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Caracterización molecular y pronóstica de las LMA con

cariotipo normal

Barcelona, 23 de octubre del 2009

LMA cariotipo normal• LMA-CN: 45% de las LMA de adulto.• Supervivencia a 5 años: 24-42%.

Mrozek et al, Blood. 2007;109:431-448Schlenk et al, N Engl J Med 2008;358:1909-1918

Lowenberg, ASH 2008

FLT3/NPM1

Schnittger et al. Blood 2005;106:3733-3739Döhner et al. Blood 2005; 106:3740-3746

Verhaak et al. Blood 2005; 106:3747-3754

Mutaciones enFLT3/NPM1/CEBPA/MLL/K-RAS

Schlenk et al, N Engl J Med 2008;358:1909-1918

CEBPA mutations

Genes de impacto pronóstico• BAALC

– Baldus et al, Blood.2003– Bienz et al, Clin Cancer

Res.2005– Langer et al, Blood 2008

• ERG– Marcucci et al, J Clin Oncol

2005– Marcucci et al, J Clin Oncol

2007– Metzeler et al, J Clin Oncol

2009• EVI1

– van-Doom-Khosrovani et al, Blood 2003

– Lughart et al, Blood 2008

• PRAME– Steinbach et al, Cancer Gen

Cytogenet 2001– Santamaria et al,

Haematologica 2008 (LPA)• MN1

– Heuser et al, Blood 2006– Langer et al, J Clin Oncol

2009– Metzeler et al, J Clin Oncol

2009• WT1

– Barragán et al, Haematologica2004

– Paschka et al, J Clin Oncol 2008

Microarray analysis:

Bullinger et al. N Engl J Med 2004;350:1605-16

Microarray analysis:

Valk et al. N Engl J Med 2004;350:1617-28

“Score” molecular• 121 pacientes diagnosticados con LMA-CN

– Mediana de edad 56 años (Rango 15-75)– 10 (8.3%) muertes precoces antes de RC– 11 (16.5%) refractarios a Tto inducción– 100 pacientes en RC: 91 con Tto de inducción

9 con Tto de rescate

• Tratamiento con protocolos PETHEMA-LMA99 (menores y mayores de 65 años)

• Genes a analizar:– FLT3-ITD - MLL-PTD– Mutaciones en NPM1 - MN1– ERG - PRAME– EVI1 - RHAMM

- WT1

Resultados:Supervivencia global; n=121

Santamaria et al, Blood. 2009; 114: 148-152

Resultados:Supervivencia libre de recaída; n=100


Resultados: Score propuesto

ERG, EVI1, PRAME

0 PUNTOS 1 PUNTO

ERG bajo

EVI1 bajo

PRAME alto

ERG alto

EVI1 alto

PRAME bajo

Subgrupos de “Score” 0,1,2 ó 3

Resultados: SG y SLRScore en 121 pacientes LMA-CN

Análisis Multivariante (SG y SLR): Score, leucocitos y edad

p=0.001

Score 3; n=11

Score 1; n=45

Score 2; n=52

Score 0; n=13

SG

p=0.005Score 3; n=7

Score 1; n=39

Score 2; n=42

Score 0; n=12

SLR

Supervivencia libre de recaídaSupervivencia global


Resultados: SG y SLRScore en 97 pacientes <65 años

p=0.047

Score 3; n=5

Score 1; n=32

Score 2; n=35

Score 0; n=12

p=0.028

Score 3; n=8

Score 1; n=35

Score 2; n=41

Score 0; n=13

SG SLR



Resultados: SG y SLRFLT3/NPM1 de mal pronóstico (n=83)

p=0.001Score 3; n=11

Score 1; n=29

Score 2; n=36

Score 0; n=7

p=0.013Score 3; n=7

Score 1; n=25

Score 2; n=27

Score 0; n=7

SG SLR



LMA de riesgo intermedio• 127 pacientes diagnosticados con LMA de riesgo intermedio

– 98 Cariotipo normal – 29 con alteraciones citogenéticos de riesgo intermedio (Incluye 3 CN

con RQ-PCR+ para MLL-MLLT3 [t(9;11)(p22;q23)])

– 12 (9.4%) muertes precoces antes de RC– 23 (18.1%) refractarios a Tto inducción– 103 pacientes en RC: 92 con Tto de inducción, 11 con Tto de rescate

• Tratamiento con protocolos PETHEMA-LMA99 y ICE-CETLAM

• Genes a analizar:– FLT3-ITD– Mutaciones en NPM1– BAALC– ERG-EVI1-PRAME– MN1– WT1

Score en LMA riesgo intermedio

Score 0; n=11

Score 2; n=55

p<0.001

Score 1; n=48

Score 3; n=13

p=0.001

Score 0; n=11

Score 2; n=42

Score 1; n=40

Score 3; n=10

Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión

Supervivencia global Supervivencia libre de recaída

Score en LMA riesgo intermedioSupervivencia global

Supervivencia libre de recaída

p=0.14


Cariotipo normal

Alteraciones de riesgo intermedio

Score 0; n=3

Score 2; n=15

Score 1; n=8

Score 3; n=3

p=0.001

Score 0; n=8

Score 2; n=40

Score 1; n=40

Score 3; n=10

p=0.05

Score 0; n=3

Score 2; n=10

Score 1; n=8

Score 3; n=3

p=0.003

Score 0; n=8

Score 2; n=32

Score 1; n=32

Score 3; n=7

BAALC en LMA riesgo intermedio

Low BAALC; n=63

High BAALC; n=64

p<0.001

Low BAALC; n=58

High BAALC; n=45

p=0.006

OS


Supervivencia global Supervivencia libre de recaída

BAALC en LMA riesgo intermedioSupervivencia libre

de recaídaSupervivencia global

Low BAALC; n=49

High BAALC; n=49

p=0.001

Low BAALC; n=45

High BAALC; n=34

p=0.064

Low BAALC; n=14

High BAALC; n=15

p=0.035

Low BAALC; n=13

High BAALC; n=11

p=0.034


Alteraciones de riesgo intermedio

Cariotipo normal

Perspectivas

• Diseñar una metodología que integre los principales marcadores diagnósticos/ pronósticos de leucemia aguda y que pueda ser implementada en los laboratorios clínicos de referencia.

Tarjetas micro-fluídicas

-2 pacientes

-96 marcadores por duplicado

-36 transcritos de fusión

-57 genes de expresión (incluyendo NPM1-A, NPM1-B)

-3 genes control (ABL, GADPH, GUS)

Hospitales participantes

• Universitario de Salamanca• Complejo Hospitalario de León• Clínico de Valladolid• Clínico de San Carlos (Madrid)• Río Carrión de Palencia• Miguel Servet. Zaragoza.• General de Asturias. Oviedo• General de Segovia• Juan Ramón Jiménez Huelva• Universitario Alicante• N. Sra. de Sonsoles de Avila

• Ramón y Cajal. Madrid• Río Hortega de Valladolid• Camino de Santiago. Ponferrada• Morales Meseguer. Murcia.• Puerta del Mar Cádiz• General de Castellón• Galdakao. Bizkaia• Virgen de la Concha de Zamora• Xeral-Calde. Lugo• Montecelo. Pontevedra

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