24

8

1

0102030405060708090

<50AÑOS

>50AÑOS

PACIENTES

PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA PRE Y POSMENOPÁUSICAS

¿Como se puede modificar la historia natural del cáncer

hereditario?

TAMOXIFENO

SALPINGO-OFORECTOMÍA

En la consulta de Cáncer Hereditario, se podrán llevar a cabo estudios prospectivos dirigidosa investigaciones oncológicas/moleculares obteniéndose los datos necesarios directamente de los pacientes, a los que se les informaráampliamente de los proyectos de investigación,a los cuales se les invitará a participar y se obtendrán los consentimientos informados necesarios para desarrollar estas investigaciones clínicas.

LA CONSULTA DE

CÁNCER HEREDITARIO

consentimiento informados

1.- El Informe Belmont (principios y guías éticas para la protección de los sujetos humanos de investigación. Comisión Nacional para la Protección de los Sujetos Humanos de Investigación Biomédica y del Comportamiento) USA, 18 de abril de 1979.

2.- Convenios para la protección de los derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano ( Con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina, aprobado por el Comité de Ministros el 19 de noviembre de 1996.

3.- Declaración Internacional Sobre los Datos Genéticos Humanos. Aprobado por unanimidad y por aclamación, por la 32ª. Sesión de la Conferencia General de la UNESCO, el 16 de octubre de 2003.

Convenios para la protección de los derechos Humanos yla Dignidad del Ser Humano

* Capítulo IV. GENOMA HUMNO

Artículo 12 (pruebas genéticas predictivas)

Solo podrán hacerse pruebas predictivas de

enfermedades genéticas o que permitan identificar

al sujeto como portador de un gen responsable de

una enfermedad o detectar una predisposición o

susceptibilidad genética a una enfermedad con

fines médicos o de investigación médica y con un

asesoramiento genético apropiado.

Declaración Internacional Sobre los Datos Genético Humanos

B. RecolecciónArtículo 8: ConsentimientoArtículo 9: Revocación del ConsentimientoArtículo 10: Derecho a decidir ser o no informado

de los resultados de la investigaciónArtículo 11: Asesoramiento GenéticoArtículo 12: Recolección de muestras biológicas

con fines de medicina Forense o como parte de procedimientos civiles o penales u otras actuaciones legales

TERAPIA GÉNICA

SE DEFINE COMO LA MANIPULACIÓN DEL DNA DE CÉLULAS VIVAS (somáticas o gonadales) CON EL FIN DE CURAR UNA ENFERMEDAD (cáncer,iRNA)

CLONACIÓN

CLONACIÓN

Clones son aquellos organismos de idéntica constitución genética procedentes de un único individuo mediante multiplicación asexual, siendo a su vez iguales a él. La clonación es entonces el proceso de producción de clones, por el cual sin la unión de dos células sexuales se obtienen seres idénticos genéticamente. 

CLONACIÓN

• Se toma una célula de un ser adulto, se extrae el núcleo, se añade el núcleo a un óvulo, al que previamente se ha vaciado de su propio núcleo. El embrión resultante crece en el laboratorio durante unos días hasta el estado de blastocisto (unas 100 células), luego se implanta en el útero de una hembra. El nuevo ser que resulta es gemelo del que recibió el óvulo vaciado. (del que se diferencia en mutaciones somáticas y en el genoma mitocondrial, que procede del óvulo receptor).

CLONACIÓN

CLONACIÓN

CLONACIÓN

Partición o fisión gemelar: consiste en dividir un embrión, en las primeras fases de su desarrollo, cada mitad o trozo desgajado del embrión se introduce en una zona pelúcida de otro óvulo, o en una cubierta artificial, y se implanta.El resultado son individuos prácticamente idénticos entre sí (salvo mutaciones somáticas), pero diferentes a sus padres. Serían equivalentes a gemelos monozigóticos.No se debe considerar como clonación en sentido estricto.Tetra nació a partir de una fisión embrionaria.

CLONACIÓN

CLONACIÓN TERAPÉUTICA

• Informe Warnock

Según el cual el embrión hasta los 14 días no sería sujeto de derechos, debido a su imposibilidad de sentir dolor, y por ello podría ser tratado simplemente como simple material biológico

CLONACIÓN

CLONACIÓN

CLONACIÓN

FRANKENSTEIN

ESTABLECER UNA NORMACIÓN

• Permisiva

• Prohibitiva

• Regulador

¿Cuáles pueden ser las aplicaciones posibles de los animales clonados?

• La obtención de organos animales modificados para realizar trasplantes de órganos

• Producir animales que tengan defectos genéticos que produzcan enfermedades parecidas a la del humano

• La obtención de céluas pluripotenciales, utilizando la técnica de transferencia celular, a partir de individuos afectados en algún tejido u órgano, para su posterior trasplante con el objeto de adquirir las funciones normales del tejido, sin que se presenten los problemas de rechazo inmunológico

Thomas Beati

Qué implicaciones éticas tiene traer al mundo a un niño en esas condiciones?

continuará…………..........

GRACIAS