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Jaime SanzServicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario La FeValencia, España 1
Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída Post Trasplante de
Progenitores Hematopoyéticos
![Page 2: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/2.jpg)
Tratamiento de Recaídas Post-TPH
Contenido de la presentación
• Principios generales
• Tratamiento de recaída tras TPH autólogo
• Tratamiento de recaída tras TPH alogénico Infusión de linfocitos de donante 2º TPH alogénico Quimioterapia IL-2 G-CSF
• Tratamiento de soporte
• Conclusiones
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INTRODUCCIÓN
• El TPH es una herramienta fundamental en el tratamiento
post-remisión de pacientes con LMA
• La indicación del tipo de TPH se basa en: Factores derivados del paciente: edad, estado
funcional, disponibilidad de donante, etc. Riesgo de recaída de la enfermedad de base
importancia de la estratificación pronóstica
• Indicación (no claramente establecida): TPH autólogo: LMA de riesgo bajo/intermedio en fases
precoces Alo-TPH: LMA de riesgo intermedio/alto en RC1 y en
fases avanzadas de enfermedad
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INTRODUCCIÓN
• La incidencia de recaída se concentra en los primero 2 años
post-TPH
• LMA recaída tras TPH tiene une mediana de supervivencia
sin tratamiento de 3-4 meses
• La causa más frecuente de fracaso terapéutico de
pacientes con LMA sometidos a TPH es la recaída leucémica
• Tasa de recaída: TPH autólogo
RC1 40-55% RC2 60-70%
TPH alogénico RC1 20-30% RC2 40-50%
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INTRODUCCIÓNResultados de TPH
Riesgo de recaída
Eficacia antitumoralToxicidad
MRT
SUPERVIVENCIA
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Recaída tras TPH Autólogo
• La recaída leucémica tras TPH autólogo denota escasa
sensibilidad del clon a quimio/radioterapia
• Los tratamientos con intención curativa deben basarse en
el efecto inmunoterápico GvL alo-TPH
• El alo-TPH tras fallo de TPH autólogo tiene una elevada
mortalidad acondicionamientos de intensidad reducida
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Recaída tras TPH Autólogo
Aumento de TRM en pacientes con LMA sometidos a TSCU en H U la Fe tras fallo de TPH autólogo
P<0,001
Si
No
MRT180: 51%
MRT180: 13%
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• Abstención terapéutica• Tratamiento paliativo
de soporte: ATB, transfusiones
• Quimioterapia a dosis bajas
• Quimioterapia altas dosis
• Irradiación• 2º alo-TPH
Posibilidades Terapéuticas en Recaída tras Alo-TPH
• Infusión de linfocitos de donante (ILD)
• Retirada de inmunosupresión
• Interferon-alpha (IFN-α)• Interleukina 2 (IL-2)• G-CSF• Inhibidores tirosin-
kinasa• Agentes demetilantes
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ILD
Introducción• Efecto GvL tras alo-TPH demostrado por:
↑ recaídas tras alo-TPH singénico vs hermano HLA-
idéntico ↓ recaídas tras EICH crónica Depleción linfoide T ↓EICH pero ↑ recaídas
• Eficacia demostrada en LMC y en enfermedades poco
replicativas (LNH de bajo grado)
• Eficacia limitada en recaídas extra-medulares
• Importante en alo-TPH tras AIR para Tratamiento de recaídas Tratamiento anticipado ante persistencia de quimerismo
mixto o EMR +
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ILDEvidencia de efecto GVL en LMA
Valcarcel, D. et al. J Clin Oncol; 26:577-584 2008
Impacto de EICH crónica en pacientes con LMA/SMD sometidos a mini-aloTPH
Supervivencia global
Supervivencia libre de enfermedad
Riesgo de recaída
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Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
SG a 2 años21% vs 9%
p<0.001
N = 171N = 228
ILDResultados
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Análisis multivariante para SG en pacientes con LMA tratados con DLI en primera recaida tras alo-TPH
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
Factor pronóstico RR para SG P
> 35% blastos en MO de recaida
O,56 0,006
Mujer vs hombre 1,6 0,02
Cariotipo (favorable vs resto) 5,6 0,004
Estadio de enfermedad a DLI
(RC vs no RC)5,8 < 0,0001
ILDResultados
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Grupos pronósticos para SG tras ILD
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
ILDResultados
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Impacto de EICH en la SG tras ILD
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
RR P
EICH aguda II-IV 0,54* 0,003
EICH crónica 2,29 0,004
* Por aumento en la mrtalidad
ILDResultados
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Levine, J. E. et al. J Clin Oncol; 20:405-412 2002
Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH que reciben QT + ILD según tiempo a recaída
N = 65RC 42% SG 34% a 2 años
No RC 58% SG 5% a 1 año
Recaída en > 6 meses
Recaída en < 6 meses
ILDResultados
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ILD
Toxicidad: EICHMORTALIDAD 20%
• Incidencia EICH aguda II-IV: 10-48% EICH crónica extensa: 11-41%
• Factores de riesgo: donante mujer-receptor hombre edad Donante o receptor CMV + Tiempo alo-TPH a ILD
La dosis total de linfocitos no parece influir en la aparición de EICH. Habría que aumentar de forma indefinida la dosis de DLI para maximizar la tasas de respuestas?
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ILD
Toxicidad: EICH
• Prevención Retraso de ILD hasta > 1 año post TPH Eliminación de CD8+ pre-infusión ILD a dosis crecientes
Dazzi, F. et al. Blood 2000;95:67-71
Riesgo de EICH en 37 pacientes tratados con “escalating-dose” vs “bulk-dose” ILD
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ILD
Toxicidad: pancitopenia
• Incidencia 15-20%. • ++ en pacientes en recaída franca con escasa
hematopoyésis residual de donante• Puede ser necesario un back-up de células
progenitoras
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ILD en LMAConclusiones
• Retirada de inmunosupresión + ILD: RC 0-25% en 34 días de mediana Remisiones prolongadas con ILD son raras Podría jugar un papel en recaídas + precoces,
citogenéticas o moleculares
• Efecto GvL requiere semanas o meses para actuar
importancia de QT para ↓ carga tumoral
• Pacientes con recaída tardía, cariotipo favorable y en RC a
ILD podrían conseguir SLE a largo plazo
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2º alo-TPHIntroducción
• Posibilidad de supervivencia libre de enfermedad
prolongada en casos seleccionados
• Solo una pequeña proporción de pacientes estarán en
condiciones físicas para un tratamiento tan intensivo
• Resultados:
• TRM: 25-60%
• Recaída: 40-70%
• Los factores de mal pronóstico mas importantes son
tiempo corto a recaída, no remisión al TPH, edad y /estado
funcional
SLE: 2-30% a los 3-5 años
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Resultados de pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
RR
SLE
N = 170
2º alo-TPHResultados
![Page 22: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/22.jpg)
Análisis multivariante para SLE en pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH
Factor pronóstico RR para SLE P
Intervalo 1er alo-TPH a recaida (>292 días)
O,4 0,0001
EICH aguda en 1er alo-TPH 0,4 0,0001
EICH aguda en 2º alo-TPH 0,52 0,002
RC en 2º alo-TPH 0,5 0,001
TBI en 2º alo-TPH 0,4 0,001
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
2º alo-TPHResultados
![Page 23: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/23.jpg)
SLE según estatus de enfermedad a 2º alo-TPH
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
36%
20%
13%
2º alo-TPHResultados
![Page 24: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/24.jpg)
SLE según intervalo 1er alo-TPH a recaida
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
2º alo-TPHResultados
![Page 25: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/25.jpg)
SLE en pacientes con LA en RC2 e intervalo entre 1er alo-TPH a recaida > 300 días
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
N = 36
N = 36
2º alo-TPHResultados
![Page 26: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/26.jpg)
2º alo-TPHSugerencias
• Todos los pacientes deberían recibir inducción a la
remisión. Sólo aquellos pacientes respondedores (<50%)
deberían ir a alo-TPH
• Reducir profilaxis de EICH para maximizar efecto injerto
contra leucemia
• Realizar acondicionamientos con intensidad reducida para
reducir la TRM
![Page 27: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/27.jpg)
Quimioterapia altas dosis
Mortimer J. et al. J Clin Oncol; 7:50-57 1989
• Generalmente reciben tratamientos estándar con regímenes que contienen Ara-C y antraciclínas
• Factores pronósticos de respuesta: RC 34%
• No potencial curativo 2% de SLE al año• Objetivo
Paliativo si RC prolongada De-bulking previo a otras terapias
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Interleukina 2
• Mecanismo de acción: expansión de NK y linfocitos T
citotóxicos
• Escasa actividad en monoterapia
• Se ha utilizado como profilaxis de recaída tras TPH
autólogo o alogénico con depleción T con escasa
efectividad aparente
• Dosis bajas de IL-2 SC podría amplificar el efecto anti-
leucémico de la ILD (Slavin S. et al. Blood1992,87:2195)
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G-CSF
Bishop, M. R. et al. J Clin Oncol; 18:2269-2272 2000
Resultados de pacientes en primera recaida tras alo-TPH que reciben Filgastrim 5 mcg/kg x 21 días
LMA/MDS = 6CML = 7CLL =1
RC (6/14) 43%Solo 1 LMA
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Tratamiento Paliativo
• Único tratamiento posible en la mayoría de los casos
• Es difícil “tirar la toalla”, pero una evaluación realista de
ciertas situaciones contraindica tratamientos intensivos
• Requiere gran esfuerzo para cubrir necesidades físicas,
emocionales y espirituales del paciente y de su familia
• Objetivo: mejorar la supervivencia manteniendo la mejor
calidad de vida posible, previniendo y tratando los signos o
síntomas derivados de la LMA o del fallo medular
• Recursos: ATB, transfusiones, QT a bajas dosis,
analgésicos, etc.
![Page 31: Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída.](https://reader033.fdocuments.ec/reader033/viewer/2022061511/5665b4681a28abb57c914c73/html5/thumbnails/31.jpg)
Conclusiones
• La recaída post TPH confiere un pésimo pronóstico
• La recaída post auto-TPH es rescatable con alo-TPH
• No hay tratamiento estándar de las recaídas post alo-TPH
• DLI o 2ª alo-TPH tienen un potencial curativo
• Pacientes que recaen después de 1 año tras alo-TPH
pueden beneficiarse de un 2º alo-TPH
• Las estrategias que buscan un efecto injerto-contra-
leucemia deben realizarse con baja carga tumoral
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